МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ ¢ Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ ім. П.Л. ШУПИКА
ЗАНІНА НАТАЛІЯ ВІКТОРІВНА
УДК 618.177–07– 08:616–432
ВАГІТНІСТЬ І ПОЛОГИ У ЖІНОК З ГІПЕРПРОЛАКТИНЕМІЄЮ В АНАМНЕЗІ
14.01.01 – акушерство та гінекологія
Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Київ – 2008
Дисертацією є рукопис
Робота виконана в Національній медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України
Науковий керівник
доктор медичних наук, професор Вдовиченко Юрій Петрович ,Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, завідувач кафедри акушерства, гінекології та перинатології
Офіційні опоненти
доктор медичних наук, професор Корнацька Алла Григорівна , ДУ Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, завідувач відділення реабілітації репродуктивної функції жінок доктор медичних наук, професор Товстановська Валентина Олександрівна , Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, професор кафедри акушерства та гінекології № 1
Захист дисертації відбудеться “_26_”_червня_ 2008 року о _14_ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.02 при Національній медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).
З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).
Автореферат розісланий “_22_”_травня_2008 р.
Учений секретар
спеціалізованої вченої ради,
доктор медичних наук, професорРоманенко Т.Г.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми . Серед різних нейроендокринних порушень, що зустрічаються у вагітних, велике наукове й практичне значення має синдром гіперпролактинемії. Частота цієї патології в популяції за даними різних авторів (С.Н. Занько, 1997; В.П. Сметник и соавт., 2001) складає від 0,5 до 1,0%. Крім того, майже у 20,0% пацієнток з неплідністю спостерігається підвищений рівень пролактину (ПРЛ), а серед хворих з аменореєю гіперпролактинемія зустрічається у 25,0% жінок (Т.Ф. Татарчук и соавт., 2003; А.Г. Таранов, 2004). Нині основними клінічними проявами синдрому гіперпролактинемії є порушення менструального циклу, неплідність й галакторея (В.К. Чайка, 2001; Л.И. Бондаренко, 2003).
Останні роки характеризуються прогресивним розвитком різних методів діагностики даної патології, а методом вибору є магнітно-резонансна томографія (МРТ) головного мозку (Т.Н. Романцова и соавт., 1999; М.Б. Аншина, 2004). Детальне обстеження хворих дозволяє диференціювати різні форми синдрому гіперпролактинемії й визначити оптимальну тактику при виборі лікування.
У даний час як основний метод терапії гіперпролактинемії різного генезу використовують агоністи дофаміну (ДА). Успіхи сучасної фармакології сприяли синтезу нових пролактинінгібуючих препаратів, які мають високу спорідненість до рецепторів ДА і пролонговану дію, що значно збільшує ефективність даних фармакологічних засобів (Л.І. Бондаренко, 2000; В.С. Артамонов и соавт., 2002).
Вагітність і пологи у жінок з гіперпролактинемією в анамнезі є достатньо актуальним науковим завданням, проте результати нечисленних наукових досліджень, присвячених цій темі, часто мають суперечливий характер [35, 39]. Крім того, в сучасній літературі, практично, відсутні дані про функціональний стан фетоплацентарного комплексу у цих пацієнток, а також можливі варіанти медикаментозної корекції під час гестаційного періоду.
Все вищевикладене було достатнім обгрунтуванням актуальності вибраного наукового завдання.
Зв’язок роботи з науковими програмами , планами, темами. Виконана науково-дослідна робота є фрагментом наукової роботи кафедри акушерства, гінекології та перинатології Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика “Актуальні аспекти збереження та відновлення репродуктивного здоров’я жінки та перинатальної охорони плода на сучасному етапі” № держ. реєстрації: 0106 U010506 з 12.2006 по 12.2011.
Мета та завдання дослідження. Метою дослідження було підвищення ефективності профілактики акушерських та перинатальних ускладнень у жінок із гіперпролактинемією в анамнезі на підставі вивчення клініко-ендокринологічних особливостей та функціонального стану фетоплацентарного комплексу.
Для реалізації поставленої мети було запропоновано такі завдання:
1. Вивчити порівняльні аспекти клінічного перебігу вагітності та пологів, а також стан новонароджених і їх постнатальну адаптацію у пацієнток з пухлинною й непухлинною формами синдрому гіперпролактинемії.
2. Оцінити функціональний стан фетоплацентарної системи в різні періоди гестації за даними вивчення концентрації гормонів і плацентарних білків в сироватці крові, ультразвукового дослідження, допплерометрії та кардіотокографії (КТГ).
3. Дослідити макро- і мікроскопічні особливості послідів при різних формах гіперпролактинемії.
4. Вивчити можливий вплив перебігу вагітності на стан пролактиноми гіпофізу.
5. Розробити й впровадити алгоритм ведення пацієнток з різними формами гіперпролактинемії під час вагітності й після розродження.
Об’єкт дослідження – акушерські та перинатальні ускладнення у жінок з різними формами гіперпролактинемії.
Предмет дослідження – вміст гормонів, плацентарних білків і функціональний стан фетоплацентарного комплексу.
Методи дослідження – клінічні, ендокринологічні, функціональні, морфологічні та статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше вивченопорівняльні аспекти перебігу гестаційного періоду, а також перинатальні результати розродження у жінок при різних формах гіперпролактинемії.
Вперше показано, що форма гіперпролактинемії вплива на частоту мимовільного переривання вагітності в ранні терміни, а в подальшому – генез гіперпролактинемії не має значення на ускладнення вагітності, пологів і стан новонароджених.
Вперше виявлено, що у вагітних з синдромом гіперпролактинемії розвивається хронічна плацентарна недостатність (ХПН), яка первинно виражається в активації, а потім в зниженні функції плаценти.
На підставі даних динамічного обстежених хворих за допомогою МРТ головного мозку до і після розродження вперше показано відсутність прогресування мікропролактиноми під час гестації й в післяпологовому періоді.
Практичне значення одержаних результатів . Показано, що вагітних з синдромом гіперпролактинемії в анамнезі слід відносити до групи ризику щодо виникнення мимовільного переривання вагітності в ранні терміни, а також розвитку ХПН, що виявляється на ранніх стадіях посиленням компенсаторних процесів, а потім змінюється зниженням функції плаценти.
Встановлено, що найчастішими ускладненнями пологової діяльності у жінок з гіперпролактинемією в анамнезі є передчасний розрив плодових оболонок і аномалії пологової діяльності. Основним ускладненням у новонароджених є виникнення гострої асфіксії, в основному, легкого ступеню.
Розроблено й впроваджено практичні рекомендації щодо зниження частоти акушерських та перинатальних ускладнень у жінок з гіперпролактинемієюв анамнезі на підставі використаннямедикаментозної корекції в різні терміни гестації.
Особистий внесокздобувача. Планування й проведення всіх досліджень виконано за період з 2004 по 2007 рр. Автором проведено клініко-лабораторне та функціональне обстеження 82 жінок, 62із яких були з різними формами гіперпролактинемії в анамнезі. Самостійно зроблено забір і підготовка біологічного матеріалу. Автором розроблено практичні рекомендації щодо зниження частоти акушерських та перинатальних ускладнень у жінок з різними формами гіперпролактинемії в анамнезі. Статистична обробка отриманих результатів виконана безпосередньо автором.
Апробація результатів роботи. Основні положення та висновки дисертаційної роботи були оприлюднені на пленумі і з’їзді асоціації акушерів-гінекологів України (Львів, 2005, жовтень; Донецьк, 2006, вересень); на засіданні асоціації акушерів-гінекологів Київської області (2005 листопад-грудень); на науково-практичних конференціях „Актуальні питання репродуктології” (2004, травень; 2005, жовтень; 2006 грудень); на конференції молодих учених КМАПО ім. П.Л. Шупика (2005, вересень); на міжнародних школах семінарах „Досягнення і перспективи перинатальної медицини” (Київ, 2006, лютий) і „Актуальні питання ендоскопії в гінекології” (Київ, 2006, червень) і на 1 спеціалізованій медичній виставці „Здоров’я жінки і дитини” (Київ, 23-26 травня 2006 р.).
Публікації. За темою кандидатської дисертації опубліковано 4 наукових роботи, 3 з яких у часописах та збірниках, затверджених ВАК України.
Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 127 сторінках комп’ютерного друку, складається зі вступу, огляду літератури, розділу матеріалів та методів дослідження, двох розділів власних досліджень, їх обговорення, висновків та списку використаних джерел, який включає 197 джерел кирилицею та латинікою. Робота ілюстрована 23 таблицями та 2 рисунками.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Об’єкт, методи та методологія досліджень. У відповідності з основною метою дослідження для вирішення поставлених завдань було проведено комплексне клініко-лабораторне обстеження щодо вивчення перебігу вагітності, пологів раннього післяпологового періоду, стану новонароджених в ранньому неонатальному періоді, а також основних показників функції фетоплацентарної системи у 62 хворих репродуктивного віку з синдромом гіперпролактинемії. Групу порівняння складали 20 здорових вагітних з нормальним вмістом ПРЛ в сироватці крові (вміст гормону визначали до справжньої вагітності). Необхідно підкреслити, що до основної групи було включено тільки тих пацієнток, у яких наступила вагітність.
Всіх 62 пацієнток з гіперпролактинемією залежно від генезу даної ендокринної патології було розподілено на 2 основні групи: 1 група – 33 хворі з гіперпролактинемією, обумовленою наявністю пролактиноми гіпофізу; 2 група – 29 жінок з ідіопатичною формою захворювання. Клінічний набор пацієнток проводили на базі кафедри акушерства, гінекології та перинатології Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (Київський облсний центр охорони здоров’я матері та дитини).
Загальноклінічне обстеження проводили за стандартною схемою, що передбачало з’ясування скарг, збір анамнезу, об’єктивне гінекологічне обстеження. Всі клінічні дані, а також результати лабораторних і інструментальних досліджень було внесено до спеціальних карт обстеження пацієнток.
При настанні вагітності всім пацієнткам застосовували клініко-лабораторний й інструментальний методи обстеження. З цією метою було використано методи, що дозволили оцінити перебіг вагітності, а також стан фетоплацентарної системи. Проводили аналіз клінічного перебігу перейм, раннього післяпологового періоду й стану новонароджених. Патоморфологічне дослідження посліду дозволило ретроспективно оцінити функцію фетоплацентарної системи під час вагітності й пологів.
Протягом вагітності, крім динамічного клінічного спостереження, жінкам основної групи, а також групи порівняння визначали концентрацію ПРЛ, прогестерону (ПГ), б-фетопротеїну (АФП), естріолу (Е3), б2-мікроглобуліну фертильності (АМГФ), плацентарного б1-мікроглобуліну (ПАМГ), трофобластичного в1-глікопротеїну (ТБГ) і плацентарного лактогену (ПЛ) за загальноприйнятими методиками (Н.М. Подзолкова и соавт., 2004; А.Г. Таранов, 2004; Н.М. Побединский и соавт., 2006).
УЗД та допплерометричні дослідження всім вагітним проводили на апаратах Toshiba SSH-140А (Японія) за загальноприйнятою методикою (В.В. Митьков и соавт., 1996; А.Н. Стрижаков и соавт., 2000). Кардіотокографічне дослідження здійснювали в 3 триместрі вагітності непрямим способом апаратом Fetal Monitor (США). Оцінку кардіотокограм проводили за шкалою Фішера (В.К. Чайка, 2001).
Стан новонароджених оцінювали за шкалою Апгар. При народженні і протягом раннього неонатального періоду визначали зріст і масу тіла новонародженого.
Всі посліди, а також зскрібки з матки, одержані при мимовільному перериванні вагітності, були віддані для патоморфологічного дослідження (И.С. Сидоров и соавт., 2000; М.В. Федорова и соавт., 2006).
Одержані результати обробляли за допомогою стандартної програми SPSS (версія 9,0) на персональному комп’ютері методом варіаційної статистики з використанням параметричних і непараметричних методів (О.П. Мінцер та співавт., 2005).
Р езультати досліджень та їх обговорення. Проблема гіперпролактинемії в гінекології та акушерстві має цілий ряд важливих наукових і практичних аспектів. Однією з найважливіших сторін даної проблеми слід вважати вивчення особливостей клініки, діагностики й терапії цієї ендокринної патології, що набуває особливого значення в лікуванні неплідності, обумовленої підвищеним рівнем ПРЛ в крові. Друга, не менше важлива частина даного питання, полягає в дослідженні особливостей перебігу вагітності, пологів, післяпологового періоду й розвитку новонароджених у хворих з індукованою овуляцією.
Не дивлячись на те, що мета справжнього дослідження полягала в безпосередньому вивченні перебігу вагітності, пологів, післяпологового періоду та перинатальних результатів у хворих з різним генезом синдрому гіперпролактинемії, вважаємо за необхідне в коротких рисах зупинитися на характеристиці хворих, у яких вагітність наступила внаслідок використання агоністів ДА.
Як відомо, стан гіперпролактинемії може бути зумовлено як анатомічними змінами системи гіпоталамус-гіпофіз, так і різноманітними причинами функціонального характеру. За узагальненими даними літератури, основною причиною, що призводить до патологічної продукції гіпофізом ПРЛ, є розвиток пролактиноми.
Під нашим спостереженням знаходилися 62 хворі з гіперпролактинемією пухлинного і непухлинного генезу (33 і 29 відповідно). Характерними скаргами були порушення менструального циклу, в основному, у вигляді оліго-, аменореї (79,0%), галакторея (80,6%), неплідність (61,3%), головні болі (40,3%). Ці симптоми є класичними й наводяться в багатьох дослідженнях, присвячених проблемі гіперпролактинемії (З.М. Дубоссарская и соавт., 1998; В.С. Артамонов и соавт., 2002; Л.И. Бондаренко, 2003; V. Ruiz-Velascoetal., 2004). Проте згідно з результатами проведеного дослідження разом з даними симптомами звертає на себе увагу відносно висока частота невиношування вагітності (33,9%) у таких жінок.
Великий інтерес представляє той факт, що у 48,0% хворих зі встановленим діагнозом гіперпролактинемії, вагітність на фоні підвищеного вмісту ПРЛ в сироватці крові (1146,1±24,2 мМО/л) наступила спонтанно, без використання агоністів ДА. Всі ці жінки мали ідіопатичну форму захворювання. Аналогічні спостереження описано й рядом авторів (Т.А. Назаренко и соавт., 2000; Н.В. Зеленина и соавт., 2002). Мабуть, це пов’язано з наявністю відносно невисоких показників ПРЛ в крові при нормальних рівнх ФСГ і ЛГ.
При аналізі особливостей гестаційного процесу в 1 триместрі у вагітних з гіперпролактинемією було виявлено відносно високу частоту загрози переривання (в основних групах – 48,4%, в групі порівняння – 15%, р<0,05). Разом з цим на відміну від групи порівняння, у пацієнток з синдромом гіперпролактинемії спостерігалося мимовільне переривання вагітності (16,1%), що, в основному, співпадало з даними ряду авторів (Ю.К. Памфамиров и соавт., 2001; В.Н. Прилепская, 2006). Проте в літературі є й повідомлення протилежного характеру. Так, ці автори не знайшли випадків переривання вагітності ранніх термінів, а деякі дослідники повідомляють про низьку частоту акушерської патології у даного контингенту жінок (О.Д. Судакова, 1997; S.Z. Badawyetal., 2001).
У нашому дослідженні звертає на себе увагу відносно висока частота вагітності, що не розвивається (80,0% від загального числа мимовільного переривання ранніх термінів). Слід підкреслити, що частота невиношування вагітності у хворих з пролактиномами перевищувала аналогічний показник у пацієнток з непухлинним генезом захворювання, що співпадає з результатами, одержаними рядом авторів (B.M. Biller, 1999; J.L. Ch'ngetal., 1999)[76, 85]. Ці спостереження ставлять питання про значення пролактинсекретуючих аденом гіпофізу в частоті мимовільного переривання вагітності ранніх термінів. Мабуть, розбіжності в частоті невиношування вагітності, за даними різних авторів, може бути обумовлено якістю діагностики форм гіперпролактинемії. В нашому дослідженні було використано найсучасніший і високоінформативний метод – МРТ, що дозволив з високою достовірністю діагностувати характер патологічного процесу в гіпофізі, і відповідно до цього віднести тих або інших хворих у відповідні групи.
Науковий інтерес представляють дані про те, які біохімічні зміни передували мимовільному перериванню вагітності ранніх термінів. Як вже зазначалося, у пацієнток з невиношуванням вагітності середній рівень ПРЛ в сироватці крові дещо перевищував відповідний показник у хворих з прогресуючою вагітністю. Разом зі збільшенням концентрації ПРЛ у хворих з вагітністю, яка перервалася, мало місце статистично достовірне зниження середніх концентрацій в сироватці крові ПЛ, ПГ і ТБГ. Що стосується вмісту ХГ і АМГФ, то у вагітних з мимовільних перериванням гестації було встановлено лише тенденцію до їх зменшення (р>0,05).
Про роль гормональних змін в генезі невиношування вагітності у хворих з синдромом гіперпролактинемії свідчать також дані патоморфологічного дослідження зскрібків матки. У таких хворих було встановлено недостатність децидуалізації й інвазії цитотрофобласта. Разом з цим були виявлені запальні зміни й порушення, характерні для автоімунного процесу.
До кінця 1 триместру з 62 обстежених хворих основних груп вагітність прогресувала у 52, а додаткові методи дослідження проводилися в 10-11 тиж.
Одержані дані свідчать про прогресуюче підвищення в крові рівня ПРЛ у пацієнток як основних груп, так і групи порівняння. При цьому, його концентрація у вагітних з синдромом гіперпролактинемії в дані терміни в 3,4 рази перевищувала відповідний показник в групі порівняння.
Вміст ТБГ в сироватці крові в 10-11 тиж. вагітності у хворих основних груп на 65% був вищим порівняно з рівнем ТБГ у жінок без гіперпролактинемії (p<0,05). Що стосується ХГ і АМГФ, то їх концентрація в крові у пацієнток 1 і 2 груп також була дещо вищою, ніж у пацієнток групи порівняння. Вміст ПЛ в сироватці крові у всіх обстежених вагітних не залежав від наявності або відсутності галактореї.
При УЗД в ранні терміни вагітності у пацієнток з гіперпролактинемією в 3 рази частіше, ніж у здорових жінок було виявлено аномальну локалізацію хоріону. Патологічних змін з боку плодового яйця знайдено не було.
Одержані дані представляють великий інтерес, перш за все, з позицій вчення про плацентарну недостатність. В основних дослідженнях з цієї проблеми (И.С. Сидорова и соавт., 2000; М.Г. Сонич, 2001) підкреслюється, що в плаценті, як ні в одному іншому органі можна виразно спостерігати розвиток компенсаторно-пристосувальних механізмів, що забезпечують потреби плода. На ранніх стадіях має місце виникнення компенсаторних реакцій, що свідчить про високу функціональну активність трофобласта, а потім плаценти. Надалі процеси компенсації зміняються стадією пригнічення й дезорганізацією основних функцій плаценти. Ці закономірності спостерігаються при дії на материнський організм різних патогенних чинників (екстрагенітальні захворювання, прееклампсія, невиношування вагітності тощо). Мабуть, у хворих з гіперпролактинемією різного генезу в 10-11 тиж. вагітності вже починаються процеси компенсації, що підтверджується одержаними нами даними про вміст в крові матері деяких гормонів і білків.
Перебіг вагітності в 2 триместрі у вагітних характеризувався значною частотою (40,3%) загрози переривання в різні терміни. Таким чином, загроза переривання вагітності, характерна для 1 триместру, виявилася типовим ускладненням і у в 2 триместрі. При УЗД істотних змін з боку фетоплацентарної системи діагностовано не було. Згідно з рядом спостережень (Ю.К. Памфамиров и соавт., 2001; В.Н. Прилепская, 2006), частота загрожуючого переривання вагітності в 2-3 триместрах у хворих з синдромом гіперпролактинемії складала 12%, що дещо відрізняється від одержаних нами результатів.
У 2 триместрі визначення концентрації ПРЛ проводили в динаміці в 16-17, 21-22 і 26-27 тиж. вагітності. Одержані нами дані свідчать про високий рівень гормону у хворих основних груп порівняно з вагітними без гіперпролактинемії в анамнезі. На різній
8-09-2015, 21:54