Наукове обґрунтування методів передгравідарної підготовки перед допоміжними репродуктивними технологіями у жінок з патологією щитоподібної залози

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ім. О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

КАСЯНЧУК НАТАЛІЯ ЮРІЇВНА

УДК: 618.177-06:616.441-008.64:616.441-002]-07-08

НАУКОВЕ ОБҐРУНТУВАННЯ МЕТОДІВ ПЕРЕДГРАВІДАРНОЇ ПІДГОТОВКИ ПЕРЕД ДОПОМІЖНИМИ РЕПРОДУКТИВНИМИ ТЕХНОЛОГІЯМИ У ЖІНОК З ПАТОЛОГІЄЮ ЩИТОПОДІБНОЇ ЗАЛОЗИ

14.01.01 – акушерство та гінекологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Національній медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Вдовиченко Юрій Петрович ,Національна медична академія післядипломної освітиім. П.Л. Шупика МОЗ України (м. Київ), завідувач кафедри акушерства, гінекології та перинатології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Товстановська Валентина Олександрівна ,Національний медичний університетім. О.О. Богомольця МОЗ України (м. Київ),професор кафедри акушерства та гінекології №1

доктор медичних наук, професор

Вовк Іраїда Борисівна,

Державна установа „Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України” (м. Київ), завідувач відділення планування сім’ї

Захист відбудеться 19 червня 2008 року о 13:30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.03 при Національному медичному університеті ім. О.О. Богомольця МОЗ України (01050, м. Київ, бульв. Тараса Шевченка, 17).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного медичного уні-верситету ім. О.О. Богомольця МОЗ України (01057, м. Київ, вул. Зоологічна, 3).

Автореферат розісланий 13 травня 2008 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, _________доцент Я.М. Вітовський

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Безплідність у шлюбі є однією із найбільш актуальних і вагомих проблем сучасної медицини, частота якої коливається у межах 10-18% (В.М.Запорожан, 2000; В.Б.Самойленко, 2007). За даними Всесвітньої Організації Охорони Здоров’я, 50-80 мільйонів подружніх пар у світі є безплідними, що становить 7-15% від усіх пар репродуктивного віку (ВООЗ, 2004). При цьому, в структурі причин ендокринної неплідності вагоме місце належить патології щитоподібної залози (ЩЗ) (Т.М.Тітенко, 2006; K.Poppe, 2003). Згідно даних сучасної літератури (П.М.Боднар, 2002; Т.Ф.Татарчук 2003; T.G.Strieder, 2003), серед різних варіантів тиреоїдної дисфункції у жінок репродуктивного віку провідне місце належить гіпотиреозу, а також аутоімунному тиреоїдиту як одній з найчастіших причин гіпотиреозу. Саме тому питання лікування безплідності у жінок з патологією ЩЗ набувають особливого значення.

У наш час одним із методів лікування бездітності будь-якого ґенезу є допоміжні репродуктивні технології (ДРТ) (Ф.В.Дахно, 2002; В.І.Кулаков, 2004). Та якщо результати вивчення акушерських і перинатальних особливостей після використання ДРТ досить детально викладені в наукових публікаціях (К.А.Яворовская, 2004; J.C.Barros, 2006; A.N.Andersen, 2007), то дані стосовно особливостей ДРТ у жінок з патологією ЩЗ нечисленні, неоднозначні, а іноді навіть суперечливі. Так, W.H.Kutteh (1999), M.F.Prummel (2004) та N.L.Sieiro (2004) стверджують, що збільшення рівня тиреоїдних антитіл чинить негативний вплив на процес виношування вагітності, не впливаючи на результативність ДРТ, а C.H.Kim (1998) та S.Bussen (2000) вважають їх наявність достовірним маркером погіршення репродуктивного прогнозу після ДРТ.

Актуальність дослідження зумовлена тим, що наразі продовжує збільшуватись питома вага патології ЩЗ у жінок репродуктивного віку (Т.В.Овсянникова, 2004; R.C.Smallridge, 2005), а частота невдалих спроб лікування безплідності методами ДРТ залишається достатньо високою як у загальній популяції, так і серед жінок із тиреоїдною патологією (Р.Н.Щедрина, 2001; T.G.Strieder, 2003). Таким чином, існує необхідність поглибленого вивчення стану гіпоталамо-гіпофізарно-гонадної системи у жінок, які мають патологію ЩЗ, з подальшою розробкою чіткої системи передгравідарної підготовки.

Зв ¢ язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до планової наукової тематики кафедри акушерства, гінекології та перинатології НМАПО ім. П.Л. Шупика “Актуальні аспекти збереження та відновлення репродуктивного здоров’я жінки та перинатальної охорони плода на сучасному етапі” (№ державної реєстрації 0106U010506).

Мета дослідження . Підвищення ефективності лікування безплідності у жінок з патологією ЩЗ шляхом удосконалення алгоритму підготовки до ДРТ на основі встановлення взаємозв’язків між тиреоїдним гомеостазом, анатомо-функціональним станом гіпофізарно-яєчникової системи та морфофункціо-нальними особливостями ендометрію.

Задачі дослідження:

1. Визначити захворювання ЩЗ, що мають клінічне значення для лікування безплідності методами ДРТ.

2. Вивчити клінічні особливості та результативність лікувальних циклів ДРТ у жінок на тлі патології ЩЗ.

3. Дослідити особливості анатомо-функціонального стану гіпофізарно-яєчникової системи у пацієнток із тиреоїдною патологією та встановити його взаємозв’язок із показниками тиреоїдного гомеостазу.

4. З’ясувати морфофункціональні особливості ендометрію у жінок з патологією ЩЗ.

5. З’ясувати особливості перебігу ранніх термінів вагітності у пацієнток із тиреоїдною дисфункцією після застосування ДРТ.

6. Розробити комплекс лікувально-профілактичних заходів передгра-відарної підготовки у жінок із безплідністю на тлі тиреоїдної патології.

Об’єкт дослідження – репродуктивна система у жінок з патологією ЩЗ.

Предмет дослідження – особливості ДРТ та першого триместру вагітності, гіпофізарно-яєчниковий та тиреоїдний гомеостаз, структурно-функціональний стан яєчників та ендометрію.

Методи дослідження – клінічні, гормональні, інструментальні, гістологічні (аспіраційна біопсія ендометрію), імуногістохімічні, математично-статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше з’ясовано, що некоригований гіпотиреоз та аутоімунний тиреоїдит, навіть при еутиреозі, є клінічно значимими захворюваннями ЩЗ, що впливають на тактику ведення та ефективність лікування безплідності методами ДРТ.

Обґрунтована доцільність диференційованого підходу до вибору методів ДРТ у жінок з тиреоїдною патологією та безплідністю. Зокрема, доведена необхідність призначення мінімальних доз гонадотропінів та кломіфенцитрату з метою попередження ризику розвитку у них синдрому гіперстимуляції яєчників. Вперше доведений достовірний взаємозв’язок ступеню прогестеронової насиченості та вмісту антитіл до тиреопероксидази в сироватці крові та обґрунтована доцільність визначення цього показника для діагностики недостатності лютеїнової фази на етапі передгравідарного консультування. Вперше виявлено погіршення репродуктивного прогнозу після ДРТ у пацієнток із патологією ЩЗ при збільшенні рівня зазначених антитіл вище 1000 МО/мл.

Вперше встановлено, що аутоімунний тиреоїдит при еутиреозі у жінок репродуктивного віку супроводжується овуляторними менструальними циклами з недостатністю лютеїнової фази внаслідок недосконалого фолікулогенезу та зниження експресії рецепторів ендометрію до яєчникових стероїдів. Виявлено, що некоригований гіпотиреоз як на тлі, так і без аутоімунного тиреоїдиту, характеризується гіперпролактинемією та ознаками класичної і овуляторної форм полікістозу яєчників.

Практичне значення отриманих результатів. Розроблено та апробовано алгоритм підготовки до застосування ДРТ у жінок із тиреоїдною патологією. Запропоновано застосування прогностичних маркерів результативності програм ДРТ у жінок із патологією ЩЗ. Розроблено та апробовано методи контролю за станом реабілітації репродуктивної функції у жінок із патологією ЩЗ.

Результати досліджень впроваджено в практику роботи Київського міського клінічного ендокринологічного центру, Інституту репродуктивної медицини, акушерсько-гінекологічної клініки „Ісіда”, а також у навчальний процес кафедр акушерства, гінекології та перинатології, акушерства, гінекології та репродуктології Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно проведений інформаційно-патентний пошук по проблемі поєднаної патології ЩЗ та репродуктивної системи. Сформульована концепція дослідження, розроблено карти обліку, за якими обстежувались пацієнтки. Автором самостійно виконані основні дослідження, у тому числі клініко-параклінічні обстеження, забір і підготовка до дослідження аспіраційних біологічних матеріалів, статистична обробка даних. Автором узагальнено, проаналізовано та викладено отримані результати, сформульовано висновки, обґрунтовано практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи доповідались на засіданнях пленуму акушерів-гінекологів (Львів, жовтень, 2005), на засіданні асоціації акушерів-гінекологів Київської області (червень, 2004; грудень, 2005), науково-практичних конференціях „Актуальні питання репродуктивного здоров’я жінок” (Київ, 2003, 2004), міжнародній науковій конференції „Сучасні проблеми клінічної та теоретичної медицини”, присвяченій Дню науки в Україні (Суми, 2005), 66-ій науковій конференції студентів та молодих вчених із міжнародною участю „Досягнення сучасної медицини” (Львів, 2005), міжнародній школі-семінарі „Досягнення та перспективи перинатальної медицини” (Київ, 2006) та на школі-семінарі з міжнародною участю „Сучасні досягнення та перспективи ендоскопічної хірургії в гінекології” (Київ, 2006).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 8 наукових робіт, 5 із яких – статті у наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 1 рішення про видачу деклараційного патенту на корисну модель (заявка № u2009 03257 від 14.03.2008, рішення від 05.05.2008 №6063/1), 2 – тези у матеріалах конференцій.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 138 сторінках, складається з вступу, огляду літератури, клінічної характеристики обстежених жінок та методів дослідження, 5 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів, висновків та практичних рекомендацій. Список використаної літератури налічує 148 джерел кирилицею та латиною. Робота ілюстрована 28 таблицями та 10 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Об’єкт та методи дослідження. Першим етапом роботи було проведення ретроспективного аналізу 219 медичних карток пацієнток Інституту репродуктивної медицини, які використовували ДРТ при різних формах безплідності. З них у 99 жінок середнього віку 29,3±0,8 років, які склали основну групу (ОГ), була виявлена патологія ЩЗ: 6,1% жінок мали некоригований гіпотиреоз (підгрупа І^а ), 24,2% пацієнток - гіпотиреоз на тлі аутоімунного тиреоїдиту (АІТ) (підгрупа І^б ) та 69,7% жінок - з АІТ при еутиреозі (підгрупа І^в ). До контрольної групи (КГ) увійшли 120 жінок середнього віку 30,0±0,8 років без тиреоїдної патології.

На другому етапі дослідження клінічному обстеженню підлягали 93 жінки віком від 18 до 43 років. До основної групи увійшли 43 жінки середнього віку 30,2±1,1 років, які знаходились на диспансерному обліку в Київському міському клінічному ендокринологічному центрі з приводу патології ЩЗ, до контрольної – 50 соматично та гінекологічно здорових жінок середнього віку 32,6±0,7 років Основна група була розділена на дві підгрупи: підгрупу ІІ^а склали 12 (27,9%) жінок середнього віку 30,9±2,6 років з АІТ та еутиреозом, підгрупу ІІ^б – 31 (72,1%) пацієнтка середнього віку 29,9±1,2 років з АІТ, що супроводжувався гіпотиреозом.

Оцінку гормонального статусу здійснювали шляхом визначення вмісту в сироватці крові гонадотропних (ФСГ, ЛГ) та тиреотропного (ТТГ) гормонів, яєчникових стероїдів – естрадіолу і прогестерону, а також пролактину двохетапним імуноферментним методом на хемілюмінесцентному аналізаторі “Access” фірми “Beckman Coulter” у фолікулярній та лютеїновій фазах менструального циклу.

Імунологічне дослідження наявності та рівня антитіл до тиреопероксидази (Ат-ТПО) в сироватці крові проводили одночасно з іншими серологічними дослідженнями методом імуноферментного аналізу з використанням високоочищеної ТПО людини на рідері “Sunrise” фірми “Tecan”, Австрія.

Для визначення анатомо-функціонального стану репродуктивної системи проводилось ультразвукове дослідження органів малого тазу в положенні на кушетці за допомогою апарату Siemens G50 (Німеччина) з інтравагінальним датчиком із частотою 5-9 МГц.

Аспіраційна біопсія ендометрію виконувалась амбулаторно без застосування анестезії за допомогою ендометріальних аспіраторів на 7-9 день після овуляції або на тлі олігоменореї після перевірки на вагітність.

Для імуногістохімічного дослідження експресії стероїдних рецепторів в отриманих аспіратах ендометрію використовувався авідин-біотин-пероксидазний метод (ER, PR; Dako). Результати імуногістохімічних реакцій оцінювали напівкількісним методом, PR та ERбули підраховані у 10 полях зору при 200-кратному збільшенні. Дані верифікувались як відсоток забарвлених клітин від всієї клітинної популяції у кожному полі зору. Інтенсивність реакції оцінювалась за чотирьохбальною шкалою: 1) ++++ >91% клітин з позитивною реакцією; 2) +++ 51-90% клітин з позитивною реакцією; 3) ++ 11-50% клітин з позитивною реакцією; 4) + <10% клітин із позитивною реакцією (Y.Yamamoto, 1992). Позитивна реакція антиген-антитіло проявлялась у вигляді коричневих забарвлених ядер на світло-блакитному фоні антитіло-негативних ділянок тканини.

Статистичну обробку і аналіз даних виконували на персональному комп’ютері Pentium-IV загальноприйнятими методами за допомогою прикладних програм Microsoft Excel 2003 та Statistica 6.0. Достовірність різниці між показниками визначали за критеріями Ст’юдента, Фішера, Уілкоксона, Уайта, Ван-дер-Вардена (А.Я.Боярський і співавт.,1985;О.П.Мінцер, 2003). Різниця між показниками вважалась достовірною при рівні похибки р<0,05. Для виявлення парціальних впливів різних чинників на результативні ознаки застосовувався багатофакторний кореляційно-регресійний аналіз (Н.Дрейпер, 1987).

Результати власних досліджень та їх обговорення. При проведенні ретроспективного аналізу 400 медичних карток пацієнток, які звернулись до клініки IVF, патологія ЩЗ була виявлена в 16,3%. До даного дослідження було включено 99 медичних карток жінок репродуктивного віку з безплідністю на тлі тиреоїдної патології. Тривалість безплідності у пацієнток основної групи становила 6,3±0,7 років, а у жінок контрольної групи цей період був достовірно триваліший – 8,6±0,8 років (р<0,05). Вірогідно,це пояснюється відсутністю будь-яких клінічних ознак порушень репродуктивного здоров’я у жінок без патології ЩЗ, що обумовлює більш пізнє їх звернення до клінік IVF.

Пацієнткам обох клінічних груп в залежності від фактора безплідності застосовувалась як стимуляція яєчників без IVF (індукція овуляції тільки гонадотропінами та/або кломіфенцитратом, моніторинг відповіді яєчників та подальше контрольоване зачаття або внутрішньоматкова інсемінація) та внутрішньоматкова інсемінація у нестимульованому оваріальному циклі, так і протоколи ДРТ (рис. 1).

Рис. 1. Застосування різних методів лікування безплідності у жінок основної та контрольної груп (на 100 жінок відповідної групи)

1 – контрольоване зачаття; 2 – внутрішньоматкова інсемінація у природному циклі; 3 – внутрішньоматкова інсемінація при індукції овуляції; 4 – IVF у природному циклі; 5 – IVF при індукції овуляції; 6 – IVF/ICSI довгий протокол; 7 – IVF/ICSI короткий протокол; 8 – IVFICSI протокол з ант-ГнРГ; 9 – ембріотрансфер кріовідтанутих ембріонів.

Аналіз проведених циклів лікування безплідності в різних підгрупах основної групи показав, що у жінок з гіпотиреозом, як некоригованим, так і на тлі аутоімунного тиреоїдиту, не використовувався природний оваріальний цикл у програмах внутрішньоматкової інсемінації та IVF/ICSI внаслідок відсутності спонтанного фолікулогенезу.

При індукції овуляції в циклах внутрішньоматкової інсемінації у 6 жінок з гіпотиреозом на тлі АІТ під час ехофолікулометрії було виявлено мультифолікулярний відгук при прийомі кломіфенцитрату у дозі 50 мг на добу. Це зумовило необхідність виконання УЗ-пункції фолікулів з переходом на програму IVF у зв’язку з ризиком багатоплідної вагітності у разі одночасної овуляції всіх фолікулів.

При порівнянні середньокурсової кількості ампул гонадотропінів при різних протоколах контрольованої стимуляції суперовуляції у жінок основної та контрольної груп ми не встановили статистично достовірних відмінностей у значеннях цього показника (довгий протокол з а-ГнРГ: 30,2±1,5 в ОГ порівняно з 32,0±1,5 в КГ, p>0,05; короткий протокол з а-ГнРГ: 28,0±2,9 в ОГ порівняно з 28,2±1,8 в КГ, p>0,05; протокол з ант-ГнРГ: 26,6±1,9 в ОГ порівняно з 26,6±1,8 в КГ, p>0,05).

Середня кількість ооцитів (11,1±1,3 в ОГ порівняно з 12,2±1,3 в КГ, p>0,05), відсоток дегенерованих яйцеклітин (12,7±2,9% в ОГ порівняно з 17,2±2,7% в КГ, p>0,05), запліднених ооцитів (63,2±5,3% в ОГ порівняно з 59,8±3,7% в КГ, p>0,05) та клітин на стадії двох пронуклеосів (84,3±5,2% в ОГ порівняно з 72,3±3,1% в КГ, p>0,05) у жінок з тиреоїдною патологією достовірно не відрізнялись від відповідних ембріологічних показників пацієнток контрольної групи.

Частота настання біохімічної вагітності у відношенні до проведених ембріотрансферів (табл. 1) у пацієнток основної групи статистично не відрізнялась від відповідного показника у жінок контрольної групи (45,5% порівняно з 42,5%; p>0,05), проте частота клінічної вагітності у пацієнток без патології ЩЗ майже удвічі перевищувала таку у жінок із тиреоїдною патологією (29,2% порівняно з 15,1%; р<0,05).

Таблиця 1

Особливості перебігу вагітності у обстежених жінок в першому триместрі (n та Р±m)

Примітка: * – різниця достовірна відносно відповідного показника КГ (р<0,05).

З метою вивчення впливу сироваткової концентрації Ат-ТПО на результативність лікування безплідності методами ДРТ ми дослідили наявність, напрямок та силу кореляційного зв’язку між зростанням їх рівня та ефективністю ДРТ. В результаті з’ясувалось, що за умови високих концентрацій Ат-ТПО (вище 1000 МО/мл) погіршувався репродуктивний прогноз: між зазначеними двома показниками встановлено статистично значимий зворотний кореляційний зв’язок середньої сили впливу (r=0,511±0,113; р<0,01).

В групі жінок із тиреоїдною патологією, які завагітніли в результаті ДРТ, спостерігався більш високий рівень ускладнень першого триместру вагітності, ніж у пацієнток без патології ЩЗ (66,7% та 28,6% відповідно; р<0,05). В таблиці 1 наведені варіанти ускладнень, а також частота прогресування вагітності у жінок основної та контрольної груп.

Наступний етап дослідження мав за мету з’ясувати причини зменшення вірогідності настання вагітності та ускладнень перебігу першого її триместру у жінок з високим рівнем Ат-ТПО. Для цього вивчались особливості гіпофізарно-яєчникового та тиреоїдного гомеостазу, а також структурно-функціональний стан репродуктивної системи у фолікулярній та лютеїновій фазах менструального циклу пацієнток з АІТ як на тлі, так і без гіпотиреозу.

За нашими результатами, у жінок з АІТ на тлі еутиреозу спостерігаються овуляторні менструальні цикли зі статистично достовірним зниженням концентрації естрадіолу та зменшенням ехоскопічного розміру домінантного фолікула в І фазі циклу при нормальних рівнях гонадотропінів (див. табл. 2), а також гіпогестагенія та зменшення соно-діаметру жовтого тіла у ІІ фазі циклу, що пояснюється неадекватністю оогенезу. Клінічно 41,7±14,2% пацієнток даної підгрупи мають скарги на періодичні мізерні кров’янисті виділення зі статевих шляхів за 5-6 днів до початку менструації.

Таблиця 2

Динаміка середніх значень вмісту досліджуваних гормонів та антитіл у обстежених жінок, M ± m

Примітки:

1. * - різниця достовірна відносно відповідного показника до лікування в межах групи (р<0,05; р<0,01; р<0,001);

2. ** - різниця достовірна відносно відповідного показника контрольної групи (р<0,05).

При АІТ, що супроводжується гіпотиреозом, (див. табл. 2), відмічається гіперпролактинемія, гіперестрогенія, гіпогестагенія, збільшення рівнів гонадотропінів та гонадотропного індексу. Також у пацієнток даної підгрупи спостерігаються клінічні прояви олігоменореї та мультифолікулярна структура яєчників з овуляторними менструальними циклами у 48,4±9,0% жінок та відсутністю соно-ознак овуляції у 51,6±8,7% пацієнток. Отримані результати


8-09-2015, 22:29