Переносимість хворими фармакотерапії, що проводилася, здійснювалось за запропонованою шкалою, згідно якої жінки щодня оцінювали лікування як «відмінно», «добре», «задовільно» і «незадовільно» переносиме. Оцінці «відмінно» відповідала відсутність яких-небудь скарг при проведенні фармакотерапії; слабкий ступінь вираженості однієї-двох скарг відповідав оцінці «добре»; за наявності скарг в кількості більше двох помірному ступеню вираженості переносимість оцінювалася як «задовільна»; на «незадовільно» оцінювалася переносимість у випадках наявності більш, ніж трьох скарг значного ступеня вираженості. Переносимість фармакотерапії оцінювали по процентному розподілу хворих залежно від лікування, що проводилося.
Розрахунки проводилися на комп’ютері за допомогою спеціалізованого статистичного пакету MedStat (авторське свідоцтво № 10858 від 26.08.2004, ліцензійний паспорт на серійний номер MS 000019). Для усіх даних проводили перевірку виду розподілу на нормальність за допомогою W критерію Шапіро-Уілка. У разі нормального розподілу використовували t-критерій Ст'юдента для залежних груп, у разі розподілу відмінного від нормального – критерій Вілкоксона. Результати вважали статистично значущими при p<0,05.
Результати дослідження та їх обговорення. Аналізуючи гіпотензивну ефективність базової фармакотерапії (небіволол+спіронолактон) і терапії, що включає естрадіолу валерат, можна відзначити, що нормотонічних значень сАТ (<140 мм рт. ст.) досягає тільки до кінця 2 тижня в 2 групі хворих жінок (які отримували лікування, що включає естрадіол, р<0,05). У 1 групі зниження сАТ на 18,3% хоч і носило достовірний характер (р<0,05), але значення норми (<140 мм рт.ст.) вони не досягло (табл. 1). Це значення в 1 групі відмічається до кінця 4 тижня в результаті зниження показника сАТ в порівнянні з таким до початку лікування на 19,5% (р<0,05). До кінця періоду спостереження (8 тижнів) показник сАТ в обох групах відповідає значенню норми. В цілому за 8 тижнів лікування рівень сАТ знизився на 21,9% і 24,5% відповідно в 1 і 2 групах (р<0,05). Проте, в 1 групі це значення знаходилися ближчим до межі норми і патології, і склало 136,45 мм рт.ст., ніж в 2 групі (130,55 мм рт.ст.), в якій хворі отримували в составі лікування естрадіолу валерат. Треба відзначити, що відмінності показника сАТ в групах до кінця 8 тижня носили статистично незначущий характер.
Статистично значуще зниження дАТ на 16,4% в 1 групі хворих було відмічене до кінця 4 тижня дослідження (р<0,05). В цілому треба відзначити, що будь-який вид лікування, що проводилося (базове і таке, що включає естрадіол), забезпечувало зниження дАТ зіставно із зниженням сАТ (табл. 3.1 і 3.2). До кінця 8 тижня були досягнуті стійкі нормотонічні значення показників дАТ, а зниження цих показників за весь період спостереження склав 20,4% і 22,2% (р<0,05) відповідно в 1 і 2 групах. Стійка нормалізація рівня дАТ (< 90 мм рт. ст.) в обох групах хворих визначається до кінця 4 тижня, що є одним з найважливіших критеріїв оцінки ефективності лікування, що проводилося.
Зниження АТсер. за 8 тижнів лікування в 1 і 2 групах відповідно склало 20,7% і 23,9%. Хоча зниження показника АТсер. декілька вище в групах хворих жінок, які отримували фармакотерапію, що включає естрадіолу валерат (2 група), відмінності показників не були статистично значущими. В той же час можна говорити про тенденцію більш ефективнішої антигіпертензивної дії фармакотерапії, що включає естрадіол, ніж базової.
Обидва варіанти медикаментозного лікування (базове та базове+естрадіол) впливали на добовий ритм АТ. Так, до кінця 8 тижня СНЗ для сАТ підвищилася на 33,2% і 51,6% (p<0,05) в 1 і в 2 групах відповідно. Декілька інакше відбувалася зміна СНЗ для дАТ: у 1 групі вона знизилася на 2,6%, а в 2 – на 13,8%. В обох випадках ці зміни були статистично незначущі. Даний показник для сАТ і дАТ знаходився в межах норми, як до лікування, так і після, проте тенденція до підвищення величин свідчить про позитивну динаміку в механізмах регуляції судинного тонусу.
Таблиця 1
Показники добового профілю моніторування артеріального тиску у жінок з артеріальною гіпертензією в постменопаузі (M)
| Показник | 1 група (n=18) | 2 група (n=18) | ||
| До лікування | Після лікування | До лікування | Після лікування | |
| сАТ (мм рт. ст.) | 153,74 | 133,33* | 155,14 | 129,91* |
| дАТ (мм рт. ст.) | 90,87 | 82,46* | 91,48 | 79,21* |
| СНС сАТ (%) | 10,22 | 13,61* | 10,61 | 16,08* |
| СНС дАТ (%) | 15,22 | 14,83 | 14,59 | 12,57 |
| ГЧІ сАТ (%) | 67,14 | 44,13* | 68,77 | 27,92*1 |
| ГЧІ дАТ (%) | 52,87 | 42,57* | 53,58 | 20,43*1 |
| ІП сАТ | 344,72 | 262,22* | 363,22 | 182,22*1 |
| ІП дАТ | 169,23 | 114,85* | 184,96 | 77,29*1 |
| STD сАТ | 16,89 | 15,02 | 17,24 | 12,23*1 |
| STD дАТ | 12,17 | 11,86 | 12,46 | 11,82 |
Примітки:
* - відмінності показників до і після лікування статистично значущі при p<0,05;
1 - відмінності показників між групами після лікування статистично значущі при p<0,05.
Найбільш цікавими представляються результати оцінки інтегральних показників, таких як ГЧІ і ІП. Основна цінність даних показників полягає в оцінці ступеня гіпертонічного навантаження на органи-мішені. Так, величини ГЧІ в 1 групі достовірно (p<0,05) знизилися з 67,14±5,18% до 44,13±3,37% (тобто на 34,3%) і з 52,87±6,90% до 42,57±3,74% (на 19,5%) для сАТ і дАТ відповідно. У 2 групі зниження показників також було достовірним (p<0,05) – з 68,77±5,28% до 27,92±2,81% (на 59,4%) для сАТ і з 53,58±6,37% до 20,43±3,01% (на 61,9%) для дАТ. Крім того, достовірною (p<0,05) була відмінність в зміні ГЧІ між групами.
Аналогічну картину можна побачити і при аналізі ІП. Достовірним було зниження показника (p<0,05) з 344,72±82,6 до 262,22±44,18 (на 23,9% для сАТ) і з 169,23±38,52 до 114,85±5,43 (на 32,1% для дАТ) в 1 групі, а також з 363,22±83,4 до 182,22±44,18 (на 59,4% для сАТ) і з 184,96±40,45 до 77,29±5,62 (на 58,2% для дАТ) в 2 групі. Відмінності в зміні показника між групами також статистично значущі (p<0,05).
Варіабельність АТ оцінюється більшістю дослідників як прогностичний показник. Зміни STD в 1 групі були статистично недостовірними: з 16,89±1,06 до 15,02±1,07 (на 11,1%) та з 12,17±0,81 до 11,86±0,93 (на 2,5%) – для сАТ і дАТ відповідно. У 2-ій групі зниження STD для сАТ відбувалося з 17,24±1,10 до 12,23±0,98 – на 29,1% (p<0,05); ця зміна статистично значуще (p<0,05) відрізнялася від зниження STD в 1 групі. Для дАТ в 2 групі STD знизилася з 12,46±0,68 до 11,82±0,72 – на 5,1%.
Під час вивчення обміну вуглеводів, у 46 жінок з 121, що взяли участь в дослідженні, була встановлена ІР (за допомогою індексу HOMA-IR). Аналіз стану рівня глікемії натщесерце у пацієнток без ІР (підгрупи 1.0 і 2.0) в ході дослідження показав, що ніякого впливу лікування, що проводилося, на цей показник не надавав, він знаходився в межах норми (3,3-6,1 ммоль/л). У пацієнток 1ІР підгрупи, які отримували базову терапію, до кінця 8 тижня рівень HOMA-IR знизився на 5,5% (p<0,05). У 2ІР підгрупі жінок, які у складі лікування отримували естрадіолу валерат, до кінця 2 місяця лікування відмічалося більш виражене зниження всіх аналізованих показників обміну. Зниження рівня індексу HOMA-IR було статистично значущим – на 21,6% (p<0,05). Не дивлячись на те, що у пацієнток, що отримували у складі лікування естрадіол, зниження рівнів глікемії натщесерце і глікемії через 2 години після навантаження глюкозою не носило достовірного характеру, показники досягли значень норми. Значення норми також досяг і показник рівня інсуліну в крові – нижче 25,0 мМЕ/мл.
У більшості жінок з АГ в постменопаузі, що взяли участь в дослідженні, виявлені порушення обміну ліпідів. Для всіх пацієнток з виявленою ІР, характерні істотні зміни в ліпідному спектрі крові, відмінні від таких у хворих без ІР. Високий показник ІА характерний тільки для хворих з виявленою ІР, а загальна оцінка порушень обміну ліпідів у цих пацієнтів дозволяє визначити гіперліпідемію IV типу.
Базова терапія істотно не впливає на стан обміну ліпідів. Лише у 1ІР наголошується достовірне зниження (p<0,05) рівня ТГ до кінця 8 тижня лікування, а також збільшення ХСЛПВЩ (на 19,8%), що забезпечило зниження ІА до 5,01, тобто на 19,1% в порівнянні з початковим рівнем (p<0,05). Треба думати, що ці позитивні зміни є наслідком загального поліпшення гемодинаміки, обумовленого лікуванням АГ.
Зміни з боку обміну ліпідів у пацієнток, що отримували у складі антигіпертензивної фармакотерапії естрадіол, носили виражений позитивний характер, причому незалежно від наявності/відсутності ІР. До кінця 8 тижня відмічено істотне поліпшення стану ліпідного обміну у жінок з АГ в постменопаузі, що отримували у складі лікування естрадіол. У хворих 2.0 підгрупи до кінця дослідження зниження рівнів ЗХС, ТГ, ХСЛПНЩ, ХСЛПДНЩ і ІА склало 15,5%; 35,1%; 21,5%; 35,7% і 17,9% відповідно. Зміни всіх показників були статистично значущими (p<0,05). Проте недостовірним було і збільшення рівня ХСЛПВЩ на 8,8% (p>0,05). У 2ІР підгрупі поліпшення показників з боку обміну ліпідів до кінця 8 тижня було ще більш вираженим: зниження рівнів ЗХС, ТГ, ХСЛПНЩ, ХСЛПДНЩ і ІА склало 16,7%; 16,3%; 27,1%; 16,8%; 40,0% відповідно. Всі зміни були значущі (p<0,05); достовірним було також збільшення на 26,7% рівня ХСЛПВЩ (p<0,05).
Початкова оцінка функціонального стану ендотелію судин у хворих жінок з АГ в період постменопаузи проводилася залежно від наявності/відсутності ІР. Надалі аналіз динаміки стану ендотеліальної функції здійснювався залежно від медикаментозного лікування, що проводилося, в групах хворих. При цьому було сформовано чотири групи хворих по 15 осіб в кожній: підгрупи 1.1 і 2.1 складалися з частини хворих 1.0 і 2.0 підгруп (хворі без порушень обміну вуглеводів), а також підгрупи 1.1ІР і 2.1ІР, які складалися з частини підгруп 1ІР і 2ІР (хворі з виявленою ІР). Хворі жінки підгруп 1.1 і 1.1ІР отримували базову терапію (небіволол+спіронолактон), а жінки підгруп 2.1 і 2.1ІР окрім базової терапії отримували естрадіолу валерат.
Швидкість кровотоку в плечовій артерії після зовнішньої оклюзії надмірним тиском в манжеті сфігмоманометру во всіх групах хворих жінок з АГ в постменопаузі незалежно від наявності/відсутності ІР, а також в контрольній групі здорових добровольців статистично достовірно збільшувалася в порівнянні з показником до оклюзії (p<0,05). Отримані результати свідчать про те, що у всіх підгрупах хворих і в групі добровольців після зовнішньої оклюзії впродовж всього періоду спостереження наголошується збільшення швидкості кровотоку (реактивна гіперемія). Статистично значущих відмінностей вищеозначених показників у всі періоди спостереження в групах хворих і групі здорових добровольців немає.
Лише у групі здорових добровольців впродовж всього дослідження збільшення діаметру артерії після оклюзії складало 19,1-19,2% (p<0,05), що є закономірною реакцією артерії у відповідь на реактивну гіперемію, тобто характеризує нормальне функціонування ендотелію судин. У всіх групах хворих, незалежно від наявності/відсутності ІР, початково (до початку лікування) збільшення діаметру артерії складало 5,5-5,6%. Така реакція артерії на оклюзію характерна для порушеної ендотеліальної функції, тобто неадекватно низьку продукцію оксиду азоту.
У всіх групах хворих в результаті лікування, що проводилося, вже до кінця 4 тижня лікування, наголошувалася тенденція до більш вираженого збільшення діаметру артерії, що відображає відновлення азотпродуктуючої функції ендотелію. Так, до кінця 4 тижня в 1.1 підгрупі збільшення діаметру артерії склало 9,6%; у 2.1 підгрупі – 7,5%; 1.1ІР підгрупі – 7,4% і в 2.1ІР підгрупі – 9,4%.
До кінця 8 тижня лікування в групах хворих (підгрупи 1.1 і 1.1ІР), які отримували базове лікування (небіволол+спіронолактон) збільшення показника склало 11,3%. Формальне таке збільшення діаметру артерії у відповідь на реактивну гіперемію знаходиться в межах норми. Проте за цей же період в хворих, які у складі базової фармакотерапії отримували естрадіол (підгрупи 2.1 і 2.1ІР) збільшення діаметру артерії у відповідь на реактивну гіперемію було більш істотним: відповідно 16,9% і 19,2% (p<0,05).
Для оцінки рівня активності САС і РАС використовується визначення концентрації гуморальних компонентів цих систем. Базова фармакотерапія жінок з АГ в постменопаузі й лікування, що включає естрадіол впродовж 8 тижнів, сприяли зниженню активності САС і РАС. Початково у всіх хворих, незалежно від наявності/відсутності ІР, наголошувалася надмірна активність нейро-гормональних систем, що відбивалася в значеннях показників рівня норадреналіну, АРП і альдостерону в плазмі крові, які перевищували рівень норми. В той же час гіперактивність САС і РАС була виражена більшою мірою у хворих з ІР, чим у хворих без неї.
Після 8 тижнів лікування у всіх групах хворих незалежно від наявності/відсутності ІР відмічено достовірне (p<0,05) зниження АРП і рівня альдостерону в плазмі крові: у 1.0 підгрупі на 15,4% і 17,1%; у 2.0 підгрупі – 15,7% і 16,8%; у 1ІР підгрупі – 17,4% і 17,9%; у 2ІР підгрупі – 19,2% і 21,4% відповідно. У жінок, що отримували у складі базової терапії естрадіол, в середньому зниження АРП склало 17,7%, а рівня альдостерону 19,1%. В підгрупах хворих з порушенням обміну вуглеводів (1ІР і 2ІР) показник АРП не досяг нормального значення. В групах 1 та 2 зниження рівня екскреції норадреналину з сечею і не носило достовірний характер, відповідно на 13,2% і 12,9%, але значення показника було в межах норми (нижче 591 нмоль на добу). У 1ІР підгрупі цей показник залишався вищим за норму, а в 2ІР – досяг нормального рівня.
Важливо відзначити, що при проведенні обох варіантів фармакотерапії не відзначалося клінічно значущих змін з боку показників крові (еритроцити, ШОЕ, лейкоцити), біохімічних (загального білірубіну, креатинину) та показників гемостазу (МНВ) у жодному випадку. Усі зміни з боку аналізованих показників були статистично незначущі. Це говорить про те, що ці зміни носять випадковий, а не закономірний характер. Істотних розходжень в інтенсивності зниження рівня натрію в плазмі крові при проведенні традиційної терапії і терапії, що включає естрадіол, немає. Значення показника натрію крові протягом усього періоду спостереження хворих знаходився в межах фізіологічної норми. Рівень калію у хворих обох груп мав тенденцію до збільшення, але у всіх випадках показники рівня калію знаходилися в межах фізіологічної норми.
За період спостереження тільки у 2 жінок були кров’янисті виділення, які за висновком гінеколога були клінічно незначущі, та не потребували змін в режимі та дозуванні фармакотерапії.
Характеризуючи переносимість базової та фармакотерапії, що включає естрадіол, можна відзначити, що більшість жінок в обох групах оцінювали лікування як «добре» переносиме: 55,7–57,4% в 1 групі і 53,3– 55,0% в другій групі. Найменше число жінок оцінювали обидва варіанти лікування «задовільно»: 6,5–11,5% і 5,0–8,4% відповідно в 1 і 2 групах хворих. За весь період лікування число хворих, що оцінювали переносимість фармакотерапії на «добре» і «відмінно», знаходилося в межах 89,5–93,5% і 92,7–95,0% відповідно в 1 і 2 групах пацієнток.
Таким чином, у результаті проведених досліджень клінічно доведено, що включення в базову антигіпертензивну терапію у жінок з АГ в постменопаузі естрадіолу валерату поліпшує показники гемодинамики, знижує надлишкову активність симпато-адреналової і ренін-ангіотензинової систем, усуває дісліпідемію, обумовлену інсулінорезістентністю, відновлює вазодилатуючу функцію ендотелію судин. При цьому комбінована терапія з застосуванням естрадіолу валерату безпечна і переноситься хворими «добре» і «відмінно» в 95,0% випадків.
ВИСНОВКИ
1. У дисертації науково обґрунтовано рішення актуальної задачі кардіології, щодо доцільності включення перорального прийому естрадіолу в стандартну терапію з артеріальної гіпертензії у жінок в постменопаузі.
2. Стандартна терапія (небіволол і спіронолактон) у жінок з артеріальною гіпертензією в постменопаузі впродовж 8 тижнів ефективно знижує систолічний (на 21,9%) і діастолічний (на 20,4%) артеріальний тиск, зменшує величину гіпертонічного часового індексу і індексу площ для систолічного (на 34,3% і 23,9% відповідно) і діастолічного (на 19,5% і 32,1% відповідно) артеріального тиску.
3. Включення естрадіолу в стандартну терапію у жінок з артеріальною гіпертензією в постменопаузі сприяло зниженню систолічного (на 24,5%) і діастолічного (на 22,2%) артеріального тиску, зменшенню величини гіпертонічного часового індексу і індексу площ для систолічного (на 59,4% і 49,8% відповідно) і діастолічного (на 61,9% і 58,2% відповідно) артеріального тиску.
4. Терапевтичний ефект лікування, що включає естрадіолу валерат, обумовлений зниженням активності ренін-ангіотензинової системи і відновленням вазодилатуючей функції ендотелію судин, що проявляється статистично значущим зниженням активності реніну плазми крові (на 17,7%) і рівня альдостерону (на 19,1%), а також дилатацією плечової артерії у відповідь на реактивну гіперемію (після зовнішньої оклюзії) на 18,1% від початкового діаметру.
5. Включення естрадіолу в стандартну терапію у жінок з артеріальною гіпертензією в постменопаузі з виявленою інсулінорезистентністю сприяє зменшенню її вираженості, що виявляється зниженням рівня глікемії натщесерце на 13,8%, глікемії через 2 години після навантаження глюкозою на 12,3%, рівня інсуліну плазми крові на 24,3% та показників HOMA-IR на 21,6%, а також досягненням цих показників значень норми (5,19 ммоль/л; 7,04 ммоль/л, 21,6 мМЕ/мл та 2,73 відповідно).
6. Усунення інсулінорезистентності у жінок з артеріальною гіпертензією в постменопаузі забезпечує поліпшення обміну ліпідів і усунення дисліпідемії. Достовірно знижуються рівні загального холестерину (на 16,7%), тригліцеридів (на 16,3%), ліпопротеїдів низької щільності (на 27,1%), ліпопротеїдів дуже низької щільності (на 16,8%) і індексу атерогенності (на 40,0%), а також підвищенням рівня ліпопротеїдів високої щільності (на 26,7%).
7. Застосування терапії, що включає естрадіолу валерат, впродовж 8 тижнів у жінок з артеріальною гіпертензією в постменопаузі не викликає зміни вмісту в крові еритроцитів, лейкоцитів, гемоглобіну, загального білірубіну, креатиніну, натрію і калію, не змінює значення міжнародного нормалізуючого відношення, та переноситься хворими «добре» і «відмінно» у 95,0% випадків.
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. Для лікування жінок з АГ в постменопаузі слід
8-09-2015, 22:38