МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ВІННИЦЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ
УНІВЕРСИТЕТ ІМ. М.І. ПИРОГОВА
БОГАЧОВ ЕДУАРД ІГОРОВИЧ
УДК: 618.5-089.888.61:616-085
ПРОГНОЗ ТА ПРОФІЛАКТИКА МАТКОВИХ КРОВОТЕЧ У ЖІНОК З
ПРЕЕКЛАМПСІЄЮ ПРИ ОПЕРАТИВНОМУ РОЗРОДЖЕННІ
14.01.01 – акушерство та гінекологія
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Вінниця – 2008
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана у Вінницькому національному медичному університеті ім.М.І.Пирогова МОЗ України
НАУКОВИЙ КЕРІВНИК: доктор медичних наук, професор
Григоренко Петро Петрович,
Вінницький національний медичний університет
М.І. Пирогова МОЗ України,
завідувач кафедри акушерства та гінекології
факультету післядипломної освіти
ОФІЦІЙНІ ОПОНЕНТИ: доктор медичних наук, професор
Мазорчук Борис Федорович,
Вінницький національний медичний університет
ім. М.І. Пирогова МОЗ України,
завідувач кафедри акушерства та гінекології № 1;
доктор медичних наук, професор
Юзько Олександр Михайлович,
Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.П. Шупика МОЗ України, завідувач кафедри акушерства та гінекології № 1.
Захист відбудеться „ _11_”_березня_ 2008 р. о _12_ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 05.600.01 при Вінницькому національному медичному університеті ім.М.І. Пирогова МОЗ України за адресою: 21018, м. Вінниця, вул. Пирогова, 56.
З дисертацією є можливість ознайомитись у бібліотеці Вінницького національного медичного університету ім. М.І.Пирогова МОЗ України за адресою: 21018, м. Вінниця, вул. Пирогова, 56.
Автореферат розісланий „ __4___”__лютого_ 2008р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради Д 05.600.01
доктор медичних наук, професор С.Д. Хіміч
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Прееклампсія – це патологічний стан, який ускладнює протікання вагітності та характеризується порушенням судинної, нервової, ендокринної, імунної систем, гомеостазу, гемостазу, порушенням функції нирок, печінки, плаценти, головного мозку. Різними метаболічними змінами адаптаційних систем організму жінки [Е.М. Шифман, 2003; Б.М. Венц-ковский и соавт., 2005; С.С. Лубяная и соавт., 2005; В.Є. Шашкевич та співавт., 2005; И.С. Сидо-рова, 2006]. Прееклампсія розглядається як системна ендотеліальна дисфункція, яка супровод-жується активацією тромбоцитарно-судинної ланки гемостазу, з системною запальною реакцією, з підвищеною продукцією прозапальних та зниженням протизапальних цитокінів [M. Makhseedet. al., 2001; R. Mathewet. al., 2003]. Зменшується синтез простацикліну та збільшується рівень тромбоксану, в результаті чого підсилюється вазоконстрикторний ефект та активується адгезія та агрегація тромбоцитів [Х.С. Валленберг, 1998; A.Sandet.al., 1999; M.J. Kupfermincet.al., 2000;
J. Emmerichet. al., 2001].
У світі кожного року материнські втрати при пізніх гестозах складають близько 50 тис. жінок, 25,2% випадків пов’язані з матковими кровотечами [L. Dudleyet. al., 1995; J. London, 2000; Е. Goodburnet. al., 2001]. Прееклампсія та еклампсія займає 2-3 місце в структурі материнської смертності [М.А. Репина, 2005; В.Н. Серов, И.И. Стольникова, 2006].
Раціональним методом розродження жінок з важкими гестозами є кесарів розтин [I.I. Wal-keret. al., 2000; L. Kovacs, 2003]. Частота кесаревого розтину у жінок з важкою прееклампсією та еклампсією складає 50,0-86,0% [С.О. Иванюта, Л.В. Мартиненко, 2000; В.Г. Волков, Н.И. Грана-тович, 2004; Г.М. Савельева, 2004].
Найбільш частим ускладненням абдомінального розродження є кровотеча, частота якої в 4 рази вища, ніж після природних пологів [В.А. Ананьев и соавт., 2005; В.М. Седов и соавт., 2005]. Кровотеча більше 1000 мл при кесаревому розтині зустрічається в 14 разів частіше, ніж при роз-родженні природним шляхом (70,4%) [П.М. Баскаков, 2001; М.А. Лизин та співавт., 2001; Е.А. Чернуха, 2005; А.П. Танаева и соавт., 2006].
Для профілактики ускладнень кесаревого розтину операція повинна бути виконана з дотриманням наступних принципів: ретельний гемостаз, уникнення травматизації тканин, мінімі-зація шовного матеріалу, скорочення часу операції, профілактика інфікування рани [А.П. Григо-ренко, 2001; П.П. Григоренко та співавт., 2003].
Попередити подальший розвиток прогресування прееклампсії або зрив компенсаторно-пристосувальних механізмів можливо при правильному підборі інфузійно-трансфузійних середовищ [В.П. Бендик та співавт., 2000; Е.М. Шифман и соавт., 2003].
Для прееклампсії характерна наявність гіперкоагуляційного синдрому [U. Seligsohn, A. Lu-betsky, 2001; S. Schulman, 2002], який характеризується ендотеліозом з різкою активацією судинно-тромбоцитарного гемостазу та пригніченням фібринолізу (хронічний ДВЗ-синдром). У таких породілей невелика за об’ємом крововтрата (10,0-15,0% ОЦК) може спровокувати гострий ДВЗ-синдром з гіпокоагуляційною фазою [ Р. Bischofet. al., 2000; C. Molinaryet. al., 2006].
Ряд аспектів даної проблеми залишається дискусійним та недостатньо вивченим. До цього часу не визначені патогенетичні механізми гіпотонії матки у жінок з прееклампсією при кесарево-му розтині.Недостатньо обґрунтовані показання та протипоказання до використання рефортану та гелофузину у породілей з прееклампсією після оперативного розродження. Все це визначило актуальність даного дослідження.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.
Робота виконана згідно з планом науково-дослідних робіт Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова, є фрагментом планової науково-дослідної роботи кафедри акушерства та гінекології факультету післядипломної освіти „Кесарів розтин при строковому та передчасному розродженні. Стан фетоплацентарного комплексу, профілактика ускладнень”.
№ державної реєстрації – 0199U003888.
Мета дослідження: визначити деякі патогенетичні механізми гіпотонії матки у жінок з прееклампсією, розродженних кесаревим розтином, на основі вивчення імуноцитокінового стату-су, електронномікроскопічної структури міометрія і плаценти, внутрішньоутробного стану плоду, гомеостазу та гемостазу. На основі отриманих даних розробити методи профілактики маткових кровотеч до та під час операції кесаревого розтину у жінок з прееклампсією.
Завдання наукового дослідження:
1. На основі аналізу протікання вагітності та пологів з прееклампсією визначити фактори ризику маткових кровотеч при оперативному розродженні.
2. Дослідити стан імунної системи та інтерлейкінів у вагітних та породілей з прееклампсією, розроджених кесаревим розтином.
3. Оцінити характер гістологічних та електронномікроскопічних змін міометрія та плаценти у жінок з прееклампсією.
4. Проаналізувати стан внутрішньоутробного плода у вагітних жінок та плаценти у породіль в залежності від важкості прееклампсії.
5. Вивчити показники гомеостазу та гемостазу до та після операції з використанням плазмозамінників рефортану та гелофузину.
6. Науково обґрунтувати та розробити методи превентивної профілактики та лікування маткових кровотеч у жінок з прееклампсією при оперативному розродженні.
Об’єкт дослідження –маткові кровотечі після кесаревого розтину у породіль з прееклампсією.
Предмет дослідження – вагітність з прееклампсією, кесарів розтин, імуноцитокіновий статус, морфологія матки та плаценти, внутрішньоутробний плід, гомеостаз та гемостаз.
Методи дослідження: клінічний – для вивчення стану важкості прееклампсії, імуноферментний – для оцінки імунної системи та інтерлейкінів, гістологічний та електронномікроскопічний – для оцінки змін в міометрії, судинній системі та плаценті, ультрасонографічний – для оцінки стану внутрішньоутробного плода, лабораторний – для моніторингу за біохімічними показниками гомеостазу та гемостазу, статистичний – для визначення статистичної достовірності отриманих результатів.
Наукова новизна одержаних результатів. Установлено, частоту ранньої та пізньої гіпотонії матки з патологічною крововтратою у породіль з прееклампсією розроджених кесаревим розтином.
Визначено виражену прозапальну реакцію цитокінів на фоні пригнічення клітинного імунітету у вагітних з важкою прееклампсією, розроджених кесаревим розтином , яка пов’язана з автоімунними реакціями та явищами ендотоксикозу.
Уперше показано, що порушення скоротливої функції матки у жінок з прееклампсією пов’язано з мікроциркуляторними розладами та гіпоксією. Дистрофічні зміни в міоцитах та сполучній тканині з подальшим фіброзом обумовлені структурними розладами колагенового матрикса судинної системи матки з розвитком тотального ендотеліозу.
Доведено пряму залежність показників КТГ, біофізичного профілю, доплерометрії, плацентографії з морфологічними змінами в плаценті від ступеню важкості прееклампсії.
Виявлено, що у вагітних з прееклампсією спостерігається прогресуючий хронічний ДВЗ-синдром з явищами гіперкоагуляції прямо пропорційно ступеню важкості гестозу. Після кесарево-го розтину, де спостерігаються ознаки коагулопатії, використання рефортану протипоказано, більш ефективним є гелофузин, який не впливає на показники гемостазу при адекватному відновленні ОЦК.
Удосконалено алгоритм лікувально-профілактичних заходів при підготовці вагітних з прееклампсією до розродження та лікування коагулопатичних кровотеч після кесаревого розтину.
Практичне значення одержаних результатів. На основі проведених досліджень доведено, що використання сучасної технології кесаревого розтину, інтраопераційна превентивна профілак-тика ДВЗ-синдрому у жінок з прееклампсією дає можливість профілактувати ранню та пізню гіпотонію матки. При виникнені коагулопатичної кровотечі розроблено комплекс лікувальних заходів, які дозволяють запобігти материнській летальності. Видано методичні рекомендації „Кесарів розтин у жінок з важкими пізніми гестозами, профілактика ускладнень”, отримано деклараційний патент України на корисну модель № 9203.
Результати досліджень впроваджені в практичну роботу родопоміжних закладів Хмельницької та Чернівецької областей, у навчально-педагогічний процес на кафедрах акушер-ства та гінекології Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова.
Особистий внесок здобувача. Усі етапи дослідження автор провів самостійно, включаючи планування, обробку даних, аналіз отриманих результатів клінічних та лабораторних досліджень, розробку та впровадження в практику результатів дослідження. Автор самостійно прооперував 25,0% та асистував у 35,0% випадків, які увійшли в роботу. В публікаціях, виданих в співавторстві, основні ідеї та матеріал належать дисертанту.
Апробація результатів дослідження. Основні положення дисертаційного дослідження оприлюднені на науково-практичних конференціях з міжнародною участю: „Актуальні питання сучасного акушерства та гінекології” (Тернопіль, 2005, 2006), науково-практичній конференції „Актуальні питання акушерства, гінекології та перинатології” (Судак, 2005), на ХІІ з’їзді акушерів-гінекологів України „Репродуктивное здоровье в ХХI веке” (Донецьк, 2006), на науково-практичній конференції та пленумі Асоціації акушерів-гінекологів України з міжнародною участю „Сучасні діагностичні та лікувальні технології в акушерській, перинатальній та гінекологічній практиці. Перинатальні інфекції” (Одеса, 2007), на засіданнях Асоціації акушерів-гінекологів Хмельницької області (Хмельницький, 2005;2007).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 12 робіт: із них 7 статей в наукових фахових журналах ВАК України, 2 з них – одноосібні, 3 – тези у збірниках матеріалів науково-практичних конференцій, одержано деклараційний патент на корисну модель. Видані методичні рекомендації „Кесарів розтин у жінок з важкими пізніми гестозами, профілактика ускладнень”.
Структура та об’єм дисертації. Дисертація надрукована на 185 сторінках машинописного тексту (основний текст викладено на 143 сторінках). Робота складається зі вступу, огляду літера-тури, об’єкта та методів дослідження, 4 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій. У роботі представлено 55 таблиць, 33 рисунки, 2 виписки з історій пологів. Список використаних джерел літератури складає 326 робіт (з них 147 – кирилицею, 179 – латиницею).
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали та методи дослідження. Для досягнення поставленої мети нами було обстежено 282 вагітні жінки, яким проведено кесарів розтин, де вивчались перебіг вагітності, операції та післяопераційного періоду. Перша група (114 випадків) була контрольною з фізіологічним протіканням вагітності, друга (64 випадки) – прееклампсія середнього ступеня важкості і третя (104 випадки) – важка прееклампсія. Вагітні з прееклампсією середнього ступеня важкості (7 випадків) та важкого (35 випадків) розроджені кесаревим розтином передчасно.
Клініко-лабораторне дослідження включало: загальний аналіз крові, сечі. Функціональний стан печінки оцінювали за активністю трансаміназ АлАТ, АсАТ, використовуючи уніфікований метод. Для оцінки білково-синтезуючої функції печінки досліджували загальний білок крові уніфікованим методом. Досліджували показники гемостазу (тромбоцити, протромбіновий індекс, рівень фібриногену, етаноловий тест, проба Лі-Уайта) уніфікованими методами. АЧТЧ (активований частковий тромбіновий час) [З.С. Баркаган, А.П. Момот, 2001] оцінює внутрішній час згортання крові, який характеризує рівновагу між прокоагуляційною та антикоагулянтною ланкою системи гемостазу. Він подовжується при дефіциті факторів XII, XI, IX, VIII, VIIIфВ, а також присутність у крові їх інгібіторів (гепарину). Скорочення АЧТЧ вказує на гіперкоагуляцію. Норма АЧТЧ 20-40 сек. [З.С. Баркаган и соавт., 2003]. Визначення сечовини крові проводилось уніфікованим методом за кольоровою реакцією з діацетилмонооксином. Креатинин у сироватці крові визначали за кольоровою реакцією Яффе (за Поппером). Для визначення об’єму циркулюючої крові використовували плазмовогематогенний метод, при якому знаходили об’єм циркулюючої плазми за синім Еванса (Т-1824), а потім за гематокритом розраховували ОЦК. Об’єм циркулюючих еритроцитів визначали як різницю між об’ємами циркулюючої крові та плазми. Бактеріологічні методи обстеження включали посів виділень з піхви та визначення чутливості флори піхви до антибіотиків. Для діагностики бактеріального вагінозу використо-вувався амінний тест з 10,0% КОН. Оцінка центральної гемодинаміки виконувалась за допомогою системи добового моніторингу артеріального тиску (СМАТ) “Солвейг-АВР-01” (Україна) через 15 хвилин вдень та 30 хвилин уночі. Автоматично визначався систолічний (САТ) та діастолічний (ДАТ) артеріальний тиск і на підставі їх середньоденного і середньонічного значень знаходили добовий індекс (ДІ); для нормального циркадного ритму характерно не менш, ніж 10 мм рт. ст. нічне зниження АТ [А.В. Струтынский, 2001]. Для оцінки внутрішньоутробного стану плода використовувався метод кардіотокографії за допомогою “Fetalmonitor” (Німеччина). Середня оцінка кардіотокограм оцінювалась за шкалою Fischer [W.M. Fischeretal., 1976]. Ультразвукове дослідження плода та плаценти проводилось з допомогою діагностичних апаратів SimensVersaPro (Німеччина). Вивчали антропометричні параметри плода та фетальний біофізичний профіль. Визначали шість біофізичних параметрів [Наказ № 503 від 28.12.02]: дані нестресового тесту (НСТ), дихальні рухи плода (ДРП), рухова активність (РА), тонус плода (ТП), об’єм навколо-плодових вод (ОНВ) та ступінь зрілості плаценти [P.A. Grannumetal., 1976]. Оцінку кривих швидкостей кровоплину в плацентарно-плодовому комплексі здійснювали шляхом визначення систоло-діастолічного (С/Д) співвідношення, пульсаційного індексу (ПІ) та індексу резистентності (ІР) в артерії пуповини та середній мозковій артерії, розраховували церебро-плацентарне відношення (ЦПВ) – відношення ІР середньої мозкової артерії до ІР артерії пуповини. Крово-втрата визначалась гравіметричним методом за формулою В.В.Виноградова з врахуванням крові, що була зібрана електровідсмоктувачем в банку: ОК=Р/2+15,0%, де Р – вага серветок.
Об’єктом для гістологічного дослідження були шматочки міометрія, які висікалися із нижнього сегмента матки під час кесаревого розтину у 15 жінок. З них: 5 жінок без гестозу (контрольна група), у 5 – спостерігалась прееклампсія середнього ступеня важкості та у 5 – важка прееклампсія. Для гістологічного дослідження брали шматочки з центральної та парацентральної зон плаценти в 15 випадках при фізіологічних пологах (контрольна група), в 54 – середньої важкості прееклампсії та 73 – важкої прееклампсії. Шматочки тканин фіксувалися в 10,0% розчині нейтрального формаліну. Вирізані шматочки обробляли за загальноприйнятою методикою, зали-вали в парафін. Зрізи товщиною 5-7 мкм забарвлювали гематоксиліном та еозином. Пато-гістологічні дослідження проведено в Хмельницькому державному патогістологічному центрі України (д.мед.н. О.Г. Курик). Для електронномікроскопічного дослідження були взяті шматочки міометрія із нижнього сегмента матки у 10 жінок. Із них: 5 жінок без прееклампсії (контрольна група), 5 – з важкою прееклампсією. Фрагменти міометрія фіксували в 2,5% розчині глютар-альдегіду на фосфатному буфері (рН 7,4). Постфіксацію дослідної тканини здійснювали 1,0% розчином чотириокису осмію, після чого проводили дегідратацію в спиртах і ацетоні та заливали в суміш епону та аралтиду. Ультратонкі зрізи виготовляли за допомогою ультрамікротома УМТП-7 та контрастували уранілацетоном та цитратом свинцю і вивчали в електронному мікроскопі ПЕМ-125К на збільшенні від 2400 до 10000 разів. Електронномікроскопічні дослідження проведені в лабораторії електронної мікроскопії Тернопільського медичного університету ім. І.Я. Горбачев-ського (д.мед.н., проф. К.С. Волков).Програма імунологічних досліджень включала визначення популяційного та субпопуляційного складу імунокомпетентних клітин крові методом непрямої імунофлюорисценції з використанням моноклональних антитіл фірми “Сорбент-ЛТД” (Москва) в день проведення кесарева розтину та на 2-3-тю добу після операції. Ідентифікували вміст клітин, що несуть диференціальні антигени лейкоцитів людини до кластерів диференціювання (CD) лімфоцитів – CD3+ (Т-лімфоцити), CD4+ (Т-лімфоцити хелпери/індуктори), CD8+ (Т-супресори/ци-тотоксичні клітини), CD16+ (натуральні кілери), CD22+ (В-клітини) в абсолютних та відносних показниках. Визначали імунорегуляторний індекс (ІРІ-CD4+ /CD8+ ), як співвідношення хелперної та супресорної субпопуляції Т-лімфоцитів. Вміст сироваткових імуноглобулінів класів А, М, G визначали методом радіальної імунодифузії в агарі за Манчіні. Цитокіни (прозапальні ІЛ-1в, ІЛ-2, ІЛ-6, ФНП-б та протизапальні ІЛ-4) визначались імунофлюоресцентним методом в пг/мл, використовували тест-системи ТОО “Протеїновий контур” (Санкт-Петербург). Спосіб операції кесаревого розтину при строковому та передчасному розродженні, який використаний у роботі, розроблений на кафедрі акушерства та гінекології ФПО (П.П. Григоренко та співавт.,2001, 2002, 2003). Статистичний аналіз одержаних результатів проводили з використанням пакету прикладних програм "MicrosoftExell" з вирахуванням середньоарифметичної (М), середньоквадратичної ( д), середньої вірогідної похибки (m). Величину р (достовірність різниці) визначали за таблицею Стьюдента-Фішера, при t>2 та р<0,05. Статистичну залежність між величинами досліджували за допомогою лінійного коефіціента кореляції (r) за Пірсоном( Ю.В.Вороненко, В.Ф.Москаленко, 2000).
Результати досліджень та їх обговорення. Для діагностики ступеня важкості прееклампсії використовувася стандартний набір клінічних та лабораторних тестів. Достовірними ознаками зростання ступеня важкості прееклампсії є САТ, ДАТ, протеїнурія, зниження діурезу, підвищення креатиніну, сечовини, АсАТ та АлАТ (р<0,05).
Комітет з біоетики Вінницького національного медичного університету ім. М.І.Пирогова встановив (протокол № 19 від 17.10.2007 р.), що клінічні дослідження не суперечать основним біоетичним нормам Гельсинської декларації.Проведений клініко-статистичний аналіз показав, що серед показань до кесаревого розтину у вагітних з прееклампсією основне захворювання склало 10,5% та 47,0%, а в поєднанні з іншими станами 33,8% та 11,4%. Тоді як при передчасному розродженні поєднані показання спостеріга-лись у 28,5% та 22,7%. Супутня патологія – ожиріння 47,3% та 18,8%, захворювання нирок 31,5% та 18,8%, серцево-судинні захворювання 28,8% та 13,0%. У вагітних з важкою прееклампсією, передчасно розроджених, домінували захворювання нирок – 28,6%, анемія вагітних – 17,1%, серцево-судинні захворювання –14,4% (р<0,05). Перидуральна анестезія при кесаревому розтині та доношеній вагітності з прееклампсією використана в 27,0%, а при передчасному розродженні – в 85,7%. Це давало можливість новонароджених з критичною масою вилучати без наркозної депресії. У жінок з важкою прееклампсією до 2000 г вилучено 20,6% новонароджених, до 2500 г – 20,6%. Середня маса новонароджених була нижчою на 8,6% та 27,3% (р<0,05). Порушення гемоліквородинаміки у новонароджених від матерів з прееклампсією середнього ступеня важкості спостерігались частіше в 5,9 разів, а при важкій – в 6,4 разів, ЗВУР в 3 та 4 рази, СДР в 3,2 рази (р<0,05). Для лікування респіраторних розладів у недоношених новонароджених використовували дихальні системи ВІR-3 (Швеція) та NEWPORT (США) і інфузомати (Німеччина) та екзогенні сурфактанти – куросурф (Австрія), сукрим (Україна). Із ранніх та
8-09-2015, 22:53