При аналізі структури перенесених гінекологічних захворювань у жінок з НЛФ звертає на себе увагу висока частота запальних захворювань та гінекологічних операцій, особливо серед жінок активного репродуктивного віку (відповідно, 57,8%±2,67% та 15,64%±3,0%).
В структурі екстрагінетальної патології у жінок з НЛФ переважали дисгормональні захворювання молочних залоз та захворювання щитоподібної залози. При аналізі структури дисгормональних захворювань молочних залоз (ДЗМЗ) виявлені певні вікові закономірності. Так, якщо серед пацієнток раннього репродуктивного віку ДЗМЗ зустрічались у кожної третьої пацієнти (35,55%±5,05%), серед жінок активного віку – у кожної другої (54,42%±4,11%), то у пацієнток пізнього репродуктивного віку – у переважної більшості пацієнток (70,47%±4,45%), тобто мало місце проградієнтне зростання питомої ваги ДЗМЗ з віком, різниця також вірогідна і по відношенню до показників групи здорових жінок (3,12%±1,63%, 4,44%±1,95%, 5,7%±2,19%, р<0,05).
Аналіз особливостей клінічного перебігу НЛФ у обстежених жінок показав, що у переважної більшості жінок менструальний цикл мав регулярний характер, при цьому найбільша частка жінок з регулярним циклом відмічена в групі активного репродуктивного віку (92,51%±2,17%). Натомість, у 26,53%±4,65% жінок в ранньому та у 20,95%±3,97% жінок в пізньому репродуктивному віці відмічався нерегулярний цикл, що достовірно перевищувало відповідні показники групи жінок активного репродуктивного віку (7,48%±2,49%, р<0,05).
Характерною ознакою неповноцінної лютеїнової фази менструального циклу є наявність тривалих передменструальних кровомазань, що мали місце у 37,7%±5,11% пацієнток раннього репродуктивного віку, 39,45%±4,03% пацієнток активного репродуктивного віку та 38,0%±4,74% жінок пізнього репродуктивного віку.
Нами виявлені певні закономірності середньої довжини менструального циклу (МЦ) та об’єму менструальної крововтрати. В ранньому репродуктив-ному віці характерними ознаками НЛФ є статистично вірогідне подовження менструального циклу (33,8±1,0 дні), подовження тривалості кров’яних виділень (7,3±1,1 дні) при нормальному об’ємі крововтрат (122,5±14,2 балів). В пізньому репродуктивному віці характерними клінічними ознаками НЛФ є подовження тривалості кров’яних виділень (7,9±1,4 дні) при вірогідно збільшеному об’ємі крововтрат (177,6±9,4), однак при скороченому менструальному циклі (23,6±0,7 днів).
Нами встановлено, що всім жінкам з НЛФ притаманні ти чи інші прояви відносної естрогенної домінантості (роздратованість, депресія, тривога, втомлюваність, зниження лібідо, головний біль, масталгія, мастодонія, наявність ПМС, набряки, затримка рідини, безсоння). Найбільш частими з яких є мастодинія (у 69%±2,50%), масталгія (57,89%±2,67%), набряки та затримка рідини (у 85,96%±1,88%).
В ході вивчення механізмів розвитку НЛФ нами проаналізовані зміни гормонального гомеостазу. У всіх жінок з НЛФ незалежно від віку виявлено абсолютну гіпогестагенію в ІІ фазу менструального циклу. Так, середні показники рівня прогестерону в ІІ фазу циклу становили 12,01±3,62 нмоль/л, 14,31±2,53 нмоль/л та 13,04±2,33 нмоль/л у жінок відповідно І, ІІ та ІІІ групи, що було вірогідно нижче за показники у здорових жінок: 25,05±2,23 нмоль/л, 30,34±2,12 нмоль/л та 29,4±2,56, відповідно, в ранньому, активному та пізньому репродуктивному віці (р<0,05).
Середні показники базального рівня ФСГ, ЛГ та естрадіолу у жінок з НЛФ всіх вікових груп знаходились в межах нормальних значень, але при аналізі співвідношення ФСГ/ЛГ, як прогностичного маркеру фертильності виявлені деякі вікові особливості. Так, найбільша питома частка жінок з нормальним співвідношенням ФСГ/ЛГ=1 та нормоестрогенією спостерігалась серед жінок активного та раннього репродуктивного віку. Натомість, в пізньому репродуктивному віці частіше спостерігалось підвищення цього співвідношен-ня, що є проявом зниження індексу фертильності (39,0%±4,76%). Серед пацієнток раннього та пізнього репродуктивного віку переважали жінки з гіпоестрогенією.
В усіх трьох вікових групах пацієнток з НЛФ спостерігалась частина жінок (23,0%±4,44% в ранньому репродуктивному віці, 21,0%±3,36% в активному та 24,0%±4,17% в пізньому репродуктивному віці) з підвищеним співвідношенням ЛГ/ФСГ, що стало підставою для детального обстеження даного контингенту жінок на предмет виявлення овуляторної форми полікістозу (Ротердамський консенсус, 2004). Переважна більшість з цих жінок (84,2%±1,97%) мали надмірний вміст жирової тканини, вісцеральний розподіл жиру та підвищений рівень тестостерону і наднирникових андрогенів (ДГЕА, ДГЕАС).
З метою виявлення інсулінорезистентності у даного контингенту жінок був оцінений стан карбогідратного метаболізму за допомогою тесту толерантності до глюкози. Результати проведеного тесту виявили майже двократне підвищення рівня глюкози, інсуліну та С-пептиду через годину та повну нормалізацію цих показників через 120 хвилин у здорових жінок та пацієнток з НЛФ і непорушеним карбогідратним метаболізмом. Натомість, у тих жінок з НЛФ, що спричинена овуляторною формою полікістозу, рівні глюкози, інсуліну та С-пептиду після глюкозного навантаження достовірно перевищували показники здорових жінок та не поверталися до референтних значень через 2 години. Це дозволило нам вперше довести роль овуляторної форми полікістозу яєчників в ґенезі НЛФ. Інсулінрезистентність є основним інтегральним механізмом, навколо якого формується ланцюг метаболічних і гормональних порушень, з формуванням оваріальної дисфункції та порушенням лютеогенезу.
При аналізі показників пролактину виявлено, що у третини жінок з НЛФ спостерігалася абсолютна гіперпролактинемія (у 32%±4,92% пацієнток раннього репродуктивного віку, 39%±4,02% - активного репродуктивного віку та 29%±4,43% - пізнього репродуктивного віку).
Аналіз функції щитоподібної залози не виявив вікових особливостей тиреоїдної дисфункції у жінок з НЛФ та показав наявність гіпотиреозу у 31 пацієнтки (9,06%±1,55%) основної групи. У переважної більшості жінок з гіпотиреозом (90,32%±5,31%) спостерігалась підвищена концентрація антимікросомальних антитіл, що є свідченням аутоімунного порушення функції щитоподібної залози.
Визначення рівня кортизолу виявило, що у більшості жінок з НЛФ рівень сироваткового кортизолу хоча і знаходився в межах нормальних показників, але при цьому мало місце статистично вірогідне перевищення середнього рівня цього гормону в сироватці крові у жінок з НЛФ всіх вікових груп як в І, так і в ІІ фазу МЦ, порівняно з відповідними показниками груп контролю У 36 пацієнток основної групи (10,5%±1,66%) виявлена абсолютна гіперкортизо-лемія. Результати дослідження стану стресреалізуючої системи у жінок з гіперкортизолемією виявили підвищення рівня пролактину як в І, так і в ІІ фазу МЦ (табл. 1) та відсутність статистично вірогідної різниці показників КРГ та АКТГ.
За даними багатофакторного аналізу показників вмісту гормонів в сироватці крові виявлено достовірний прямий кореляційний зв’язок між вмістом пролактину і кортизолу в сироватці крові (r=+0,56±0,11). Виявлено також достовірні зворотні кореляційні зв’язки між рівнем сироваткового прогестерону в ІІ фазу МЦ і рівнем кортизолу (r=-0,65±0,10) та між рівнями пролактину і естрадіолу (r=-0,53±0,12). Підвищення рівня кортизолу та пролактину було виявлено переважно у жінок, які відмічали в анамнезі дію стресогенних чинників.
Підвищений вміст кортизолу та пролактину у пацієнток з НЛФ в порівнянні зі здоровими жінками (за умови виключення патології гіпофіза та наднирників на етапі рандомізації) є результатом перенесеного хронічного стресу у даного контингенту жінок.
При більш детальному вивченні стану центральної та вегетативної нервової системи у обстежуваних жінок було виявлено, що жінкам з НЛФ притаманне зростання рівня реактивної тривожності в ІІ фазу менструального циклу та помірна симпатикотонія, котра починає проявлятися ще в ранньому репродуктивному віці (14,44%±3,70%), посилюється в активному (32,65%± 3,87%) та пізньому репродуктивному віці (42,85%±4,83%) і не супроводжується порушенням вагального тонусу або напруженням вегетативної регуляції.
При цьому нами виявлено достовірні прямі кореляційні зв’язки між рівнем реактивної тривожності в ІІ фазу менструального циклу і рівнем кортизолу (r=+0,45±0,12) та між рівнем реактивної тривожності і рівнем пролактину (r=+0,67±0,10). Також встановлено достовірний зворотній кореляційний зв’язок між рівнем реактивної тривожності та рівнем прогестерону в ІІ фазу МЦ у пацієнток з НЛФ (r=-0,45±0,12).
При ультразвуковому дослідженні майже у 9%±1,55% жінок з НЛФ незалежно від віку була виявлена мультіфолікулярна ехографічна структура яєчників, на відміну від здорових жінок, у яких подібна структура спостерігалася лише у 2,0%±1,32% випадків. Стан лютеїнізації фолікулу був достовірно частіше у жінок з НЛФ, ніж у здорових жінок, що складало 21,43%±2,22% та 9,3%±2,74% випадків відповідно (р<0,05).
Оцінка доплерометричних показників інтраоваріального кровотоку у жінок з НЛФ показала недостатню васкулярізацію преовуляторного фолікулу та утвореного на його місці жовтого тіла (табл. 2). Порушення перифолікулярного кровотоку проявлялося як у зниженні показників систолічної швидкості (МСШ), так і у зменшенні кровопостачання стінки домінуючого фолікулу та жовтого тіла (<55% від окружності).
Дослідження реґіонарної гемодинаміки матки у жінок з НЛФ виявило достовірне підвищення індексів пульсації та резистентності в усіх гілках маткової артерії в порівнянні із здоровими жінками, а також відсутність кровотоку в спіральних артеріях. За класифікацією Апплебаума (1993) 38%±2,62% жінок основної групи мали 1-2 тип кровотоку, 45%±2,69% -3-й і лише 17%±2,03% мали 4 тип кровотоку.
Сонографічна оцінка рецептивності матки з визначенням її біофізичного профілю (шкала Апплебаума, 1995) виявила, що всі здорові жінки сумарно мали 18-20 балів, на відміну від жінок з НЛФ, серед яких оцінку 18-20 балів мали лише 70 пацієнток (20,46%±2,18%). Оцінку в 15-17 балів мали 229 жінок (67%±2,54%) з НЛФ, та 43 жінки (12,57%±1,79%) – 14 та менше балів у всіх шарах матки.
Гістологічне дослідження біоптатів ендометрію у жінок з НЛФ виявило 6 морфологічних критеріїв недостатності лютеїнової фази, що стосуються як поверхневого маткового епітелію, залозистого апарату, так і стромально-судинного компоненту: дисхроноз розвитку ендометрію, відставання структурних змін від фази менструального циклу, відсутність секреції та зменшення діаметру залоз, відсутність клубочків спіралеподібних артерій в стромі; виражена псевдостратифікація епітелію залоз, зниження, або відсутність децідуоподібної реакції строми.
Імуногістохімічна оцінка рецепторного апарату ендометрію у досліджуваних жінок виявила дисбаланс рецепторної активності ендометрію при НЛФ, а саме нерівномірність експресії естрогенових і прогестеронових рецепторів на тлі вираженої недостатності рецепторів до прогестерону, як в залозах, так і в стромі, на відміну від здорових жінок.
Комплексне визначення рівнів рецепторів до антиангіогенних факторів (TNF-б, TGF-в, тромбоспондину) встановило збільшення їх кількості та дифузне розповсюдження в стромі та залозистому апараті у пацієнток з НЛФ (табл. 3). Виражена експресія та розповсюдженість тромбоспондину у жінок основної групи (2-3 бали), на відміну від контрольної (0-1 бал) є свідченням стану хронічної гіпоксії в ендометрії у жінок з недостатністю лютеїнової фази циклу, що разом з виявленим нами ангіоспазмом є одним з ключових факторів патогенезу та обґрунтовує доцільність використання вазоактивних препаратів.
Також були відмічені вікові особливості морфологічної характеристики ендометрію при НЛФ. Так, у 75 жінок (21,9%±3,41%), переважно активного репродуктивного віку, поряд з описаними ознаками нерівномірних та/або неповноцінних секреторних змін відмічалась лімфоїдна інфільтрація строми. У 59 жінок (17,25%±3,69%), здебільшого пізнього репродуктивного віку на тлі десинхронізації секреторних перетворень спостерігалися вогнища гіперплазії, в яких була високою розповсюдженість та експресія естрогенних рецепторів та антиангіогенних факторів (тромбоспондину, TNF-б, TGF-Я).
Таким чином, аналіз морфологічних досліджень показав, що НЛФ на гістологічному рівні характеризується гетерогенністю морфологічних змін, дисбалансом рецепторної активності ендометрію, вогнищевим характером змін та активацією антиангіогенних факторів. Всі вищезазначені зміни підтверд-жують виявлені нами порушення гормонального балансу та стану реґіонарної гемодинаміки. За результатами дослідження патогенезу НЛФ нами була визначена додаткова його ланка, що реалізується шляхом активації анти-ангіогенних факторів і є наслідком стану хронічної ішемії та гіпоксії (рис. 1).
За результатами логістичної регресії встановлено, що суттєво (p<0,05) впливали на ризик розвитку НЛФ такі фактори, як рівень прогестерону в першій фазі МЦ (Хі-квадрат(c2
)=9,0727, р=0,0026), наявність запальних захворювань органів малого тазу в анамнезі (ЗЗОТ) (Хі-квадрат=8,5445, р=0,0035), рівень пролактину (Хі-квадрат= 7,9358, р=0,0048), рівень прогестерону в другій фазі МЦ (Хі-квадрат=7,7552, р=0,0054), тривалість першої фази МЦ (Хі-квадрат= 7,4642, р=0,0063), тривалість лютеінової фази МЦ (Хі-квадрат= 7,3504, р=0.0067), початок менархе (Хі-квадрат= 6,9188, р=0,0085), IП маточної артерії (Хі-квадрат= 6,6509, р=0,0099), вік (Хі-квадрат= 6,4373, р=0,0112), мастопатія (Хі-квадрат= 5.9119, р=0.0150), паління
(Хі-квадрат= 5,5269, р=0,0187), ІР в фолікулярній фазі (Хі-квадрат= 3,7762, р=0,0361), МСШ в фолікулярній фазі (Хі-квадрат= 3,1270, р=0,0456).
Для оцінки додаткового ризику, що несе кожна градація порівняно з базовою (як базову взято найменші градації предикторів, як найменш загрозливі щодо ризику виникнення НЛФ) розраховані співвідношення шансів (Odds ratios, СШ) з відповідними 95% інтервалами довіри. Відповідні коефіцієнти СШ для кожної з градацій наведено в таблиці 4.
З таблиці 4 видно, що наявність ЗЗОТ (2-га градація) збільшує ризик виникнення НЛФ у 73,7 разів порівняно з його відсутністю (перша градація) за умови контролю усіх інших факторів. Тривалість першої фази МЦ понад 21 день збільшує ризик виникнення НЛФ у 40 разів порівняно з нормальною тривалістю. Скорочена тривалість лютеїнової фази МЦ (менше 11 днів) збільшує ризик виникнення НЛФ майже у 5 разів. Пізній або ранній початок менархе збільшує ризик виникнення НЛФ у 6,7 разів. Вік жінки 25-34 роки збільшує ризик виникнення НЛФ у 9,8 разів порівняно з молодшим, а жінки старші 34 років мають у 74,5 разів більший ризик, ніж жінки у віці до 25 років. Наявність мастопатії збільшує ризик виникнення НЛФ у 47,2 разів порівняно з його відсутністю. Паління збільшує ризик виникнення НЛФ у 5,1 рази.
95,0% інтервали довіри для усіх коефіцієнтів співвідношення шансів виключають 1, що свідчить про достовірність додаткового ризику, що обумовлюється кожною градацією порівняно з першою.
Для суттєвих критичних градацій безперервних предикторів оцінені співвідношення шансів з відповідними 95% інтервалами довіри (табл. 5). Як випливає з даних таблиці, ризик виникнення НЛФ більший у 23 рази при рівнях прогестерону в 1-й фазі МЦ, нижчих 0,15 порівняно з рівнями, що перевищують 0,15 за умови контролю усіх інших факторів. Ризик виникнення НЛФ більший у 18 разів при рівнях пролактину, вищими за 20 порівняно з рівнями, меншими за 20 за умови контролю усіх інших факторів.
Якщо значення ІП маточної артерії перевищує 2,2, ризик виникнення НЛФ більший у 28,7 разів порівняно із значеннями предиктора, меншими за 2,2 за всіх інших рівних умов. Якщо значення ІР в фолікулярній фазі перевищує 0,6, ризик виникнення НЛФ більший у 21 раз порівняно із значеннями предиктора, меншими за 0,6 за всіх інших рівних умов. Якщо значення МСШ в фолікулярній фазі нижче 10, ризик виникнення НЛФ більший у 7 разів порівняно із значеннями предиктора, меншими за 10 за умови контролю усіх інших факторів.
Прогностична чутливість логістичної моделі 94,7%, специфічність 80,5%.
На основі комплексного аналізу показників гормонального гомеостазу, стану центральної та вегетативної нервової систем, морфофункціонального стану ендометрію та яєчників, а також логістичного аналізу факторів ризику розвитку НЛФ були виділені наступні етіопатогенетичні варіанти даної патології (табл. 6): НЛФ як наслідок екстрагенітальної патології (на тлі тиреоїдної дисфункції, гіперпролактинемії та інсулінрезистентності з гіперандрогенією) та НЛФ як прояв яєчникової дисфункції (нормогонадо-тропної та гіпергонадотропної).
Виходячи з виявлених етіопатогенетичних варіантів розвитку НЛФ, нами були був розроблений та апробований діагностично-лікувальний алгоритм дій при недостатності лютеїнової фази менструального циклу у жінок репродуктивного віку, який складався з декількох етапів. На початку дослідження, при встановленні діагнозу недостатності лютеїнової фази циклу, ми проводили стандартну гормональну корекцію сучасним пероральним гестагеном дідрогестероном (20 мг на добу з 16 по 25 день циклу, протягом 3 місяців). Традиційне лікування отримували 61 пацієнтка, які в подальшому склали групу порівняння. Контроль ефективності лікування з визначенням стану кровообігу в судинах ендометрію і яєчниках та морфологічних змін в ендометрії виявив, що після трьох місяців стандартної терапії у 81,9%±2,08% жінок відновився регулярний менструальний цикл, зменшилися прояви масталгії, мастодинії і галактореї. Разом з тим, зберігались як неповноцінні (нерівномірні) секреторні зміни в ендометрії у 59%±2,66% жінок, так і ознаки порушення ангіогенезу: в домінуючому яєчнику ‑ у 68,85%±2,50% та в ендометрії ‑ у 60,65%±2,64% пацієнток, хоча і спостерігалось вірогідне зниження показників індексу резистентності та пульсації в маткових артеріях.
Розробляючи схеми лікування НЛФ, ми виходили з виявлених особливостей механізмів розвитку та динаміки як гормональних і біохімічних показників, так і віку пацієнток. Це обумовило відмінності в лікувальних комплексах, запропонованих на І етапі диференційовано для кожного варіанту НЛФ у наступних 123 пацієнток (схема А). Пацієнткам всіх підгруп на І етапі терапії призначався комплексний препарат, що містить магній та піридоксин по 1т х 3 рази в день 1 міс. (препарат, що має властивості стабілізувати вегетативний тонус, підвищуючи процеси адаптації до стресогенних чинників). Диференційоване лікування І етапу було наступним.
Схема А1 для пацієнток з тиреоїдною дисфункцією (14 пацієнток) включала усунення дисфункції щитоподібної залози сумісно з ендокринологами до нормалізації тиреоїдного гомеостазу (2-4 міс). Схема А2 для пацієнток з НЛФ на тлі гіперпролактинемії (35 жінок) включала каберголін в індивідуально підібраній дозі до нормалізації показників (2-4 міс). Схема А3 для пацієнток з НЛФ на тлі овуляторної форми полікістозу (23 пацієнтки) складалась з перорального котрацептивного препарату, що містить 30 мкг етинілестадіолу та 3,0 мг дроспіренону, а також з фізіотерапевтичних заходів (надвенна магнітолазерна терапія та електрофорез з цинком).
Схемою А4 для пацієнток з гіпергонадотропною оваріальною дисфункцією (18 жінок) передбачена імуномодулююча терапія ліастеном та фізметоди (місцева МЛТ терапія та електофорез з міддю). Пацієнтки з нормогонадотропною (переважно стресіндукованою) оваріальною дисфункцією були розподілені на підгрупи згідно з віком (А5 та А6 – відповідно 17 та 16 пацієнток). Пацієнтки раннього та активного репродуктивного віку застосовували схему А5, що включала ноофен 1т х 3 рази 3 міс. та фізметоди (УЗТ вагінально, МЛТ у проекції C8-Th3), а пацієнтки пізнього репродуктивного віку приймали ноофен 1т х 3 рази 3 міс., адаптол 1т х 3 рази
8-09-2015, 22:29