АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ НАУКОВИЙ ЦЕНТР
“ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ ІМЕНІ АКАДЕМІКА М.Д. СТРАЖЕСКА”
ЩЕПІНА НАТАЛІЯ ВАДИМІВНА
УДК 616.12-008.331.1-671-08: 575. 191
МАРКЕРИ ФУНКЦІЇ ЕНДОТЕЛІЮ ТА ЗАПАЛЕННЯ У МОЛОДИХ ОСІБ З ОБТЯЖЕНОЮ ЩОДО АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ СПАДКОВІСТЮ ТА У ХВОРИХ НА АРТЕРІАЛЬНУ ГІПЕРТЕНЗІЮ
14.01.11. – кардіологія
Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Київ – 2008
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана у Вінницькому національному медичному університеті ім. М.І. Пирогова МОЗ України, м. Вінниця; Хмельницькому обласному кардіологічному диспансері МОЗ України, м. Хмельницький.
Науковий керівник:
доктор медичних наук, професор Станіславчук Микола Адамович, завідувач кафедри факультетської терапії Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова МОЗ України, м. Вінниця.
Офіційні опоненти:
доктор медичних наук, професор Сіренко Юрій Миколайович, завідуючий відділу симптоматичних гіпертензій Національного наукового центру “Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска” АМН України, м. Київ;
доктор медичних наук, професор Тащук Віктор Корнійович, завідувач кафедри госпітальної терапії, лікувальної фізкультури та спортивної медицини Буковинської державної медичної академії МОЗ України, м. Чернівці.
Захист відбудеться “_5_” _березня_ 2008 року о 10.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01 при Національному науковому центрі “Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска” АМН України за адресою: 03680, м. Київ, вул. Народного ополчення, 5.
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного наукового центру “Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска” АМН України (03680, м. Київ, вул. Народного ополчення, 5).
Автореферат розісланий “_31_” __січня__2008 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради С.І. Деяк
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Артеріальна гіпертензія (АГ) є однією з найактуальніших медичних проблем, слугує причиною високої смертності та стійкої втрати працездатності населення. В Україні нараховується близько 11 млн. людей з підвищеним артеріальним тиском (АТ), а поширеність АГ за останнє десятиріччя зросла майже удвічі [Сіренко Ю.М., 2006]. Соціальне та медичне значення АГ полягає і в тому, що вона виступає незалежним чинником ризику та предиктором раннього розвитку інших серцево-судинних захворювань (CCЗ). Не дивлячись на проведення профілактичних заходів, зростає смертність від ішемічної хвороби серця (ІХС), інсультів та інших захворювань, асоційованих з АГ [Свищенко Е.П. та співавт., 2004]. Тому детальне вивчення та критичний перегляд факторів ризику (ФР), особливостей патогенезу та лікування АГ здатні не лише знизити ризик фатальних та нефатальних ускладнень, але й вийти на якісно нові стратегічні позиції лікування та профілактики АГ [Braun L. T., 2006].
Однак, виникнення, становлення та прогресування ССЗ не завжди можна пояснити відомими ФР. У певної частини хворих ССЗ можуть виникати при відсутності добре знаних середовищних та генетично обумовлених ФР, що спонукає до пошуку інших чинників, які можуть бути причетними до серцево-судинного континууму [Maas R., Boger R. H., 2003]. Останнім часом велика увага приділяється вивченню таких “нових” ФР ССЗ, як гіпергомоцистеїнемія, мікроальбумінурія (МАУ), С-реактивний білок (СРБ) та інші [Backes J. M., 2004; Bakris G. L., 2004; Tall A. R., 2004; Ni T. et al., 2006]. Показано, що МАУ пов’язана з чотирикратним підвищенням рівня ризику ІХС у осіб з нелікованою або пограничною АГ [Jensen J. S. et. al, 2002]. Доведено, що починаючи з концентрації гомоцистеїну (ГЦ) в плазмі крові близько 10 мкмоль/л, серцево-судинний ризик (ССР) зростає до неспецифічно граничного рівня. Кожне підвищення в плазмі рівня ГЦ на 5 ммоль/л асоціюється з дворазовим підвищенням ризику ІХС [Dzielinska Z. et al., 2000], зростанням кардіоваскулярного ризику майже на 70% та ризику цереброваскулярних уражень – на 150%, та в тій же мірі підвищує ризик розвитку ІХС, як і підвищення концентрації ХС на 0,5 ммоль/л [Stanger O. еt al., 2004]. Показано, що у пацієнтів з АГ гіпергомоцистеїнемія є предиктором серцево-судинної смертності та зниження фракції викиду лівого шлуночка (ЛШ), незалежно від ІХС чи інфаркта міокарда в анамнезі [Cesari M. et al., 2004].
В патогенезі АГ та її ускладнень чільне місце займає дисфункція ендотелію (ДЕ) [Willerson J. T., Ridker P. M., 2004; Vanhoutte P. M. et al., 2005]. Показано, що ДЕ може виникати у хворих на АГ за відсутності супутніх порушень ліпідного обміну та атеросклерозу. Крім того, ДЕ розглядається як ранній ключовий момент в ініціації та прогресуванні атеросклерозу у хворих на АГ [Endemann D. H., Schiffrin E. L., 2004]. Встановлено також, що ознаки системного та локального запальних процесів простежуються з ранніх стадій АГ та атеросклерозу, а маркери запалення розглядають як незалежний предиктор майбутнього ССР [Shishehbor M. H., Hazen S. L., 2004; van Oostrom A. J. et al., 2004; Albert M. A. et al., 2006]. Вважається, що маркери запалення та функції ендотелію несуть додаткову інформацію про ССР, в доповнення до традиційних ФР, і можуть слугувати новими мішенями для лікування у пацієнтів з АГ [Rackley C. E., 2004; Ballantyne C. M., Nambi V., 2005].
Проте, до кінця не з’ясовано, первинною чи вторинною є ДЕ стосовно запалення та АГ. На сьогодні в Україні відсутні дослідження щодо функції ендотелію та маркерів запалення на ранніх етапах формування АГ: у молодих практично здорових осіб з обтяженою спадковістю (ОС) щодо АГ та у молодих осіб з АГ. Тому вивчення маркерів функції ендотелію та запалення на різних етапах формування АГ (у здорових осіб, осіб з ОС щодо АГ та у хворих на АГ), їхнього зв’язку з традиційними ФР, станом серцево-судинної системи, а також розробка методів корекції ДЕ та запалення є актуальною проблемою, вирішення якої допомогло б уточнити патогенетичні механізми, удосконалити діагностику та підвищити ефективність лікування АГ.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом наукової теми “Оцінка гемодинамічних, імунологічних та біохімічних порушень і розробка методів їх корекції у хворих із серцево-судинною патологією” (№ державної реєстрації 0198 V002706), яка розробляється на кафедрі факультетської терапії Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова. Автор є співвиконавцем теми.
Мета і задачі дослідження. На основі вивчення функції ендотелію та показників запалення на різних етапах формування артеріальної гіпертензії (у здорових осіб, осіб з обтяженою спадковістю щодо АГ та у хворих на АГ) удосконалити діагностику та підвищити ефективність її лікування.
Виконання роботи містило вирішення таких задач:
Дослідити вміст маркерів функції ендотелію (розчинних молекул адгезії судинних клітин-1, активність фактора Віллєбранда (фВ)) та запалення (СРБ, інтерлейкіну-6 (ІЛ-6), L-селектину) в крові здорових молодих осіб контрольної групи. Оцінити їхній зв’язок з рівнем гомоцистеїну в крові, показниками ліпідного спектру крові, добового моніторування АТ та ехокардіографії.
Вивчити ендотелійзалежну вазодилятацію плечової артерії, вміст в крові маркерів запалення (СРБ, ІЛ-6, L-селектину) та функції ендотелію (розчинних молекул адгезії судинних клітин-1, активність фВ) у молодих осіб з обтяженою спадковістю щодо АГ, а також їхню асоціацію з ліпідним спектром крові, середньодобовими показниками АТ та структурно-функціональним станом міокарда.
У молодих осіб з АГ дослідити функцію ендотелію шляхом вивчення ендотелійзалежної вазодилятації плечової артерії, вмісту в крові розчинних молекул адгезії судинних клітин-1, активності фВ та вивчити рівні маркерів запалення; співставити їх з рівнем гомоцистеїну в крові, даними моніторування АТ, ехокардіографії та ліпідним спектром крові.
Вивчити вміст гомоцистеїну, маркерів функції ендотелію та запалення у хворих на АГ зрілого віку, їхній зв’язок з середньодобовим АТ, морфо-функціональним станом міокарда та показниками ліпідного спектру крові.
Оцінити зв’язок маркерів запалення та функції ендотелію з присутністю метаболічного синдрому та ступенем загального ССР у хворих на АГ.
Вивчити вплив традиційної антигіпертензивної терапії (лізиноприлом, амлодипіном та індапамідом) та її комбінації з препаратом омега-3-поліненасичених жирних кислот (омега-3-ПНЖК), а також фолієвою кислотою на показники функції ендотелію та запалення, рівень гомоцистеїну в крові у хворих на АГ.
На основі проведеного дослідження розробити підходи до фармакологічної корекції ДЕ, проявів системного запалення та гіпергомоцистеїнемії у хворих на АГ в залежності від індивідуальних метаболічних особливостей та механізму дії препаратів.
Об’єкт дослідження: обтяжена спадковість щодо АГ, артеріальна гіпертензія в молодому та зрілому віці.
Предмет дослідження: функціональний стан ендотелію та морфо-функціональний стан міокарда, добовий моніторинг АТ, маркери функції ендотелію (розчинні молекули адгезії судинних клітин-1 (рМАСК-1), активність фВ) та системного запалення (СРБ, ІЛ-6, L-селектин), гомоцистеїн, мікроальбумінурія у молодих осіб з ОС, хворих на АГ молодого та зрілого віку; фармакологічна корекція омега-3-ПНЖК та фолієвою кислотою.
Методи дослідження: загальне клінічне обстеження, електрокардіографія, ехокардіографія (ЕхоКГ), добове моніторування АТ (ДМАТ), визначення ендотелійзалежної вазодилятації плечової артерії (ЕЗВД ПА), показників ліпідного спектру крові (загальний ХС, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ, ХС ЛПВЩ, ТГ), вмісту в крові маркерів запалення (СРБ, ІЛ-6, L-селектину) та функції ендотелію (активність фВ, рМАСК-1), гомоцистеїну, а також мікроальбумінурії.
Наукова новизна отриманих результатів. Вперше в порівняльному аспекті оцінено вміст маркерів функції ендотелію та запалення (розчинних молекул адгезії судинних клітин-1, активності фВ, СРБ, ІЛ-6, L-селектину), гомоцистеїну в крові та мікроальбумінурії у здорових молодих осіб, у молодих осіб з обтяженою спадковістю щодо АГ та у молодих осіб з АГ. Встановлено, що у здорових молодих осіб зростання вмісту гомоцистеїну в крові (в межах референтних величин) асоціюється з підвищенням АТ та його несприятливим добовим профілем, зростанням маси міокарда ЛШ (ММЛШ) та зниженням рівня ХС ЛПВЩ. Вперше у здорових молодих осіб показано наявність асоціації вмісту гомоцистеїну з показниками функції ендотелію та мікроальбумінурією.
У молодих осіб з обтяженою спадковістю щодо АГ виявлено порушення функції ендотелію, на що вказували зниження ЕЗВД ПА, підвищення вмісту в крові рМАСК-1, активності фВ та мікроальбумінурія, які асоціювались зі зростанням гомоцистеїнемії; а також підвищення рівня L-селектину. Показано, що у осіб з обтяженою спадковістю щодо АГ, навіть за нормальних показників АТ, дисфункція ендотелію супроводжувалась несприятливим профілем АТ, тенденцією до збільшення ММЛШ та формування дисліпідемії.
Встановлено, що молодим особам з АГ властиві дисфункція ендотелію та підвищення вмісту в крові маркерів запалення (СРБ, ІЛ-6 та L-селектину). Показано, що зростання гомоцистеїнемії у цих пацієнтів асоціюється зі збільшенням ММЛШ, порушеннями добового ритму АТ та функції ендотелію.
Виявлено, що хворі на АГ зрілого віку мають помірну гіпергомоцистеїнемію, суттєві прояви дисфункції ендотелію та системного запалення: істотно знижену ЕЗВД, достовірно підвищені рівні рМАСК-1, активності фВ, СРБ, ІЛ-6 та L-селектину в крові. Встановлено, що серед хворих на АГ з вищим рівнем ГЦ накопичуються особи з порушеним циркадним профілем АТ, гіпертрофією ЛШ, дисліпідемією та дисфункцією ендотелію. Показано, що хворі на АГ з високим ССР, а також з метаболічним синдромом характеризуються значним підвищенням в крові маркерів функції ендотелію та запалення, гіпергомоцистеїнемією та вираженою мікроальбумінурією. Встановлено характер змін показників функції ендотелію та запалення під впливом традиційної антигіпертензивної терапії (лізиноприлом, амлодипіном та індапамідом), а також її комбінації з омега-3-ПНЖК та фолієвою кислотою.
Практичне значення отриманих результатів. На підставі проведеного дослідження запропоновано лабораторно-діагностичний комплекс, який включає, поряд з визначенням традиційних ФР, визначення вмісту гомоцистеїну в крові, маркерів функції ендотелію (рМАСК-1, активності фВ, виразності МАУ) та запалення (С-РБ, ІЛ-6, L-селектину) у хворих на АГ. Обґрунтовано необхідність включення до пакету діагностичних обстежень осіб з обтяженою спадковістю визначення ЕЗВД ПА, вмісту маркерів функції ендотелію (рМАСК-1 та активності фВ) та гомоцистеїну та в крові. Наведено нові можливості корекції дисфункції ендотелію та запалення у хворих на АГ шляхом додавання до традиційної терапії омега-3 ПНЖК та фолієвої кислоти: включення фолієвої кислоти сприяє відновленню ЕЗВД, зниженню вмісту гомоцистеїну, СРБ, рМАСК-1, активності фВ в крові та мікроальбумінурії; додавання омега-3 ПНЖК до лікування справляє ліпідкорегуючий (знижує вміст загального ХС, ХС ЛПНЩ та ЛПДНЩ, ТГ) та протизапальний вплив (знижує вміст СРБ, ІЛ-6 та L-селектину), а також покращує функцію ендотелію (знижує рівень рМАСК-1 та активність фВ, відновлює ЕЗВД).
Впровадження результатів роботи в практику. Результати дослідження впроваджено в практику роботи Хмельницького обласного кардіологічного диспансеру, кардіологічних відділень Вінницької обласної клінічної лікарні ім. М.І. Пирогова, Житомирської обласної клінічної лікарні, Тернопільського державного медичного університету ім. Я.І. Горбачевського, Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова.
Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним науковим дослідженням автора. Робота виконана на базі Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова та Хмельницького обласного кардіологічного диспансеру. Особисто дисертантом проаналізована наукова література та патентна інформація по темі дослідження, проведено підбір тематичних хворих, клінічне обстеження хворих, ЕхоКГ, ДМАТ, вивчення ЕЗВД ПА, оцінено результати інструментальних та лабораторних обстежень, вивчено зв’язок гемодинамічних показників з маркерами функції ендотелію та запалення, створено базу даних на персональному комп’ютері та статистичну обробку отриманих результатів. Мета, завдання дослідження, висновки та практичні рекомендації сформульовані автором разом з науковим керівником. Здобувачем особисто написаний та оформлений текст дисертації.
Апробація результатів дослідження. Основні положення та результати дисертації доповідалися на VII Національному Конгресі кардіологів України (Дніпропетровськ, 2004), Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю „Сучасні методи діагностики та лікування в клініці внутрішніх хвороб” (Вінниця, 2004), IV Українській науково-практичній конференції з міжнародною участю „Актуальні питання фармакології” (Вінниця, 2004), Всеукраїнській науково-практичній конференції „Здобутки та перспективи клінічної терапії та ендокринології” (Тернопіль, 2004), Всеукраїнській науково-практичній конференції „Сучасні аспекти діагностики та лікування в кардіології та ревматології” (Вінниця, 2006), на засіданнях Хмельницького обласного наукового товариства терапевтів.
Апробація дисертації відбулася на засіданні медради Хмельницького кардіологічного диспансеру та на об’єднаній конференції кафедр факультетської терапії, госпітальної терапії №1 і №2, пропедевтики внутрішніх хвороб, фармакології з курсом клінічної фармакології, поліклінічної терапії і сімейної медицини Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова (2007 р).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 8 наукових праць, серед них 4 статті у виданнях, рекомендованих ВАК України, та 4 тез в медичних журналах та збірниках, матеріалах наукових конференцій, з’їздів.
Структура та обсяг дисертації. Матеріали дисертації викладені на 162 аркушах основного тексту. Дисертація ілюстрована 72 таблицями та 15 рисунками в тексті, складається зі вступу, огляду літератури, опису клінічної характеристики хворих та методів дослідження, трьох розділів результатів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел в кількості 298 найменувань, з яких 28 - кирилицею, 270 – латиницею.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Клінічна характеристика хворих, методи дослідження. Дослідження базується на обстеженні 215 осіб, з них 30 молодих осіб з обтяженою спадковістю щодо АГ, 31 молода особа з АГ, 31 здорова молода особа без ФР ССЗ, 94 хворих на есенціальну АГ зрілого віку та 30 практично здорових осіб групи контролю, співставних за віком та статтю. Пацієнти з АГ зрілого віку спостерігалися в динаміці на фоні лікування впродовж 24 тижнів: у 31 хворого застосовувалась традиційна (згідно рекомендацій Європейського товариства з гіпертензії та Європейського кардіологічного товариства ЕSH-ESC (2003) та рекомендацій Українського товариства кардіологів (2004)) антигіпертензивна терапія (лізиноприлом, амлодипіном та індапамідом); 32 пацієнтам до традиційної терапії додатково призначали препарат омега-3 ПНЖК; 31 хворому - фолієву кислоту.
Групу осіб з ОС склали 30 молодих практично здорових людей (26 чоловіків та 4 жінок), що мали одного або обох батьків, хворих на есенціальну АГ. Критеріями включення у цю групу були також відсутність підвищеного АТ (систолічного АТ (САТ) на рівні або вище 140 мм. рт. ст. та/чи діастолічного АТ (ДАТ) на рівні чи вище 90 мм. рт. ст) при триразовому офісному вимірюванні у різні дні упродовж 3-4 тижнів, а також відсутність будь-яких інших ФР ССЗ (окрім ОС). Вік осіб з ОС щодо АГ в середньому становив (19,5+2,8) р., коливаючись від 16 до 25 років.
В групу молодих осіб з АГ увійшла 31 особа (28 чоловіків та 3 жінок) з підвищеним АТ (САТ на рівні або вище 140 мм. рт. ст. та/чи ДАТ на рівні чи вище 90 мм. рт. ст) за умови триразового вимірювання протягом 3-4 тижнів та виключення симптоматичної АГ, середній вік - (19,8+2,5) р.
Група хворих на АГ зрілого віку складалася з 94 пацієнтів (54 чоловіки та 40 жінок) у віці від 30 до 73 років (середній вік 51,4±7,6 р). Діагноз есенціальної АГ встановлювався на підставі критеріїв Комітету експертів ВООЗ (1999) та рекомендацій Українського товариства кардіологів (2004) після детального клініко-інструментального обстеження хворих та виключення симптоматичної АГ. В дослідження не включалися хворі при наявності у них супутньої патології: цукрового діабету, захворювань бронхо-легеневого апарату, печінки та нирок з порушенням їхньої функції, серцевої недостатності ІІ-ІІІ стадії, перенесеного інфаркту міокарду, клапанних вад серця, дифузних захворювань сполучної тканини, онкологічних та інфекційних захворювань.
Відповідно до рекомендацій ЕSH-ESC (2003), 36 хворих мали АГ І ступеня (м’яку), 43 хворих – АГ ІІ ст. (помірну) та 15 хворих – АГ ІІІ ст. (тяжку). За критеріями ВООЗ (1999), 79 хворих мали ессенціальну АГ ІІ стадії та 15 хворих – ІІІ стадії.
Для ідентифікації МС у обстежених хворих на АГ використовували критерії ВООЗ (1998) та NCEP-АТР ІІІ (2001). Згідно критеріїв NCEP, серед хворих на АГ зрілого віку з МС було 43 пацієнти (47%) (24 чоловіки
8-09-2015, 22:22