Таким чином, незважаючи на збереження провідної ролі ПВНРП в якості причини зростання крововтрати, анемізації, перинатальної смертності та захворюваності, картина прогностично сприятливіша у випадку завчасної госпіталізації вагітної, яку в даному дослідженні проведено за іншими показаннями, а не в зв’язку із визначеним ризиком розвитку відшарування. Саме встановлення критеріїв, які можна використати для виділення вагітних високого ризику розвитку патології, і стало предметом подальшого пошуку.
Для розв’язання цієї задачі нами проаналізовано дані медичної документації та результати анкетування. З’ясовано, що переважна більшість породіль перших трьох груп вірогідно частіше, ніж учасниці дослідження із IV та V груп, мали явні або приховані клінічні ознаки тромбофілічних станів. Вказане твердження стосується акушерсько-гінекологічного та соматичного анамнезу, особливостей перебігу даної вагітності. Так, серед породіль І – ІІІ груп переважають такі, що мають вказівку на мимовільне переривання вагітності в малому терміні (9,8% в І групі, 8,8% – в ІІ, 6,6% - в ІІІ), вагітність, яка не розвивається (9,8% в І групі, 5,9% – в ІІ, 10,0% – в ІІІ), що вірогідно вище показників V групи (відповідно 3,3% та 0%). Для І групи специфічною ознакою є мертвонародження в анамнезі (8,1%). Всі вище перераховані стани нині об’єднані під назвою синдрому втрати плода, що має мультифакторне походження. Крім генетичних та інфекційних чинників, останнім часом все більше уваги в етіології синдрому втрати плода приділяють ролі тромбофілічних станів. Статистично вірогідне переважання таких станів серед породіль, вагітність яких ускладнилась ПВНРП, тяжкими гестозами та ПН, свідчить про місце в їх патогенезі вроджених та набутих тромбофілій. Мертвонародження в анамнезі найбільш властиве жінкам із І групи, що, крім пояснення патогенезу ПВНРП, може служити прогностичним чинником.
При аналізі даних соматичного анамнезу встановлено, що породіллі із ПВНРП вірогідно частіше за інші групи обстежених вказували на наявність таких станів, як варикозне розширення вен, пролапс мітрального клапану, гіперплазія щитовидної залози, напади мігрені (табл. 1.)
Таблиця1
Соматична патологія серед обстежених породіль
| Ознака | І група (n=61) |
ІІ група (n=34) |
ІІІ група (n=30) |
IV група (n=31) |
V група (n=33) |
|||||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | |
| Гіперплазія щитовидної залози | 13 | 21,3* | 4 | 11,8 | 3 | 10,0 | 1 | 3,2 | 2 | 6,0 |
| Варикозне розширення вен нижніх кінцівок | 11 | 18,0* | 4 | 11,8 | 4 | 13,3 | 2 | 6,4 | 2 | 6,0 |
| Пролапс мітрального клапану | 8 | 13,1* | 1 | 2,9 | 1 | 3,3 | 1 | 3,2 | 1 | 3,0 |
| Напади мігренозного головного болю | 9 | 14,7* | 5 | 14,7* | 4 | 13,3* | 1 | 3,2 | 1 | 3,0 |
Примітка: * різниця вірогідна відносно показників V групи ( р<0,05).
В патогенезі всіх перерахованих станів, крім інших причин, різні дослідники вбачають роль тромбофілічних станів, як вроджених, так і набутих (Е.Л.Насонов та спіав., 1998; R.Cerveraetal., 1995; D.W.Branchetal., 2001). Такі особливості соматичного анамнезу також дозволяють виділити групу вагітних, що мають підвищений ризик розвитку ПВНРП.
Перебіг вагітності, що завершилась ПВНРП, характеризувався більшою частотою вагінальних кров’янистих виділень: в І групі до 12 тижнів гестації кров’янисті виділення мали 27,8% опитаних, в той час як в V групі – лише 6% (р<0,05) .
Серед плацент І групи у 10% виявлено так звану placentacircumvallata, в інших групах такого явища не спостерігалось. Формування аномалії з піднятим у вигляді біло-жовтого валика краєм плаценти, від внутрішнього обводу якого відходять оболонки, відбувається на ранніх термінах вагітності після часткового відшарування хоріону. Вказана особливість може свідчити про появу морфологічного субстрату відшарування плаценти вже в процесі імплантації плодового яйця та формування матково-плацентарного кровообігу.
В передчасно відшарованих плацентах розлади циркуляції є більш поширеними, ніж в плацентах здорових породіль. Така закономірність стосується набряку, малокрів’я та гіперемії ворсин, вогнищевих крововиливів, тромбів різної локалізації. Вцілому ознаки дисциркуляції були подібними, як при ПВНРП, так і при інших ускладненнях вагітності, а також співпадали із описаними в літературі гістологічними змінами, які спостерігали у жінок із доведеним АФС. Проте в передчасно відшарованих плацентах виявлено ряд ознак, що є притаманними лише цій патології. Це стосується крововиливів в децидуальну тканину (виявлені в 22 із 30 обстежених плацент – 73,3%) та тромбозу спіральних артерій (присутні в 50% вивчених плацент). Виявлення вказаних явищ не лише в ділянці відшарування (зона1), а також в суміжній та зовні незміненій зонах (2 та 3 відповідно), вказує на дифузне ураження плаценти. Загалом, вогнищеві крововиливи в плаценті можуть бути наслідком оперативного розродження, однак дослідження плацент IVгрупи (оперативні пологи за непов’язаними із тромбофіліями показаннями) не виявило такої ознаки. В плацентах ІІ та ІІІ груп переважають міжворсинкові крововиливи, що свідчить про переважне ураження плодової частини кровообігу. Натомість, поява крововиливів в децидуальній оболонці є ознакою порушення функціонування саме материнської частини плаценти. Подібне значення має і виявлення тромбів в просвіті спіральних артерій, розгалуження яких є основою материнської частини кровотоку.
Найбільш поширена форма мінеральних дистрофій – кальциноз – є результатом нормальної діяльності плаценти. В плацентах І, ІІ та ІІІ груп кальцинати мали місце в більшій кількості зразків, ніж при неускладненій вагітності. При гестозах та ПН кальцинати виявлено дифузно, в тому числі в стромі ворсин. Першу групу вирізняла переважна локалізація кальцинатів в міжворсинковому просторі. Вважаємо останнє додатковим свідченням тривалого порушення мікроциркуляції на рівні материнської ланки кровообігу в передчасно відшарованих плацентах. Скупчення міжворсинкового фібриноїду є фізіологічною складовою плаценти та продуктом її нормального функціонування, а поява накопичень фібриноїду в стромі ворсин є визнаним патологічним явищем. Останнє виявлено в 30% плацент І групи, в 27,2 % - ІІ та в 44,4% - ІІІ. У стромі ворсин плацент IV та V груп фібриноїд був відсутній, тобто його наявність належить вважати маркером плацентарної дисфункції. Передчасно відшаровані плаценти містять стромальний фібриноїд, однак його поширеність менша, ніж в плацентах при інших “тромбофілічних” ускладненнях вагітності. Тобто в передчасно відшарованих плацентах ознаки недостатності плодової ланки плаценти мають місце не частіше, ніж при інших видах патології вагітності.
Прояви всіх стадій порушення кровообігу від свіжих вогнищевих крововиливів до тромбів, кальцинатів та відкладень фібриноїду є свідченням тривалого хронічного процесу, перебігу вагітності на тлі зрушення балансу локального гемостазу в бік гіперкоагуляції. Початок пологової діяльності та інші стани, пов’язані із вивільненням великої кількості біологічно активних речовин, зумовлюють злам хиткого гомеостазу, інтенсивне тромбоутворення в судинах материнської частини плацентарного кровообігу, крововилив та відшарування ділянки плаценти.
Із 30 вивчених передчасно відшарованих плацент лише в 2 виявлено ознаки запального ураження хоріону та плодових оболонок, що складає 6,6%. Частота виявлення хоріоамніоніту в решті груп коливалась в межах 10-18%. Вказані результати не відповідають розповсюдженому уявленню щодо провідної ролі запального процесу в патогенезі ПВНРП. Жодна із обстежених породіль не мала клінічних ознак хоріоамніоніту, хоча в І, ІІ та ІІІ групах були жінки із тривалим (понад 12 годин) безводним проміжком.
Виявлені в результаті гістологічного вивчення передчасно відшарованих плацент зміни вказують на роль тромбофілії в патогенезі нозології. Вроджені тромбофілічні стани є спадковим захворюванням, частота їх в популяції не перевищує 1-2%, тому ми зупинились на вивченні поширеності серед обстежених породіль набутої форми тромбофілії – носійства АФА. Встановлено, що жінки із різними ускладненнями вагітності (гестоз, ЗРП, ПВНРП) в кілька разів частіше є носіями одного або більше субтипів АФА, ніж здорові породіллі (табл.2). У переважної більшості жінок І групи (83,3%) виявлено імуноглобуліни різних класів до фосфоліпідів.
Таблиця 2
Розподіл породіль за кількістю виявлених позитивних класів АФА
| Кількість виявлених субтипів АФА | І група (n=30) |
ІІ група (n=34) |
ІІІ група (n=30) |
IVгрупа (n=31) |
Vгрупа (n=33) |
|||||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | |
| 0 | 5 | 16,7* | 6 | 17,6* | 5 | 16,7* | 20 | 64,5 | 21 | 63,6 |
| 1 | 13 | 43,3* | 12 | 35,3* | 12 | 40,0* | 2 | 6,4 | 5 | 15,1 |
| 2 | 6 | 20,0* | 10 | 29,4* | 7 | 23,3* | 4 | 12,9 | 4 | 12,1 |
| 3 та більше | 6 | 20,0* | 6 | 17,6* | 6 | 20,0* | 5 | 16,1 | 3 | 9,1 |
Примітка: * різниця вірогідна відносно показників V групи ( р<0,05).
Для підтвердження патогенетичного значення носійства АФА в розвитку ПВНРП обчислено коефіцієнт кореляції r між кількістю виявлених субтипів антитіл та поширеністю типових гістологічних змін в плаценті. Для тромбів в просвіті спіральних артерій вказаний коефіцієнт склав 0,62, для кровововиливів в децидуальну тканину 0,59, що є свідченням сильного зв’язку між описаними явищами.
При аналізі розподілу обстежених породіль за субтипами АФА (табл.3) встановлено, що жінок із ПВНРП, гестозами, ПН відрізняє від представниць інших груп переважне носійство АКА класу G (IgGCL). Серед породіль ІІ та ІІІ груп вірогідно частіше виявлено антитіла до негативно заряджених фосфоліпідів, зокрема ФС. Це узгоджується із теорією виникнення гестозу, в основі якої лежить неадекватне формування плацентарного кровообігу внаслідок порушення процесів екстерналізації ФС на ранніх термінах вагітності. Однак породіллі І групи є носіями таких антитіл з такою ж частотою, як і здорові жінки, тобто плодова частина плацентарного кровообігу не вражається у випадку ПВНРП. Типовим для ПВНРП визначено носійство антитіл класу M до ФЕ (IgMPE), що в І групі мало місце у 40% породіль, в той час як в решті груп не перевищувало 6,6%. Показано сильний кореляційний зв’язок (r=0,7) між виявленням IgMPE та наявністю тромбів в просвіті спіральних судин. Для крововиливів в децидуальну оболонку поєднано з IgMPEr=0,61 , що є свідченням значного кореляційного зв’язку.
Таблиця 3
Циркуляція антифосфоліпідних антитіл різних класів у обстежених породіль
| Клас АФА | І група (n=30) |
ІІ група (n=34) |
ІІІ група (n=30) |
IVгрупа (n=31) |
Vгрупа (n=33) |
|||||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | |
| IgGCL | 18 | 60,0* | 17 | 50,0* | 18 | 60,0* | 9 | 29,0 | 8 | 24,2 |
| IgGPE | 5 | 16,7* | 6 | 17,6 | 6 | 20,0 | 1 | 3,2 | 2 | 6,1 |
| IgGPS | 2 | 6,7 | 10 | 29,4* | 11 | 36,7* | 1 | 3,2 | 2 | 6,1 |
| IgGPA | 1 | 3,3 | 1 | 2,9 | 1 | 3,3 | - | - | 1 | 3,0 |
| IgGPG | 4 | 13,3 | 12 | 35,2* | 11 | 36,7* | 4 | 12,9 | 3 | 9,1 |
| IgMCL | 3 | 10,0 | 12 | 35,2* | 10 | 33,3* | 1 | 3,2 | 2 | 6,1 |
| IgMPE | 12 | 40,0*# | 2 | 5,9 | 2 | 6,7 | - | - | 1 | 3,0 |
| Анти в2-ГП | - | - | 1 | 2,9 | 1 | 3,3 | - | - | - | - |
| Анти ДНК ІgG | 6 | 20,0* | 9 | 26,5* | 10 | 33,3* | 2 | 6,5 | 1 | 3,0 |
Примітки: * різниця вірогідна відносно показників V групи ( р<0,05), # різниця вірогідна відносно показників всіх груп ( р<0,05).
При дослідженні плазми на наявність IgM до HSV та CMV встановлено, що в І групі лише одна жінка (3,3%) мала загострення герпетичної інфекції та дві (6,6%) – цитомегаловірусної. Це суперечить уявленню щодо ролі загострення хронічної або первинної вірусної інфекції в патогенезі ПВНРП. Щодо породіль із пізнім гестозом та ЗРП, то у них IgМ CMV виявлено частіше порівняно зі здоровими жінками ( p <0,05) . Одночасно у них спостерігали більшу частоту носійства АФА класу М, ніж у здорових породіль. Інфекційне походження таких антитіл через наявність в структурі CMV фосфоліпідів зумовлене антигенною мімікрією (А.Д.Макацария, 2001). Виходячи з мінімальної частоти IgМ CMV в першій групі, походження виявлених IgMPE при ПВНРП не можна вважати інфекційним.
Прогностична цінність вказаного фактору підтверджена також за допомогою покрокового дискрімінантного аналізу, за допомогою якого із 47 досліджених факторів (дані анамнезу, результати лабораторних методів дослідження) видалено 6, що відрізняють жінок із ПВНРП від здорових породіль та породіль із іншими ускладненнями вагітності. До них цим математичним методом віднесено:
Носійство IgMPE (х1 )
Носійство IgGCl (х2 )
Антенатальна загибель плода в анамнезі (х3 )
Захворювання нирок (х4 )
Невиношування вагітності в анамнезі (х5 )
Кровотеча під час даної вагітності (х6 )
Рівняння лінійних дискримінантних функцій, побудоване на підставі вказаних чинників має такий вигляд:
Y1 =-4,73917+5,54745•x1 +3,15810•x2 +6,64993•x3 +4,63954•x4 +5,11707•x5 +
3,32296•x6 ;
Y2 =-0,22306+0,80599•x1 +1,14189•x2 +0,85796•x3 +0,76781•x4 +0,73340•x5 +
0,59286•x6 ;
де: -4,73917 та -0,223096 – незалежні константи,
x1-6 – відповідні фактори, індивідуальні у кожної пацієнтки.
У випадку, якщо Y1 >Y2 , ймовірність переходу пацієнтки в основу групу, тобто ймовірність розвитку ПВНРП, складає 86,67%. У випадку, якщо Y1 <Y2 , ймовірність переходу пацієнтки до контрольної групи (завершення пологів без ПВНРП) складає 84,85%.
Чутливість виявлення IgM РЕ в якості прогностичного критерію ПВНРП також підтверджується математично. За умови, якщо х2-6 мають значення 0 (або значення їх невідомо), за наявності х1 =1 (позитивний результат IgM РЕ), Y1 >Y2 . Тобто ізольоване виявлення вказаного фактору свідчить про ризик розвитку ПВНРП 86,67%. Необхідним є визначення групи вагітних, яким слід рекомендувати таке обстеження. На підставі проведених досліджень запропоновано алгоритм, згідно з яким, вагітним жінкам, що мають 2 або більше клінічних проявів тромбофілічних станів призначають обстеження на носійство АФА із визначенням їх субтипів.
Аналіз результатів лабораторних методів обстеження (загальний аналіз крові, сечі, коагулограма) показав, що жодний із рутинних для акушерської клініки методів параклінічного дослідження на дає змоги прогнозувати патологію. Вагітні ІБ групи, що перебували у стаціонарі до появи ознак кровотечі, не мали відмінностей від жінок IV та V груп в рівні гемоглобіну, кількості форменних елементів крові, вмісту фібриногену та інших показниках коагулограми. Проте відсутність специфічних змін в коагулограмі не дає підстав заперечувати роль тромбофілічного стану в патогенезі ПВНРП. В основі розвитку ускладнень вагітності при АФС та вроджених тромбофіліях лежить локальний дисбаланс про- та антикоагуляційних факторів, що реалізується в області матково-плацентарного кровообігу. Такі локальні зміни не реєструються в системному кровоплині. Крім того, гіпокоагуляційний in vivo ефект, що є ознакою циркуляції АФА та проявляється подовженням часових коагуляційних тестів, маскується гіперкоагуляцією вагітності та також не може виступати діагностичним і прогностичним критерієм. Саме тому для прогнозування ПВНРП слід використовувати лабораторні тести, засновані на імуноферментному виявленні циркуляції АФА.
Таким чином, встановлено, що породіллі із ПВНРП мають зміни в будові плаценти, що відповідають таким при доведеному АФС. Одночасно вони є носіями щонайменше одного субтипу АФА. Обсяг проведених досліджень не дозволяє впевнено говорити про наявність у таких жінок АФС (діагностується лише на підставі двократного виявлення АФА в сироватці). АФА не лише імунологічний маркер, а й безпосередній патогенетичний чинник тромбозів, тому навіть одноразове виявлення таких антитіл слід вважати прогностичним критерієм ПВНРП. Хронічне ураження судин при циркуляції АФА також підтверджене результатами гістологічних досліджень: в передчасно відшарованих плацентах присутні всі стадії тривалого порушення мікроциркуляції – від свіжих крововиливів до організованих тромбів та залишкових свідчень у вигляді надмірного кальцинозу. Встановлено також, що специфічним для ПВНРП фактором ризику є носійство IgMPE, що можна використовувати для прогнозування патології.
ВИСНОВКИ
У дисертації наведено дані та нове вирішення наукової задачі сучасного акушерства – зниження частоти акушерських ускладнень та перинатальних втрат на підставі вивчення нових патогенетичних механізмів розвитку ПВНРП та впровадження алгоритму прогностичних заходів. На основі проведених клініко-статистичних, морфологічних та лабораторних досліджень зроблено такі висновки:
1. За 2005 рік поширеність патології по клінічному пологовому будинку № 7 м.Києва склала 8,4‰, за 2006 – 8,6‰, за 2007 – 8,7‰ без тенденції до зниження протягом останніх 5 років.
2. Завчасна госпіталізація вагітної високого ризику щодо розвитку відшарування плаценти хоча і не дозволяє запобігти патології, але сприяє зменшенню обсягу крововтрати, зниженню ймовірності розвитку тяжкої анемії, кращим перинатальним наслідкам.
3. В анамнезі породіль, що були розроджені шляхом кесарського розтину з приводу передчасного відшарування нормально розташованої палаценти, виявлено статистично значимі переважання частоти акушерських та екстрагенітальних проявів тромбофілічних станів, як то антенатальна загибель плода в минулому (8,1%), мимовільні викидні та завмерлі вагітності (по 9,8%), патологія серцевих клапанів (13,1%), гіперплазія щитовидної залози (21,3%), варикозне розширення вен нижніх кінцівок (18,0%), вагінальна кровотеча під час даної вагітності (27,8%).
4. Виявлені при гістологічному дослідженні передчасно відшарованих плацент зміни, типові для тромбофілічних станів, а також поширеність цих змін не лише в ділянці відшарування, але і в зовні незмінених зонах, дозволяє передбачати провідну роль в патогенезі патології вроджених та набутих тромбофілій. Виявлені при морфологічному вивченні явища (крововиливи в децидуальну оболонку та міжворсинковий простір, тромбози судин, надлишкові відкладання фібриноїду та солей кальцію) свідчать про давність патологічного процесу та дають можливість прогнозування передчасного відшарування плаценти.
5. Породіллі із передчасним відшаруванням нормально розташованої плаценти частіше, ніж здорові жінки, є носіями різних класів антифосфоліпідних антитіл (в 83,3%), причому серед інших видів акушерської патології (гестоз, плацентарна недостатінсть) їх вирізняє носійство IgMPE (у 40%). Цей фактор можна вважати специфічним для прогнозування передчасного відшарування нормально розташованої плаценти.
6. Високий ризик розвитку передчасного відшарування нормально розташованої плаценти визначається на підставі даних анамнезу (наявність двох клінічних проявів тромбофілічних станів в акушерсько-гінекологічному та соматичному анамнезі, особливостях перебігу даної вагітності). Алгоритм прогнозування розвитку патології у таких жінок передбачає обстеження їх на наявність антифосфоліпідних антитіл із виявленням їх субтипів, в першу чергу IgMPE.
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕДАЦІЇ
1. Вагітним, що перебувають на обліку та мають обтяжений з точки зору тромбофілічних станів анамнез – мимовільні викидні, вагітності, що не розвиваються, мертвонародження, деякі соматичні стани (гіперплазія щитовидної залози без порушення її функції, пролапс мітрального клапану, варикозну хворобу), ускладнений перебіг вагітності стійкою загрозою її переривання або кровотечею, - слід рекомендувати обстеження на носійство антифосфоліпідних антитіл (скрініговим методом або із визначенням різних їх субтипів). Таке ж дослідження поряд із виявленням TORCH – інфекцій та консультацією медичного генетика належить включати в комплексне обстеження жінок після мимовільного переривання вагітності, особливо повторного.
2. При спостереженні вагітних із обтяженим акушерським анамнезом (внутрішньоутробна загибель плоду, невиношування вагітності) призначати повторні огляди суміжних спеціалістів (кардіолога, ендокринолога, хірурга) та при необхідності – інструментальні дослідження, що мають на меті виявлення прихованих соматичних проявів тромбофілічних станів.
3. При виявленні у вагітної циркуляції різних класів антифосфоліпідних антитіл, а особливо – IgMPE – наполягати на завчасній госпіталізації до акушерського стаціонару напередодні терміну пологів, давати детальні роз’яснення щодо ймовірності розвитку передчасного відшарування нормально розташованої плаценти та його наслідків.
4. Необстеженим на носійство антифосфоліпідних антитіл породіллям, вагітність яких ускладнилась передчасним відшаруванням нормально розташованої плаценти, по завершенню післяпологового періоду призначати таке
8-09-2015, 22:30