Корекція репродуктивних порушень у жінок з синдромом полікістозних яєчників

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ДОНЕЦЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТім. М. ГОРЬКОГО

НАУКОВО-ДОСЛІДНИЙ ІНСТИТУТ МЕДИЧНИХ ПРОБЛЕМ СІМ’Ї

РУБАН КАТЕРИНА СЕРГІЇВНА

УДК 618.11.111:616.43

КОРЕКЦІЯ РЕПРОДУКТИВНИХ ПОРУШЕНЬУ ЖІНОК З СИНДРОМОМ ПОЛІКІСТОЗНИХ ЯЄЧНИКІВ

14.01.01 – акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Донецьк – 2008

Дисертація є рукописом.

Робота виконана в Луганському державному медичному університеті МОЗ України

Захист дисертації відбудеться “12”_березня _ 2008 року о14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.600.03 при Науково-дослідному інституті медичних проблем сім’ї Донецького національного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України (83114, м. Донецьк, просп. Панфілова, 3).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Донецького національного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України(83003, м. Донецьк, просп. Ілліча, 16)

Автореферат розіслано “___”___________ 2008 року

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, доктор медичних наук, доцент

О.М. Долгошапко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Синдром полікістозних яєчників (СПКЯ) є найчастішою ендокринопатією у жінок репродуктивного віку як в Україні, так і за кордоном і становить гетерогенну групу порушень із широкою клінічною і біохімічною варіабельністю. За даними В.П.Смєтнік (2005), І.Б. Вовк (2006), B. Roldan (2004), G. Jones (2007), частота СПКЯ в популяції складає від 4 до 15 % і зустрічається однаково часто в різних етнічних групах: в Україні – від 0,6 до 11 %, у країнах ближнього зарубіжжя – 1,8 - 11%, в Європі – 15 - 20%, в США – 6-10% .

Незважаючи на чисельні дослідження, присвячені різноманітним аспектам проблеми, одностайності щодо патогенезу цієї патології на сьогодні немає. Залишаються дискусійними питання щодо виявлення механізму формування хронічної ановуляції і гіперандрогенії як основних проявів СПКЯ та методів їх корекції. Найменш вивченими питаннями патогенезу є роль стресу, опіоїдної системи і гіпоксії в розвитку СПКЯ.

Вважається, що порушення утворення й виділення нейротрансмітерів внаслідок інфекції, інтоксикації, емоційного, психічного стресу, вагітності порушує ритм виділення лютеїнізуючого гормону, наслідком чого є ановуляторна дисфункція яєчників з порушенням процесу фолікулогенезу (Н.Л. Шимановський, 2000, D.H. Abbott, D.A. Dumesic, 2002). Взагалі діяльність опіоїдної системи пов'язують з ретикулярною формацією стовбуру мозку, яка, у свою чергу, не тільки чинить активуючу дію на гіпоталамус, а й, можливо, сама бере безпосередню участь у регуляції фізіологічної активності периферичних ендокринних залоз(М.З. Меєрсон, М.Г. Пшенікова, 1998, S. Franks, 2002).

Значну роль в патогенезі розвитку СПКЯ відводять гіпоксії (О.О. Літвак, 2002). Однак практично відсутні дослідження щодо вивчення стану церебрального і внутрішньояєчникового кровотоку та його зв’язків з параметрами ендокринного гомеостазу і психоемоційного статусу.

Більшість пацієнток репродуктивного віку з СПКЯ страждають набезпліддя, частота якого складає 35-74 % (В.П. Квашенко, 2004; І.Б. Манухін та ін., 2002; В.І. Грищенко, Н.І. Козуб, 2000). Порушення менструального циклу, ановуляція, безпліддя, гірсутизм різного ступеня, ожиріння й двобічне збільшення яєчників значно впливають на якість життя пацієнток з СПКЯ.

Таким чином, актуальним завданням гінекології є вивчення ролі стресу, опіоїдної системи і гіпоксії у розвитку порушень гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи при СПКЯ, розробка патогенетично обґрунтованих схем їх корекції з включенням препаратів, які покращують функціонування гіпоталамічних структуршляхом нормалізації церебрального метаболізму і кровотоку.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертаційна робота виконана відповідно до основного плану науково-дослідних робіт Луганського державного медичного університету і є фрагментом теми “Репродуктивне здоров’я жінок регіону” (№ держреєстрації 0100U001927). Автор самостійно виконувала фрагменти теми щодо розробки патогенетично обґрунтованого консервативного лікування хворих на СПКЯ з математичною обробкою отриманих даних та оцінкою віддалених його результатів.

Мета дослідження - підвищення ефективності відновлення репродуктивного здоров’я жінок із синдромом полікістозних яєчників шляхом розробки патогенетично обґрунтованої комплексної схеми лікування гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової дисфункції з включенням коректора церебрального метаболізму і кровотоку.

Завдання дослідження:

1. Провести ретроспективний клініко-статистичний аналіз особливостей репродуктивного здоров’я жінок із СПКЯ та ефективності традиційних методів лікування цієї патології.

2. Вивчити клінічні особливості, ехоструктуру яєчників, церебральний та внутрішньояєчниковий кровоток, психоемоційний статус при СПКЯ.

3. Оцінити гормональний гомеостаз і стан опіоїдної системи при СПКЯ.

4. Встановити зв’язки між показниками гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи, психоемоційного статусу, характером церебрального і внутрішньояєчникового кровотоку при СПКЯ.

5. Розробити і впровадити в клінічну практику патогенетично обґрунтований метод корекції гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової дисфункції у жінок із СПКЯ та оцінити його ефективність.

Об’єкт дослідження – порушення в гіпоталамо-гіпофізарно-яєчниковій системі у жінок із СПКЯ.

Предмет дослідження – репродуктивне здоров’я, клінічні прояви, психоемоційний стан, гормональний гомеостаз, опіоїдна система, церебральний і внутрішньояєчниковий кровоток, ехоструктура яєчників до і після корекції порушень в системі гіпоталамус-гіпофіз-яєчники при СПКЯ.

Методи дослідження: клініко-анамнестичні, лабораторні (імуноферментні, бактеріологічні, метод полімеразної ланцюгової реакцїї), інструментальні (ультразвукове дослідження, триплексне сканування з використанням кольорового, енергетичного допплерівського картування і допплерометрії церебрального і внутрішньояєчникового кровотоку), метод психологічного тестування, статистичні методи.

Наукова новизна отриманих результатів. У дисертаційній роботі подається нове рішення актуальної задачі сучасної гінекології – відновлення репродуктивного здоров’я жінок із синдромом полікістозних яєчників. Доповнені дані про психоемоційний стан жінок із СПКЯ. На підставі проведення триплексного сканування з використанням кольорового, енергетичного допплерівського картування й допплерометрії вперше встановлений характер порушень церебрального і внутрішньояєчникового кровотоку у пацієнток із СПКЯ. На підставі вивчення рівня в-ендорфіну в сироватці периферичної крові вперше показане напруження в опіоїдній системі при СПКЯ. Вперше встановлені зв’язки між показниками гормонального статусу, церебрального і внутрішньояєчникового кровотоку, ехоструктурою яєчників, рівнем в-ендорфіну і психоемоційної напруги при СПКЯ, на підставі яких удосконалена схема патогенезу СПКЯ.Патогенетично обґрунтована й розроблена комплексна схема корекції гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової дисфункції при СПКЯ. Вперше оцінена ефективність відновлення репродуктивного здоров’я у пацієнток із СПКЯ в результаті застосування розробленої схеми корекції гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової дисфункції.

Практичне значення отриманих результатів.

Розроблена для практичної охорони здоров'я науково обґрунтована комплексна схема лікування гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової дисфункції при СПКЯ з включенням Інстенону, який є коректором церебрального метаболізму і кровотоку (Патент на корисну модель 11876 МПК (2006) А61К 35/14 А61К 31/00), дозволила підвищити ефективність лікування порушень репродуктивного здоров'я вдвічі порівняно з класичним лікуванням.

Розроблена методика впроваджена в лікувальну практику жіночих консультацій, гінекологічнихвідділень, центрів відновлення репродуктивного здоров’я м. Луганська й Луганскої області.

Теоретичні положення та практичні рекомендації дисертаційної роботи використовуються на кафедрі акушерства, гінекології та дерматовенерології Луганського державного медичного університету МОЗ України.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно здійснений патентний пошук, зроблений огляд сучасної літератури. Проведений ретроспективний аналіз 8124 історій хвороб, серед яких 170 історій хвороб пацієнток із СПКЯ; зроблений аналіз ефективності різних схем лікування; самостійно проведенийвідбір пацієнток із СПКЯ та жінок, які склали контрольну групу; розроблена схема й запропоновані методи й методики обстеження тематичних хворих; особисто вивчені показники стресового тесту, вираженості зниженого настрою і наявності депресії у обстежених хворих. Автором також взята участь у проведенні лабораторних (вивченні рівня статевих і гонадотропних гормонів, в-ендорфіну, кортикотропіну) та інструментальних (ультрасонографічного обстеження органів малого тазу, допплерометрії судин головного мозку та яєчників) досліджень. Самостійно удосконалена схема патогенезу СПКЯ і розроблений спосіб лікування цих пацієнток. Виконане диспансерне спостереження за пацієнтками з оцінкою ефективності лікування. Самостійно описані результати досліджень, проведена статистична обробка отриманих результатів, аналіз і узагальнення всіх отриманих даних досліджень, сформульовані висновки та практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи поетапно доповідалися на науково-практичних конференціях та конгресах: Конгресі педіатрів України (Київ, 2003), ІІ Українському конгресі фахівців з ультразвукової діагностики (Київ, 2004), І Євроазіатському конгресі “The events of the year in gynecology and obstetrics” (Санкт-Петербург, 2004), пленумі Асоціації акушерів-гінекологів України (Львів, 2005), І Міжнародному конгресі з репродуктивної медицини (Москва, 2006), ХІІ з’їзді Асоціації акушерів-гінекологів України з міжнародною участю (Донецьк, 2006), науково-практичній конференції молодих вчених “ Actual problems of fundamental and clinical medicine” (Луганськ, 2007).

Обговорення матеріалів роботи відбулося на сумісному засіданні кафедри акушерства, гінекології з курсом дерматовенерології та кафедри акушерства, гінекології та перинатології Луганського державного медичного університету й Луганського пологового будинку (Луганськ, 2007).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 15 наукових робіт, з них 9 статей в медичних журналах, затверджених як фахові ВАК України, 5 тез та 1 деклараційний патент на корисну модель.

Обсяг та структура дисертації. Робота складається зі вступу, сьоми розділів власних досліджень, висновків і практичних рекомендацій, списку використаних джерел, який включає 257 найменувань (у тому числі 65 – англійською мовою). Повний обсяг тексту дисертації – 138 сторінок. Робота проілюстрована 34 таблицями і 14 малюнками, які займають 3 повних сторінки.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. На І етапі з метою виявлення частоти СПКЯ серед пацієнток гінекологічних стаціонарів м. Луганська, а також для більш детального дослідження особливостей виникнення, перебігу та способів терапії цієї патології нами був проведений ретроспективний аналіз захворюваності на СПКЯ в Луганській області. В процесі цього дослідження нами було встановлено, які методи, ліки або схеми лікуваня застосовувалися у пацієнток із СПКЯ в різних лікувальних закладах м. Луганська, а також які з них були найбільш ефективними.

На ІІ етапі було проведено комплексне обстеження 137 пацієнток віком від 18 до 35 років (середній вік 25,9±2,4 роки), у яких на підставі ретельного клініко-лабораторного й інструментального обстеження був виявлений СПКЯ. До контрольної групи ввійшли 30 соматично здорових пацієнток тієї ж вікової групи (середній вік 26,02±2,8 роки) з двофазним менструальним циклом без ендокринної патології.

Для вивчення ефективності Інстенону в комплексі консервативної терапії СПКЯ всі обстежені нами пацієнтки були рандомізовані методом “випадковоі” вибірки на дві групи – основну (68 жінок) і групу порівняння (69 пацієнток). Інстенон призначався додатково до базисної терапії лише хворим основної групи.

Порядіз цим, основна група і група порівняння були розподілені на дві підгрупи (А і Б) залежно від кінцевої мети консервативної терапії СПКЯ.

Так, до підгрупи А сумарно ввійшли 76 жінок із СПКЯ, основними клінічними симптомами у якихбули:порушення менструального циклу, акне, гірсутизм. У зв’язку із цим вони отримували Ярину, Жанін або Діане-35 протягом 6 місяців за контрацептивною схемою, Андрокур по 50-100 мг з 1-го по 5-й день менструального циклу, Прогестерон 10 мг через день протягом 6-8 днівзметою стимуляції менструації після затримки, Мулімен по 10 крапель тричіо 15.00-16.00 год., крім днів менструації. Крім того, пацієнтки підгрупи А основної групи додатково отримували Інстенон по 1 табл. тричі на день.

До підгрупи Б увійшла 61 жінка із СПКЯ, основноюскаргою яких була відсутність вагітностей, тому вони отримували терапію, спрямовану на стимуляцію овуляції та вагітність (1-йетап - Ярина, Жанін або Діане-35 за контрацептивною схемою 3 місяці, Мулімен по 10 крапель тричіна день о 15.00-16.00 год., крім днів менструацій; якщо вагітність не наставала, то проводили 2-й етап – стимуляцію овуляціїз використанням Оваріуму композитума на 5, 10, 14-й дні менструального циклуі Клостильбегіду по 50 мг з 5-го по 9-й дні менструального циклу). Крім того, пацієнтки підгрупи Б основної групи додатково отримувалиІнстенон по 1 таб. тричіна добу 3 місяці поспіль, а якщо вагітність не наставала, то продовжували його прийом у тій же дозі ще 3 місяці.

Усі пацієнтки підлягали детальному загальноприйнятому клініко-лабораторному обстеженню в гінекології відповідно до наказу МОЗ України №620 від 10.05.2007. При об’єктивному обстеженні особлива увага приділялася наявності ознак ендокринно-обмінних розладів (ступінь і тип ожиріння, стрії, нігроїдний акантоз, акне, гірсутизм). Вираженість гірсутизму (гірсутне число) визначали за чотирьохбальною гормональною шкалою Феррімана-Галвея (D. Ferriman, Gallwey, 1961) щодо локалізації волосся у 9 зонах; нігроїдний акантоз визначали як шершаві гіперпігментовані ділянки шкіри у місцях складок. Для оцінки психоемоційного стану пацієнток із СПКЯ застосовували стандартні методики, рекомендовані ВООЗ для таких досліджень, з оцінкою рівня стресуза шкалою Рідера і адаптований варіант кольорового тесту Люшера; поряд із цим також використовували шкалу для дослідження зниженого настрою і субдепресії за В. Зунгом і адаптовану Т.Н. Балашовою (1996).

Для вивчення гормонального профілю сироватки периферичної кровівизначали рівень гонадотропних гормонів (лютеїнізуючого - ЛГ, фолікулостимулюючого - ФСГ, пролактину - ПрЛ), стероїдних гормонів (тестостерону - Т, естрадіолу - Е₂ , дегідроепіандростендіолу сульфату – ДГЕА-с, прогестерону – ПГ, кортизолу - К) задопомогою стандартних комерційних наборів BRGdiagnostics (Німеччина) для імуноферментного дослідження з використанням аппарату фотометр Statfax 303+ (діапазон хвиль 340-700 нм); рівень АКТГ вивчали задопомогою тест-системиAKTHElisa (№1605) США з використанням апарату фотометр MSR-1000 (№1006, фірма Syntron, діапазон хвиль 405-650 нм); нейропептиду (в‑ендорфіну) – за допомогою тест-системиPeninsula, S-1134 (EIAH-8616), Великобританія. Дослідження проведені в лабораторіїендокринологіїінституту ПАГ АМН України. За норму лабораторних показників були взяті дані, отримані при обстежені 30 здорових пацієнток контрольної групи.

Обстеження на наявність урогенітальних інфекцій (хламідійної, герпес-вірусної, цитомегаловірусної, уреаплазмозу, мікоплазмозу, трихомоніазу, токсоплазмозу) проводили з використанням імуноферментного аналізуі полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) за допомогою тест-систем ЗАОТ “Вектор-Бест” (Росія), “Еквіпар” (Італія) з використанням апарату фотометр “Statfax 303+” (США) (діапазон хвиль 340-700 нм).

УЗД органів малого тазу проводили всім пацієнткам на апараті TECHNOS (ESAOTE) (Японія) трансвагінальним і трансабдомінальним конвексним датчиком 5 і 7 МГц відповідно. Дослідження проводилися на 5-7 дні менструального циклу і в динаміці циклу. Відповідно до резолюції з критеріїв діагностики СПКЯ (Роттердам, Нідерланди, 2003), УЗ-ознаками полікістозних яєчників за умови використання трансвагінального датчика були: наявність в кожному яєчнику понад 12 фолікулів розмірами 2-9 мм і/або збільшення розміру яєчника понад 10 см³ . Також проводили кольорову допплерографію динаміки яєчникового кровотоку, оцінювали максимальну швидкість кровотоку (МШК), пульсаційний індекс (ПІ) та індекс резистентності (ІР).

Для дослідження динаміки кровотоку судин головного мозку використовували транскраніальне триплексне сканування з використанням кольорового, енергетичного допплерівського картування і допплерометрії 2 МГц датчиком з фазованою решіткою транстемпоральним доступом на апараті Еasoate (Technos-MP) (Японія). Визначали такі показники: пікову систолічну швидкість кровотоку (Vps – peaksystolicvelocity); максимальну кінцеву діастолічну швидкість кровотоку (Ved – enddiastolicvelocity), а також індекс периферичного опіру (Pourcelot, RI – resistiveindex) як співвідношення різності пікової систолічної та максимальної кінцевої діастолічної швидкостей кровотоку до його пікової систолічної швидкості. Для оцінки обґрунтованості й вірогідності результатів проводили статистичну обробку даних з використанням комп’ютерних програм Microsoft Excel, Statistika і SPSS.

Основні результати дослідження. На першому етапі дослідження нами було проведено ретроспективний аналіз особливостей репродуктивного здоров’я жінок із СПКЯ та ефективності традиційних методів лікування цієї патології. Взагалі було проаналізовано 8124 історій хвороб за період 1998-2002 роки, з них із діагнозом СПКЯ було відібрано 170 історій хвороб, що склало 2,09 % від загальної кількості гінекологічної патології в м. Луганську. При оцінці репродуктивної функції пацієнток із СПКЯ було виявлено в 78,8±4,6 % (134 жінки) випадків порушення менструального циклу, на безпліддя страждали 120 (70,5±4,8 %) жінок.

Для оцінки ефективності терапії, що проводилась, враховували ремісію суб’єктивних і об’єктивних симптомів хвороби: настання вагітності, відновлення менструальної функції, зменшення/зникнення проявів гіперандрогенії, а також зміни стану яєчників у процесі лікування.

Ефективним ми вважали лікування, у результаті якого нормалізувалися всі оцінювані показники, відновлювалася менструальна і репродуктивна функція. При відсутності позитивного ефекту від проведеної терапії за всіма параметрами лікування було оцінене неефективним. На підставі проведеного дослідження ми встановили, що найефективнішим серед консервативних методів лікування було таке, що передбачало застосування гормональних контрацептивів разом з регуляторами нейромедіаторного обміну, а потім індукцію овуляції. Нами встановлено, що індукція овуляції на першому етапі лікування не дає бажаного ефекту без попередньої терапії, спрямованої на зниження чутливості гіпоталамо-гіпофізарної системи. Не слід також починати з хірургічного лікування, оскільки при цьому результати матимуть дуже низьку ефективність.

На другому етапі було проведено проспективне дослідження пацієнток з СПКЯ. При вивченні анамнезу встановлено, що 27,0±3,8 % (37 пацієнток) раніше мали тяжкий емоційний стрес (смерть близької людини, розрив з чоловіком, втрата роботи і т.д.), з яким пов’язувалося виникнення порушень менструального циклу і розвиток хвороби. Крім того, більше половини обстежених пацієнток – 56,2±4,2 % (77 жінок) на момент нашого дослідження мали хронічну емоційну перенапругу, пов’язану зі значним і тривалим фізичним навантаженням на роботі, відсутністю доброго мікроклімату в родині, дисгармонією в сексуальному житті, відсутністю бажаної вагітності тощо. І лише 16,8±3,2 % (23 пацієнтки) не відзначали у себе стресових навантажень або психоемоційного дискомфорту.

Шкідливі звички мали місце у 70,1±3,9 % (96 пацієнток) із СПКЯ; хронічний головний біль, головокружіння, порушення сну відмічали 44,5±4,3 % (61 жінка), що в 2,4 рази було частіше порівняно з такими показниками контрольної групи. Щодо особливостейменструальної функції у обстежених хворих,то у них частіше виявлялися випадки більш пізньої менархе (14,3±0,9 років, при показнику в контрольній групі 12,6±0,6 років; р<0,05).

На момент нашого дослідження у всіх 137 пацієнток із СПКЯ менструальний цикл залишався нерегулярним, при цьому середня кількість циклів за останній рік склала 6,3±0,7 (в контрольній групі


8-09-2015, 19:58