МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСТИТЕТ імені О.О.БОГОМОЛЬЦЯ
ЗАГОРОДНЯ ОЛЕКСАНДРА СЕРГІЇВНА
УДК: 618.56-007.281-092-037
НОВІ АСПЕКТИ ПАТОГЕНЕЗУ ТА ПРОГНОЗУВАННЯ ПЕРЕДЧАСНОГО ВІДШАРУВАННЯ НОРМАЛЬНО РОЗТАШОВАНОЇ ПЛАЦЕНТИ
14.01.01 – акушерство та гінекологія
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеню
кандидата медичних наук
Київ – 2008
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана у Національному медичному університеті
імені О.О.Богомольця МОЗ України.
Науковий керівник: член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор Венцківський Борис Михайлович , Національний медичний університет імені О.О.Богомольця МОЗ України, завідувач кафедрою акушерства та гінекології №1.
Офіційні опоненти: - доктор медичних наук Дубчак Алла Єфремівна , ДУ «Інститут педіатрії, акушерства та гінекології» АМН України, головний науковий співробітник відділу реабілітації репродуктивної функції жінок.
- доктор медичних наук, професор Романенко Тамара Григорівна , Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика МОЗ України, професор кафедри акушерства, гінекології та перинатології.
Захист дисертації відбудеться «18»вересня 2008 р. о 13:30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 2600303 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця МОЗ України, м. Київ, бульвар Т. Шевченка, 13.
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного медичного університету імені О.О.Богомольця МОЗ України, м. Київ, вул. Зоологічна, 3.
Автореферат розісланий «29 »липня 2008 р.
Учений секретар
спеціалізованої вченої ради к.м.н. Вітовський Я.М.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність проблеми. Важливою проблемою акушерства залишається передчасне відшарування нормально розташованої плаценти (ПВНРП). Актуальності питання сприяють одна з провідних ролей в структурі материнської (A.F. Saftlasetal., 1987) та перинатальної смертності (Е.В. Коханевич, 2006; M. Buddeetal., 2007) й захворюваності та відсутність, попри численність проведених досліджень, вичерпної інформації про етіологічні чинники патології (Y. Oyelese, C.V. Ananth, 2006). Частота ПВНРП протягом останніх десятиріч зберігає стійку тенденцію до зростання в цілому світі, незалежно від рівня економічного розвитку (А.Н.Рибалка та співав., 2007). В Україні, за даними МОЗ 2005 року, частота ПВНРП склала 8,6 на 1000 пологів, не маючи істотних відмінностей серед міського та сільського населення.
ПВНРП зумовлює 2/3 акушерських коагулопатичних кровотеч, від 6% до 18% від загальної кількості материнських смертей (А.П. Милованов, 2003; А.F. Saftlasetal., 1991). Частота мертвонародження при ПВНРП складає 5,3 - 8,3%, тоді як в загальній популяції не перевищує 0,46 - 0,5% (H.M.Salihuetal., 2005). Серед показників мертвонародження переважає інтранатальна загибель плоду. За даними A.F. Saftlas (1991), ПВНРП складає від 20% до 40% в структурі перинатальної смертності та є причиною 10% всіх випадків мертвонародження.
Класичні етіологічні чинники ПВНРП відомі давно та включають підвищену проникність та ламкість судин, що мають місце при пізніх гестозах, захворюваннях печінки, нирок, цукровому діабеті, артеріальній гіпертензії, гострих та хронічних інфекціях (Е.В. Коханевич, 2006). До відомих та визнаних факторів ризику ПВНРП належать, крім перерахованих, багатоводдя, багатоплідна вагітність, коротка пуповина, хоріоамніоніт, наявність рубця на матці (C.V. Ananthetal., 2005; M. Furuhashietal., 2006). Розвиток патології також пов’язують із віком та соціальними факторами – поганим харчуванням, палінням напередодні та протягом вагітності, наркоманією тощо (M. Prochazkaetal., 2005; M. Buddeetal., 2007). В 1-2% ПВНРП вважають наслідком травми.
Описані фактори ризику ПВНРП є актуальними і сьогодні, однак не дають змоги повною мірою пояснити механізм патології та розробити шляхи її профілактики. Отримано багато відомостей щодо особливостей патогенезу ПВНРП на клітинному та молекулярному рівнях (R.Hillermanetal., 2000; L. Wicherecetal.,2005, 2006), проте як основний етіологічний чинник, так і ефективні прогностичні критерії відсутні.
Новітні публікації (В.І. Коханов, 2006; Г.А. Суханова та співав., 2006; P.Boseetal., 2004; L. Lakasingetal., 1999) наголошують на ролі в патогенезі ПВНРП специфічного аутоімунного стану – антифосфоліпідного синдрому (АФС). Типовість ураження ендотелію судин пояснює різноманітність його проявів – від катастрофічного АФС до субклінічного перебігу, дебютом якого може виступати саме ПВНРП. Сприятливим фоном для реалізації дії антифосфоліпідних антитіл (АФА) може виступати генетично детермінований дефіцит або неповноцінність різних компонентів системи гемостазу – вроджені тромбофілії (T. Agorastosetal., 2002; M.J. Kupfermincetal., 1999; M.DeSantisetal., 2006).
Виділення прогностичних критеріїв ПВНРП з огляду на особливості соматичного та гінекологічного анамнезу, особливостей перебігу вагітності породіль із ПВНРП сприятиме ранній діагностиці можливої патології, завчасній госпіталізації та, як наслідок – покращенню результатів для матері й новонародженого.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Роботу виконано в рамках наукової тематики кафедри акушерства та гінекології № 1 Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця «Збереження та відновлення репродуктивного здоров’я при акушерській та гінекологічній патології» № держреєстрації 0107U007118.
Мета дослідження: Зниження частоти акушерських ускладнень та перинатальних втрат на підставі вивчення нових патогенетичних механізмів розвитку ПВНРП і впровадження алгоритму прогностичних заходів.
Завдання дослідження:
1. Провести клініко-статистичний аналіз історій пологів з метою вивчення частоти виникнення ПВНРП за 2005-2007рр;
2. Проаналізувати вплив ПВНРП на здоров’я жінки та перинатальні наслідки;
3. Вивчити вплив на розвиток ПВНРП ускладнень вагітності, акушерсько-гінекологічної та соматичної патології;
4. Порівняти результати патогістологічних досліджень плацент, що передчасно відшарувались, з мікроскопічними змінами плацент при ряді важких ускладнень вагітності;
5. Вивчити можливу роль АФС в розвитку ПВНРП шляхом визначення відповідних антитіл в плазмі породіллі та порівняння із групами породіль із фізіологічним та ускладненим перебігом вагітності;
6. Визначити критерії для прогнозування ПВНРП та запропонувати оптимальний обсяг лабораторного обстеження.
Об’єктом дослідження є перебіг вагітності та пологів у жінок із ПВНРП, пізніми гестозами, плацентарною недостатністю, оперативним розродженням за іншими показаннями.
Предмет дослідження: епідеміологія та прогнозування ПВНРП.
Методи дослідження: клінічні, гістологічні, імунологічні, статистичні.
Наукова новизна роботи. В дисертаційній роботі наведено аналіз перебігу вагітності, особливостей соматичного та акушерсько-гінекологічного анамнезу породіль із ПВНРП з огляду на можливу роль тромбофілічних станів в патогенезі патології. З’ясовано, що частота прихованих ознак АФС серед жінок із такими ускладненнями вагітності, як ПВНРП, тяжкі гестози, плацентарна недостатність (ПН), є значно більшою, ніж серед породіль із фізіологічними перебігом вагітності. Вперше виділено специфічні для ПВНРП фактори ризику – антенатальна загибель плоду в анамнезі, звичне невиношування вагітності, стійка загроза переривання даної вагітності, вагінальні геморагічні виділенняпротягом гестації.
З нової точки зору проаналізовано особливості мікроскопічної будови плаценти при фізіологічному перебігові вагітності та різних її ускладненнях. З’ясовано, що ПВНРП, гестозам середнього та тяжкого ступенів, вираженій ПН притаманні гістологічні зміни, подібні до таких, що описані при встановленому діагнозі АФС. Виділено також найбільш властиві для ПВНРП порушення – крововиливи в децидуальну оболонку, надлишкове відкладення фібриноїду та поширений тромбоз в міжворсинковому просторі. Показано, що такі гістологічні зміни свідчать про хронічне ураження матково-плацентарної мікроциркуляції, що узгоджується з клінічними даними.
При лабораторному обстеженні породіль виявлено високу частоту носійства АФА при таких ускладненнях вагітності, як ПВНРП, тяжкий гестоз, ПН. Вперше при аналізі розподілу такого носійства виділено специфічний для ПВНРП субтип АФА – IgMPE, що дає змогу використовувати його для прогнозування патології. Проведене обстеження не показало значення в патогенезі ПВНРП гострих герпетичної та цитомегаловірусної інфекцій.
Отримані дані поглиблюють розуміння патогенетичних механізмів, що лежать в основі ПВНРП, підкреслюючи підгострий або хронічний їх перебіг, пояснюють роль носійства АФА загалом, а також різних їх субтипів.
Практичне значення отриманих результатів . Обґрунтовано давнішність змін в плаценті, які передують передчасному її відшаруванню, що дозволяє виділяти групи вагітних з високим ризиком виникнення патології та рекомендувати їм додаткові лабораторні методи обстеження. Серед останніх показано специфічність IgMPE, визначення якого в крові вагітної може служити фактором для виділення вагітних високого ризику за розвитком ПВНРП.
Впровадження результатів дослідження. Результати дослідження впроваджені в практику роботи Київського міського пологового будинку №7, жіночих консультацій №1 і №2 Голосіївського та №1 Солом’янського районів м.Києва, методичну роботу кафедри акушерства та гінекології №1 Національного медичного університету ім.О.О. Богомольця МОЗ України.
Особистий внесок здобувача. Здобувачем взято участь у хірургічному розродженні 21 роділлі з ПВНРП, в лікуванні післяопераційних хворих, самостійно проведено добір та аналіз наукової літератури, анкетування породіль, мікрофільмування гістологічних препаратів, клініко-статистичний аналіз медичної документації та статистичну обробку отриманих результатів, макетування таблиць та діаграм, написання розділів дисертації, сформульовано основні положення та висновки.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації було заслухано та обговорено та засіданнях кафедри акушерства та гінекології № 1 Національного медичного університету ім.О.О. Богомольця (Київ, 2005, 2006, 2007); на засіданні міжкафедральної вченої ради «Акушерство та гінекологія» НМУ ім.О.О. Богомольця (24.10.07, протокол №10), на міжнародній науково-практичній конференції «Актуальні питання сучасного акушерства» (Тернопіль, 2007, 2008), З’їзді асоціації акушерів-гінекологів України (Одеса, 2007), Всеукраїнській науково-практичній конференції «Перинатальна охорона плода: діагностика та фармакокорекція» (Чернівці, 2007).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 6 робіт, із них 4 – у журналах, зареєстрованих ВАК України, 2 – в тезах конференцій.
Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 165 сторінках друкопису і складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, 3 розділів власних досліджень, обговорення, висновків та списку використаних джерел, що нараховує 208 посилань. Робота ілюстрована 29 таблицями та 3 мікрофотовідбитками.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріал та методи дослідження. Обстежено 189 породіль, яким надавалась акушерська допомога у Київському міському пологовому будинку № 7. В залежності від перебігу вагітності та пологів, учасниць дослідження розподілено на 5 груп. І (основну) групу склали 61 породілля, пологи у яких відбулись шляхом кесарського розтину у зв’язку із ПВНРП. У всіх породіль цієї групи діагноз підтверджений інтраопераційно. 28 жінок І групи були доставлені до акушерського стаціонару із розгорнутою клінічною картиною ПВНРП (підгрупа ІА), 33 – перебували на лікуванні у зв’язку із іншими ускладненнями вагітності або допологовою підготовкою, ознаки ПВНРП виникли у них під час перебування у відділенні (підгрупа ІБ).
ІІ групу утворили 34 породіллі із ускладненнями вагітності, що, згідно з даними літератури, проміж інших етіологічних факторів мають вроджену та набуту тромбофілію (41) – прееклампсія середнього та тяжкого ступенів, ПН. Всі породіллі цієї групи через відсутність ефекту від лікування були розроджені оперативним шляхом.
До ІІІ групи включено 30 породіль, перебіг вагітності яких ускладнився гестозом та синдромом затримки росту плода (ЗРП), пологи в яких відбулись через природні пологові шляхи. Для встановлення діагнозу використовувались ті ж критерії, що і в ІІ групі.
IV групу склала 31 жінка, вагітність яких перебігала фізіологічно, а пологи відбулись шляхом кесарського розтину за показаннями, не пов’язаними з тромбофіліями – клінічно вузький таз, міопія важкого ступеня тощо. До цієї групи не включено жінок, яким кесарський розтин було здійснено у зв’язку із неспроможністю рубця на матці після аналогічної операції в минулому, оскільки остаточно невідомою є причина першого оперативного розродження. Таким показанням могла служити патологія, що пов’язана із вродженим та набутим тромбофілічним станом. З аналогічних міркувань не долучені до цієї групи породіллі, прооперовані з приводу гострого дистрес-синдрому плода, оскільки причиною його, крім пуповинного, може виступати і плацентарний фактор, також пов’язаний із тромбофілічним станом.
До V групи віднесено 33 породіллі із фізіологічними перебігом вагітності та пологів.
Проведено статистичний аналіз обмінних карт вагітних (форма 113/у), історій пологів (форма 096/0) та історій розвитку новонароджених (форма 097/0) породіль всіх груп. При проведенні аналізу враховувався вік породіллі, кількість вагітностей та пологів, перебіг та наслідки попередніх вагітностей, наявність соматичної патології, носійства TORCH-інфекцій, ускладнення протягом даної вагітності, професія породіллі та шкідливі звички. Проаналізовано обсяг крововтрати, наявність та ступінь тяжкості анемії, стан новонародженого залежно від того, чи був діагноз ПВНРП встановлений при поступленні до стаціонару, чи клінічна картина захворювання розвинулась під час перебування у відділенні.
Всім породіллям було запропоновано анкету з питаннями щодо особливостей акушерсько-гінекологічного та соматичного анамнезу, перебігу даної вагітності. При формуванні анкети враховано фактори материнського та перинатального ризику за Coopland (згідно з наказом № 620 МОЗ України від 29.12.03), так і фактори, що входять до критеріїв АФС, розроблених з метою стандартизації його діагностики 2000 року у Франції (В.М. Сидельникова, П.А. Кирющенков, 2004).
Всі включені до дослідження породіллі пройшли стандартний мінімальний обсяг загальноклінічних обстежень, що включав загальний аналіз крові із підрахунком лейкоцитарної формули, загальний аналіз сечі, визначення групи крові та резус-належності, коагулограму. Однак для порівняльного аналізу використано результати лише тих аналізів, матеріал для яких було набрано до початку пологової діяльності (25 – в ІІ групі, 24- в ІІІ, 18- в IV та 19 - вV) або до появи клінічних ознак ПВНРП (підгрупа ІБ).
З метою вивчення гістологічних змін, які мають місце в плаценті при ПВНРП, та порівняння їх із тими, що притаманні іншим ускладненням вагітності, досліджено гістологічні зразки плацент породіль всіх груп. Морфологічне дослідження плацент здійснювали на базі центрального дитячого патологоанатомічного відділення м. Києва (УДСЛ «ОХМАТДИТ»).
В усіх випадках визначали масу та розміри плацент, при дослідженні препаратів породіль І групи – розміри ділянки відшарування, проводили огляд з метою виявлення макроскопічних змін. В І групі для дослідження забирали по 3 зразки матеріалу із ділянки відшарування (зона 1, всього 90 зразків), ділянки на межі відшарування та незалученої тканини (зона 2, 90 зразків,), а також із макроскопічно незміненої ділянки плаценти (зона 3, 90 зразків). В решті груп досліджували по 3 зразки із центральної, парацентральної та крайової зон, в ІІ групі досліджено 99 зразків, в ІІІ – 90, в IV - 108 зразків, в V – 99. Зразки готували за загальноприйнятою методикою, фарбували гематоксиліном та еозином, а також азокарміном за Маллорі, досліджували за допомогою світлової мікроскопії. У зразках вивчали розлади мікроциркуляції, дистрофічні розлади, а також – прояви запального процесу.
30 породіль І групи та всіх представниць решти клінічних груп обстежено на наявність АФА (Ig класів M та G) – антикардіоліпінових антитіл (АКА), а також антитіл до фосфатидилсерину (ФС), фосфатидилетаноламіну (ФЕ), фосфатидної кислоти (ФК), фосфатидилгліцеролу (ФГ), фосфатидилхоліну (ФХ), антитіл до в2 -глікопротеїну (анти-в2 -ГП), що є основним кофактором дії АФА. Одночасно проводили визначення Ig класу М до вірусу простого герпесу (HSV) та цитомегаловірусу(CMV). Дана частина дослідження проводилась на базі ДУ «Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України». Наявність всіх перерахованих факторів досліджували у венозній крові, що отримана протягом першої доби після пологів, прямим твердофазним імуноферментним методом (ELISA) за методикою HugesG.R., HarrisE.N., GuaravisA.E.(1986) в модифікації.
Для підтвердження можливого патогенетичного зв’язку між носійством різних класів АФА та гістологічними змінами в плацентах проведено кореляційний аналіз (Д. Сепетлиев, 1968). Отриманий коефіцієнт кореляції r визначав ступінь зв’язку між явищами, так при r <0,3 зв’язок вважався слабким, при його значеннях між 0,3 та 0,5 – помірним, між 0,5 та 0,7 – значним, між 0,7 та 0,9 – сильним, понад 0,9 – дуже сильним.
Для порівняння абсолютних величин та середніх даних по групах, ймовірності розсіювання даних з врахуванням обмеженої виборки, отримані результати піддані варіаційному аналізові. Статистичну оцінку при порівнянні середніх величин здійснено за допомогою критерію Стьюдентаt . Відносні частки показників по групах оцінені за допомогою альтернативного аналізу з використанням критерію кутового перетворення Фішера ц для обчислення критерію Стьюдента t . За таблицями визначали значення р , що відповідало отриманому t -критерію. Отримані результати оброблено за допомогою статистичного додатку програми MicrosoftExcel 2007.
Для математичного підтвердження відмінностей між вивченими групами застосовано покроковий дискримінантний аналіз. Він дозволяє виділити найбільш важливі фактори, що відрізняють вивчені групи між собою, та в подальшому на підставі отриманих перемінних сформувати рівняння лінійних дискримінантних функцій та ймовірність переходу кожного окремого пацієнта в основну або контрольну групу. Дана частина дослідження виконувалась за допомогою математичного пакету SAS.
Результати дослідження та їх обговорення. Аналіз медичної документації показав, що перебіг оперативного втручання у випадку розвитку клінічної картини ПВНРП поза межами стаціонару характеризувався більшим обсягом крововтрати, ступенем тяжкості анемії, тяжким станом новонароджених, показниками ранньої неонатальної смертності, ніж у разі завчасної госпіталізації вагітної. Так, в підгрупі ІА 89,3% породіль мали крововтрату понад 800мл, в підгрупі ІБ – лише 51,4%. Збільшення обсягу крововтрати мало наслідком зростання тяжкості анемії. Переважна більшість породіль І групи (96,7%) в післяопераційному періоді мала анемію різного ступеню. Однак серед жінок, що поступили до стаціонару із розгорнутою картиною ПВНРП (підгрупа ІА), 28,6% мали рівень гемоглобіну менше 70г/л, що статистично вірогідно перевищує такий показник підгрупи ІБ – 9,1%.
При аналізі перинатальних наслідків встановлено, що мертвонароджень в жодній групі не було. В І групі зареєстровано 3 випадки ранньої неонатальної смертності, в ІІ – 2 і в ІІІ – 1 випадок, всі пов’язані із глибокою недоношеністю дітей (термін гестації 25-32 тижні), що посилилась зазнаною в пологах гіпоксією. В IVта V групах випадків перинатальної смертності не було. Показник ранньої неонатальної смертності в І групі склав 49‰, в ІІ – 58,8‰ та в ІІІ – 33,3‰. Аналогічний показник по пологовому будинку за 2006 рік склав 8,6‰. Таким чином, ПВНРП зберігає своє значення в якості потужного фактору зростання неонатальної смертності.
Три випадки ранньої неонатальної смертності у І групі розподілились між підгрупами наступним чином. В підгрупі ІА протягом перших 7 днів життя померли 2 новонароджених, один з яких народився в терміні гестації 27-28 тижнів
8-09-2015, 22:30