ДЕРЖАВНА УСТАНОВА „Інститут педіатрії, акушерства І гінекології Академії медичних наук України”
АПРЕСОВА КАРІНЕ ГРАНТІВНА
УДК 618.3:616.12-008.331.4-084-08:615.225
ВАГІТНІСТЬ І АРТЕРІАЛЬНА ГІПОТЕНЗІЯ (ПАТОГЕНЕЗ, ПРОФІЛАКТИКА І ЛІКУВАННЯ УСКЛАДНЕНЬ)
14.01.01 - Акушерство та гінекологія
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук
Київ - 2008
Дисертацією є рукопис.
Роботу виконано в Державній установі „Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України”
Науковий консультант: доктор медичних наук, професор ДАШКЕВИЧ ВАЛЕНТИНА ЄВДОКИМІВНА
Державна установа „Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України” (м.Київ), завідувач акушерського відділення екстрагенітальної патології вагітних
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор, академік НАН України Грищенко Валентин ІВАНОВИЧ, Харківський державний медичний університет МОЗ України (м. Харків), завідувач кафедри акушерства та гінекології № 1 доктор медичних наук, професор, член-кореспондент АМН України
Венцківський Борис МИХАЙЛОВИЧ, Національний медичний університет ім.О.О.Богомольця МОЗ України (м. Київ), завідувач кафедри акушерства та гінекології № 1 доктор медичних наук, професор
ЮЗЬКО Олександр Михайлович, Національна медична академія післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика МОЗ України (м.Київ), завідувач кафедри акушерства та гінекології № 1
Захист дисертації відбудеться «13» травня 2008 року о 12.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями “Педіатрія”, “Акушерство та гінекологія” при Державній установі „Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України”.
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Державної установи „Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України” (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8).
Автореферат розісланий “ 08 ” квітня 2008 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради Л.В.Квашніна
Загальна характеристика роботи
Актуальність теми. Порушення судинного тонусу залишається однією із провідних проблем сучасного акушерства [І.С. Лук’янова і співавт., 2002; Л.Б. Гутман і співавт., 2003; В.В. Подольський, 2005; J. Sagrista-Sauledaet.al., 2002], визначаючи високий рівень материнської і перинатальної захворюваності [М.М. Шехтман, 2005; Н.В. Стрижова і співавт., 2006; P. Antonazzoetal., 2004]. При вивченні відхилень артеріального тиску від нормативних величин у вагітних основні зусилля дослідників до теперішнього часу були зосереджені на артеріальній гіпертензії [В.Є.Дашкевич і співавт., 2003; Ю.Я. Круть, 2004; В.Н. Серов і співавт., 2006; G.Yucesoy et al., 2005; J. Pracash etal., 2006], в той час як артеріальна гіпотензія привертала значно меншу увагу вчених. Тим часом надмірне зниження артеріального тиску сприяє гіпоперфузії головного мозку, міокарда, мускулатури, що нерідко призводить до непритомності, запаморочення, інсульту чи інфаркту [С.В. Котов і співавт., 2000; Ю.М. Гуменюк, 2004], а у вагітних – і плацентарній недостатності та порушенню матково-плацентарного і плодового кровообігу.
Дані літератури стосовно частоти артеріальної гіпотензії у вагітних суперечливі. За спостереженнями більшості авторів частота цієї патології в популяції висока (від 2,3 до 35 %) і має суттєву тенденцію до подальшого росту [З.Д. Калоева і співавт., 2002; А.Н. Стрижаков і співавт., 2002; Б.Ф. Мазорчук і співавт., 2005; R. Sheldonetal., 2006]. Особливе значення проблема артеріальної гіпотензії набуває у зв'язку зі значним поширенням цієї патології серед вагітних і з високою частотою ускладнень вагітності, пологів і перинатальної патології [Г.М.Савельєва, 2000; H. Asakuraetal., 2001; J. Warlandetal., 2002; S. Schiermeier, 2006].
Незважаючи на наявність наукових праць, присвячених вивченню артеріальної гіпотензії у вагітних, багато аспектів цієї проблеми дотепер залишаються невирішеними. У літературі відсутні конкретні дані щодо частоти і клінічних особливостей різних форм артеріальної гіпотензії у вагітних, недостатньо висвітлені патогенетичні механізми її розвитку та особливості нейрогуморальної регуляції судинного тонусу, не вивчені питання якості життя жінок за цієї патології, їх фізична працездатність, психоемоційний стан і вплив артеріальної гіпотензії на перебіг вагітності і стан плода.
В доступній літературі не знайдено інформації про особливості змін гормональних і нейрогуморальних факторів, що приймають участь у механізмах регуляції судинного тонусу при артеріальній гіпотензії, і роль їх порушень у виникненні ускладнень вагітності, не розроблені методи ранньої діагностики і прогнозу акушерської і перинатальної патології. Недостатньо відображені зміни системної гемодинаміки при артеріальній гіпотензії у вагітних і лише в поодиноких роботах [П.К.Иорданова, 2002] є спроба встановити спрямованість, послідовність і взаємозв'язок судинних розладів в різних басейнах материнської та плодової гемодинаміки.
Терапія артеріальної гіпотензії на цей час має переважно симптоматичний характер, відсутні протоколи ведення вагітності та пологів залежно від характеру артеріальної гіпотензії та причин, що сприяють її розвитку.
Все це вказує на необхідність пошуку нових патогенетично обґрунтованих заходів профілактики та лікування вагітних з артеріальною гіпотензією, у тому числі і немедикаментозних методів. Розробка такої диференційованої системи лікування з включенням санаторно-курортної реабілітації дозволить знизити частоту ускладнень вагітності, пологів та перинатальної патології.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота тісно пов'язана із планами науково-дослідних робіт Державної установи «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України» та є фрагментом НДР: „Розробити систему лікувально-профілактичних, реабілітаційних та організаційних заходів при захворюваннях міокарда у вагітних з вивченням структурно-функціональних особливостей серця і змін фето-плацентарного комплексу” (№ державної реєстрації 01.05U000307).
Мета дослідження – Знизити частоту ускладнень вагітності, пологів і перинатальної патології шляхом встановлення особливостей патогенезу артеріальної гіпотензії в період гестації і удосконалення методів діагностики і тактики ведення вагітності та розробки диференційованої патогенетично обґрунтованої системи лікувально-профілактичних заходів за цієї патології.
Задачі дослідження:
1. Провести клініко-статистичний аналіз перебігу вагітності, пологів, стану плода і новонародженого при різних видах артеріальної гіпотензії (за матеріалами клініки серцево-судинної патології вагітних Інституту педіатрії, акушерства і гінекології АМН України за 10 років).
2. Оцінити якість життя, психоемоційний стан і фізичну працездатність вагітних з артеріальною гіпотензією та вплив їх порушень на перебіг вагітності і пологів.
3. Визначити характер вегетативних порушень за допомогою спеціально розроблених анкет та оцінки варіабельності серцевого ритму при холтерівському моніторуванні при різних формах артеріальної гіпотензії.
4. Вивчити вплив порушень центральної і внутрішньосерцевої гемодинаміки на матково-плацентарний і плодовий кровообіг при артеріальній гіпотензії у вагітних.
5. Дослідити механізми нейрогуморальної та гормональної регуляції судинного тонусу за даними показників системи ренін-ангіотензин-альдостерон, гіпофізарно-наднирникової, простаноїдів, катехоламінів і серотоніну.
6. Визначити стан ендотеліальної функції судин за вмістом ендотеліну, L-аргініну та оксиду азоту, а також результатами допплерометричного дослідження ендотелійзалежної вазодилатації плечової артерії.
7. Встановити стан фето-плацентарного комплексу у вагітних з артеріальною гіпотензією на основі вивчення його гормональної функції, ультразвукової біометрії плода та допплерометричного визначення плацентарно-плодового кровообігу, морфологічного і гістологічного дослідження плаценти.
8. Розробити комплекс лікувально-профілактичних заходів при артеріальній гіпотензії у вагітних з включенням санаторно-курортних методів реабілітації.
Об’єкт дослідження – артеріальна гіпотензія, вагітність, пологи.
Предмет дослідження – фактори, що сприяють розвитку артеріальної гіпотензії у вагітних, розробка лікувально-профілактичного комплексу, що включає санаторно-курортні методи лікування, його вплив на стан різних систем організму.
Методи дослідження – клінічні, інструментальні (у т.ч. допплерометричні), психологічні, радіоімунологічні, біохімічні, ендокринологічні, морфологічні, імуногістохімічні, статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше розроблена концепція нейрогуморальної та гормональної регуляції судинного тонусу в період гестації і визначено основні ланки патогенезу артеріальної гіпотензії у вагітних.
Отримано нові дані про стан функціональних систем, які приймають участь у регуляції судинного тонусу і формуванні адаптаційних процесів при різних видах артеріальної гіпотензії, зокрема, ренін-ангіотензин-альдостеронової, гіпофізарно-наднирникової (кортизол, АКТГ), симпато-адреналової, серотонінергічної і простаноїдів. Виявлено зміни всіх ланок цих систем, зниження резервних і адаптаційних можливостей організму.
Вперше доведено наявність у вагітних з артеріальною гіпотензією ендотеліальної дисфункції, порушення в біорегуляторній системі L-аргінін-оксид азоту і ендотеліну, що призводить до змін співвідношення пресорних і депресорних ефектів.
Встановлено роль судинних факторів і ендотеліальної дисфункції у виникненні ускладнень вагітності та пологів, порушенні стану плода і новонародженого при артеріальній гіпотензії.
Показано, що зниження показників центральної і внутрішньосерцевої гемодинаміки та скоротливої функції міокарда, які мають місце при артеріальній гіпотензії у вагітних, призводять до порушення матково-плацентарного і плодового кровообігу, що обумовлює розвиток плацентарної недостатності, виникнення ускладнень вагітності і перинатальної патології.
На основі вивчення змін стану серцево-судинної системи та матково-плацентарно-плодового кровообігу запропоновано критерії ранньої діагностики порушень стану плода та розроблена тактика ведення вагітності.
Вперше проведеними дослідженнями якості життя вагітних з артеріальною гіпотензією встановлено суттєве її зниження , в першу чергу, за рахунок зменшення фізичної працездатності і толерантності до фізичного навантаження та показників, що відображують психоемоційний стан, який характеризується підвищенням особистісної і реактивної тривожності.
На основі комплексного дослідження стану фето-плацентарного комплексу одержані нові додаткові дані про особливості розвитку плацентарної недостатності при артеріальній гіпотензії у вагітних, гормональну функцію, морфологію і гістологію плаценти та матково-плацентарно-плодовий кровообіг, розвиток плода і стан новонародженого.
Одержані дані стали теоретичною передумовою для розробки принципово нових підходів до профілактики та лікування артеріальної гіпотензії у вагітних. На основі комплексної оцінки стану вагітних і фето-плацентарного комплексу патогенетично обґрунтована та розроблена диференційована система ведення вагітності і комплекс лікувально-профілактичних заходів при різних варіантах артеріальної гіпотензії, що включає психологічну і фізичну реабілітацію, санаторно-курортне оздоровлення, засоби, спрямовані на нормалізацію судинного тонусу і підвищення якості життя.
Практичне значення отриманих результатів. Визначені діагностичні критерії артеріальної гіпотензії у вагітних, створено алгоритм обстеження даного контингенту хворих. Розроблено та впроваджено конкретні диференційовані патогенетично обґрунтовані програми лікувально-профілактичних заходів для вагітних з різними видами артеріальної гіпотензії. Запропоновані диференційовані схеми санаторно-курортної реабілітації вагітних. Удосконалена тактика ведення вагітності і підготовки до пологів.
Впровадження результатів дослідження. Результати проведеної роботи впроваджені в практику лікувальних закладів м. Києва, Київської, Харківської, Чернівецької, Запорізької, Кримської, Львівської областей та м.Гомель (Білорусь). Наукові розробки за матеріалами дисертації використовуються на курсах інформації та стажування при ДУ „Інститут ПАГ АМН України”.
Особистий внесок здобувача. Автором обрана та обґрунтована тема, визначено мету, задачі та напрямки наукових досліджень. Проведено аналіз наукової літератури за темою дисертації. Особисто проведено комплексне клініко-параклінічне обстеження 333 вагітних. Радіоімунологічні, гормональні та іммуноферментні дослідження виконані за участю здобувача. Дисертантом обґрунтована та розроблена диференційована система лікувально-профілактичних заходів з включенням санаторно-курортних методів реабілітації, вивчена їх ефективність. Проведена статистична обробка первинного матеріалу, аналіз і узагальнення результатів, сформульовані всі положення й висновки роботи. Розроблено практичні рекомендації, підготовлено до друку наукові праці, виступи. Матеріали кандидатської дисертації при написанні докторської дисертації не використовувалися.
Апробація роботи. Матеріали дисертації представлено: на ХI з'їзді акушерів-гінекологів України (Київ, 2001) та ХII з'їзді акушерів-гінекологів України з міжнародною участю „Репродуктивне здоров’я в ХХІ столітті” (Донецьк, 2006), Пленумах асоціації акушерів-гінекологів України (2001, 2006), науково-практичній конференції „Санаторное оздоровление беременных с экстрагенитальной патологией” (Запоріжжя, 2006), на наукових конференція Інституту педіатрії, акушерства і гінекології АМН України (2004, 2005), ХVII Всесвітньому конгресі акушерів-гінекологів (Чілі, 2003), Міжнародному форумі з народження (Італія, 2005).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 28 наукові роботи, в тому числі 22 (з них 11 самостійних) у фахових виданнях, 4 – у збірниках наукових праць, 2- тези доповідей.
За матеріалами роботи отримано патент на корисну модель № 24456, Бюл. № 9, 25.06.2007 «Спосіб диференційованого лікування вагітних з артеріальною гіпотензією».
Структура і об'єм роботи. Дисертація викладена на 267 сторінках тексту, складається з вступу, огляду літератури, методів досліджень, 7 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків та практичних рекомендацій, списку використаних джерел (356- кирилицею, 167- латиницею). Робота ілюстрована 39 рисунками та 45 таблицями.
Основний зміст роботи
Матеріали та методи дослідження. Для вирішення поставлених задач була розроблена спеціальна програма, згідно якої дослідження проводилися у слідуючих основних напрямках (рис.1) – визначення особливостей перебігу вагітності і пологів при різних видах артеріальної гіпотензії; характеристика якості життя, фізичної працездатності і психоемоційного стану; визначення впливу порушень стану серцево-судинної системи на матково-плацентарно-плодову гемодинаміку; дослідження показників систем, що приймають участь у регуляції судинного тонусу; оцінка стану фето-плацентарного комплексу.
Для проведення клініко-статистичного аналізу перебігу вагітності, пологів, стану новонароджених було проаналізовано 537 історій пологів жінок з артеріальною гіпотензією (АГ), які перебували на лікуванні та розродженні в Інституті ПАГ АМН України з 1997 по 2006 рр. Комплексно обстежено 333 вагітні, з них 253 жінки з низьким рівнем артеріального тиску (серед яких у 211 діагностовано артеріальну гіпотензію (основна група) і у 42 - нейроциркуляторну астенію за гіпотонічним типом) та 80 - з нормальним рівнем артеріального тиску (контрольна група). Серед вагітних з гіпотонією у 128 (50,6 %) жінок мала місце хронічна форма артеріальної гіпотензії (ХАГ), захворювання у яких спостерігалося до теперішньої вагітності. У 83 (32,8 %) жінок діагностовано гестаційну форму АГ (ГАГ).
Для оцінки функціонального стану серцево-судинної системи проводили добове моніторування артеріального тиску (ДМАТ), ехокардіографію з допплерометрією і Холтеровське дослідження варіабельності серцевого ритму. ДМАТ проводили за допомогою апарата “ BP-one” (Італія). Загальна кількість вимірів артеріального тиску (АТ) протягом доби становила не менше 50, інтервал між вимірами – 20 хвилин у день (з 6-00 до 22-00 годин) і 30 хвилин уночі (з 22-00 до 6-00 годин). Оцінювали середні значення АТ - середньодобовий тиск (середнє систолічне (САТ) і середнє діастоличне АТ (ДАТ) протягом доби, окремо середнє САТ і середнє ДАТ за денний і за нічний періоди.
Для вивчення стану центральної та внутрішньосерцевої гемодинаміки проводили ехокардіографію і допплерометричне дослідження кровообігу серця і магістральних судин на апараті "Aloka SSD-2000". При цьому визначали слідуючі показники: кінцево-систолічний об’єм лівого шлуночка (КСО), мл; кінцево-діастолічний об’єм (КДО), мл; фракцію викиду (ФВ), %; ударний об’єм крові (УОК), мл; хвилинний об’єм крові (ХОК), л/хв; частоту серцевих скорочень (ЧСС), уд/хв; загальний периферичний судинний опір (ЗПСО), дин · с · см- 5 . Вегетативний статус оцінювався за клінічними даними та результатами Холтеровського моніторування.
Для визначення толерантності до фізичного навантаження проводили проби з дозованим фізичним навантаженням - тест із 6-ти хвилинною ходьбою (ТШХ) та велоергометрію (ВЕМ). До і після проведення тесту вимірювали ЧСС і АТ з наступною оцінкою адекватності навантаження. Велоергометрію проводили на велоергометрі «ВЕ-15» за безперервно східчасто-зростаючою методикою, починаючи з потужності 25 Вт, з наступним збільшенням навантаження на 25 Вт кожні 3 хвилини. Наприкінці кожного етапу та у період реституції реєструвалася ЕКГ в 12 стандартних відведеннях і АТ .
Проведено оцінку якості життя за даними Міннесотської анкети, адаптованої для вагітних жінок (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire - MLHFQ) та особливостей психологічного стану (за анкетою Ч.Д. Спілберга-Ю.Л.Ханіна й опросника для самооцінки емоційного стану САН - самопочуття, активність, настрій).
Оцінювали параметри системи ренін-ангіотензин- альдостерон (РАА) за допомогою імуноферментного аналізу з використанням наборів фірми DGA International (США) і «IMMUNOTECH SAS» (Франція).
Показники стану гіпофізарно-наднирникової системи вивчали за вмістом кортизолу та адренокортикотропного гормону (АКТГ) - за стандартною методикою з використанням набору для радіоімунологічного дослідження фірми «IMMUNOTECH SAS» (Франція).
Вміст серотоніну в плазмі крові визначали методом ELISA набором фірми «IBL» (Німеччина).
Для оцінки стану симпато-адреналової системи (САС) визначали вміст адреналіну і норадреналіну в крові методом ELISA за допомогою тест-наборів фірми «IBL» (Німеччина).
Стан системи простациклін-тромбоксан визначали за рівнем тромбоксану А2 (його стабільного метаболіту ТкВ2 ) імуноферментним методом набором фірми “Cayman” (США) та простацикліну (фірми “RDS”).
Визначення концентрації ендотеліну-1 у плазмі крові жінок проводили імуноферментним аналізом з використанням комерційного набору реагентів “Endothelin” (Biomedica Groupe, Австрія) і устаткування для проведення аналізу - планшетного промивача та планшетного фотометра (Labsystems, Швеція). Рівень вільного L-аргініну в сироватці крові визначали класичним методом Сакагучі. Про зміст оксиду азоту (NO) судили за рівнем його продуктів метаболізму – сумарних нітритів і нітратів [А.Г.Кучеренко, 2002; F. Layall, 1995]. Для вивчення судинних ендотелійзалежних факторів проводили дослідження судинорухової функції ендотелію за допомогою визначення динаміки кровотоку (допплерометрія) по a. brachialis і зміни її діаметра в стані спокою і під час реактивної гіперемії [T. Saisto et al., 2001]. При цьому розраховували потокозалежну дилатацію (як характеристику ендотелійзалежної відповіді), що дорівнює відношенню діаметра плечової артерії у фазу реактивної гіперемії до діаметра артерії в спокої, вираженому у відсотках до вихідного діаметра. Оцінка проводилася на ультразвуковому апараті Medison SA 9900 (Корея) за методикою, описаною D.Celermajer і співавт. (1992).
Ультразвукове і допплерометричне дослідження плода проводили на апараті «Aloka SSD-2000». При цьому вимірювали параметри матково-плацентарно-плодового кровообігу - пульсовий (ПІ) і резистентний (РІ) індекси у матковій артерії, в артерії пуповини, в аорті плода і у басейні середньомозкової артерії.
Оцінку гормонального гомеостазу в системі мати-плацента-плід проводили за вмістом у плазмі крові естрадіолу, естріолу, прогестерону - стандартною методикою з використанням набору для радіоімунологічного дослідження фірми «IMMUNOTECH SAS» (Франція) і плацентарного лактогену (ПЛ) - методом ELISA набором фірми «IBL» (Німеччина).
Для морфо-функціональної характеристики плаценти проводили органометричне, макроскопічне і гістологічне дослідження. Гістостереометричний аналіз здійснювався за допомогою відеоаналізатора “Інтеграл - 2МТ”. При цьому визначався відносний обсяг площі 10 структурних показників (материнський фібриноїд, міжворсинчастий простір, плодовий фібриноїд, склеєні фібриноїдом ворсини, інфаркти, строма ворсин, судинне русло ворсин, епітелій ворсин, синцитіальні вузлики, синцитіокапілярні мембрани).
Статистична обробка результатів проводилася методом математичного аналізу з використанням критеріїв Ст’юдента, стандартних та спеціальних комп'ютерних програм. Для вивчення характеру і ступеня взаємозв'язку між різними параметрами використовували показники парної кореляції (rxy ).
Результати власних досліджень та їх обговорення. Проведений клініко-статистичний аналіз 537 історій пологів жінок з артеріальною гіпотензією виявив часте порушення у них генеративної функції. Значно частіше спостерігалися пізні менархе: у віці 15-16 років (27,7 % при хронічній, 26,6 % при гестаційній
8-09-2015, 21:54