МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ІВАНО-ФРАНКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
Валуєва Світлана Валеріївна
УДК 616.132.2-008.64:616.12-008.331.1]-071-08
ОСОБЛИВОСТІ МІОКАРДІАЛЬНОЇ, ЕНДОТЕЛІАЛЬНОЇ ДИСФУНКЦІЇ ТА ДИСЛІПІДЕМІЇ ПРИ ІШЕМІЧНІЙ ХВОРОБІ СЕРЦЯ З ПОСТІНФАРКТНИМ КАРДІОСКЛЕРОЗОМ У ПОЄДНАННІ З ГІПЕРТОНІЧНОЮ ХВОРОБОЮ ТА ЕФЕКТИВНІСТЬ СТАНДАРТНОЇ ДВОХРІЧНОЇ ТЕРАПІЇ
14.01.11 – кардіологія
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Івано-Франківськ – 2008
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана у Вінницькому національному медичному університеті ім. М.І.Пирогова МОЗ України.
Науковий керівник :доктор медичних наук, професор
ДЕНИСЮК Віталій Іванович,
Вінницький національний медичний університет ім.М.І.Пирогова МОЗ України, кафедра госпітальної терапії №2, завідувач кафедри
Офіційні опоненти : доктор медичних наук, професор
ВАКАЛЮК Ігор Петрович,
Івано-Франківський державний медичний університетМОЗ України, кафедра внутрішньої медицини з курсом сестринської справи, завідувач кафедри;
доктор медичних наук, професор
СИВОЛАП Віктор Денисович,
Запорізький державний медичний університет МОЗ України, кафедра внутрішніх хвороб №1, завідувач кафедри.
Захист дисертації відбудеться „_23_„ травня 2008 р. о 13 годині на засіданні вченої ради Д 20.601.01 при Івано-Франківському державному медичному університеті МОЗ України (76018, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 2).
Із дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Івано-Франківського державного медичного університету МОЗ України (76018, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 7).
Автореферат розісланий „_8_ „ квітня 2008 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради
доктор медичних наук, професор О.І. Дєльцова
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Ішемічна (ІХС) та гіпертонічна хвороби (ГХ) – найбільш поширені захворювання сучасності. Серед дорослого населення поширеність ІХС за останні 6 років зросла на 54,80%, ГХ – на 68,0% і на 2003 рік становила 44,20% та 33,60% відповідно (Москаленко В.Ф., Коваленко В.М., 2002; Азов Е.Н., Беленков Ю.Н., 2005). ГХ - не тільки основний фактор ризику інфаркту міокарда (ІМ), але й має негативний вплив на його перебіг і прогноз (Вакалюк І.П., Звонар П.П., 2000; Середюк Н.М., Нейко Є.М., 2003). Важливою проблемою є те, що в пацієнтів із високим артеріальним тиском у 3-4 рази частіше виникає ІМ, у 6 разів – хронічна серцева недостатність (ХСН). Найбільш несприятливий прогноз мають хворі в пізньому післяінфарктному (ПІ) періоді, в яких протягом року показник летальності в 8 разів вище, порівняно з особами на ІХС без ІМ. У таких хворих зростає ризик виникнення повторних ІМ, раптової серцевої смерті, прогресування ХСН (Карпов Ю.А., 2005; Радченко Г.Д., Сіренко Ю.М., 2006).
На сьогодні залишаються маловивченими механізми ПІ ремоделювання, характер взаємозв’язку структури діастоли і систоли серця в таких хворих. Не з’ясований вплив міокардіальної, ендотеліальної дисфункцій, дисліпідемії на найближчий та віддалений прогноз, двохрічну виживаємість хворих, які перенесли ІМ у поєднанні з ГХ. Остаточно не з’ясовані предиктори виникнення повторних ІМ, аневризми серця, ХСН під впливом тривалого лікування.
Тактика ведення пацієнтів у пізньому ПІ періоді в поєднанні з ГХ базується на результатах багатоцентрових досліджень і включає інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, b-адреноблокатори, статини (Мареев В.Ю., 2003; Марцевич С.Ю., 2004; Логачева И.В., Борисова Т.И, 2005). Така терапія дозволяє істотно знизити частоту серцево-судинних ускладнень, покращити прогноз захворювання. Однак, не дивлячись на лікування, є дані про значну частоту рецидивів ХСН, повторних ІМ у хворих у ПІ періоді (Жаринов О.Й., 2005; Сыволап В.Д., Киселев С.М., 2006).
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація входить до конкурсної держбюджетної теми кафедри госпітальної терапії №2 Вінницького національного медичного університету ім.М.І.Пирогова за замовленням МОЗ України: «Структурно-функціональні, вегетативні та мембранні процеси при ішемічній хворобі серця, гіпертонічній хворобі, аритміях і інших захворюваннях серця і методи підвищення ефективності і безпеки фармакологічних коректорів» (номер держреєстрації 0198U005613). Автор є відповідальним виконавцем цієї роботи.
Мета дослідження: підвищити ефективність довготривалого комбінованого лікування в профілактиці ускладнень у хворих на ІХС з ПІ кардіосклерозом у поєднанні з ГХ шляхом корекції предикторів їх розвитку протягом двохрічного спостереження.
Задачі дослідження:
1. Визначити типи ремоделювання серця та функціональний стан внутрішньосерцевої гемодинаміки, систолічну, діастолічну функцію у хворих на ІХС у пізньому ПІ періоді ускладнених та не ускладнених аневризмою серця в поєднанні з ГХ.
2. Встановити особливості ПІ ремоделювання серця у хворих на ІХС у пізньому ПІ періоді в поєднанні з ГХ, залежно від глибини та кількості ІМ в анамнезі.
3. Визначити стан ендотеліальної функції у хворих на ІХС у пізньому ПІ періоді ускладнених та не ускладнених аневризмою серця в поєднанні з ГХ.
4. Визначити особливості ліпідного спектру крові у хворих на ІХС у пізньому ПІ періоді ускладнених та не ускладнених аневризмою серця в поєднанні з ГХ.
5. Вивчити особливості впливу двохрічного лікування лізиноприлом та бісопрололом у хворих на ІХС у пізньому ПІ періоді ускладнених та не ускладнених аневризмою серця в поєднанні з ГХ на міокардіальну, ендотеліальну функцію та ліпідний спектр крові.
6. Встановити предиктори розвитку хронічної аневризми серця, повторних ІМ, прогресування ХСН, летальності у хворих на ІХС у пізньому ПІ періоді в поєднанні з ГХ при двохрічному спостереженні.
Об’єкт дослідження – ІХС з ПІ кардіосклерозом у поєднанні з ГХ, хронічна аневризма серця, повторні ІМ, ХСН.
Предмет дослідження – стан ендотеліальної функції, структурно-геометричні показники, систолічна та діастолічна функції міокарда, структурно-геометричне ремоделювання лівого шлуночка (ЛШ), стан ліпідної функції в пізньому ПІ періоді в поєднанні з ГХ; предиктори виникнення хронічної ПІ аневризми серця, розвитку повторних ІМ, прогресування ХСН, програма лікування, двохрічна летальність.
Методи дослідження: клінічне обстеження хворих; ЕКГ в 12 загальноприйнятих відведеннях, ЕхоКГ – дослідження в М- і В- режимах для визначення внутрішньосерцевої гемодинаміки, оцінки ремоделювання ЛШ, систолічної та діастолічної функції ЛШ; визначення ендотеліальної функції з використанням компресійної та нітрогліцеринової проб за допомогою доплерографії плечової артерії на початку та через 3,6,12 та 24 міс спостереження.
Наукова новизна результатів. У хворих на ІХС у пізньому ПІ періоді в поєднанні з ГХ проведена комплексна оцінка клінічного стану, показників ліпідного спектру, структурно-функціональних показників та процесів ремоделювання ЛШ, систолічної, діастолічної та ендотеліальної функції залежно від глибини та кількості ІМ в анамнезі, наявності хронічної ПІ аневризми серця.
Визначені особливості ПІ ремоделювання та прогностичне значення структурно-геометричних моделей ЛШ, типів діастолічного трансмітрального кровотоку (ДТМК), систолічної функції. При ексцентричній гіпертрофії ЛШ відмічались дилатація лівих камер серця і правого шлуночка, ріст міокардіальної напруги на стінку ЛШ, зниження скоротливості міокарда, що було патогенетичною основою формування псевдонормального та рестриктивного типів ДТМК, розвитку систолічної дисфункції (СД). Встановлено, що ексцентрична гіпертрофія була предиктором формування хронічної ПІ аневризми, прогресування ХСН, двохрічної летальності. Концентрична гіпертрофія характеризувалась переважанням процесів гіпертрофії стінок ЛШ над дилатацією його порожнини, неістотним зниженням фракції викиду (ФВ) і супроводжувалась підвищенням ризику розвитку повторних ІМ.
Побудовані моделі розвитку ускладнень у пізньому ПІ періоді. Незалежним предиктором виникнення ускладнень у ПІ періоді, при наявності якого інші не підвищували статистичної значимості моделі виявився кінцевосистолічний об’єм (КСО). При збільшенні початкових значень КСО на 1 мл ризик виникнення повторних ІМ зростав на 7%, двохрічної летальності – на 4%, прогресування ХСН – на 6%. При двохрічному наростанні КСО на 1 мл ризик прогресування ХСН підвищувався на 9%.
Показано, що двохрічне комплексне лікування лізиноприлом та бісопрололом у всіх хворих у пізньому ПІ періоді сприяло зменшенню ознак гіпертрофії ЛШ, покращенню внутрішньосерцевої гемодинаміки, ліпідного спектру крові, ендотеліальної функції.
Встановлено, що у хворих із ПІ аневризмою, СД, рестриктивним типом ДТМК ефективність терапії оцінювалась за відсутністю негативної динаміки показників внутрішньосерцевої гемодинаміки, процесів ремоделювання ЛШ.
Практичне значення результатів дослідження. Визначені предиктори та побудовані моделі розвитку ускладнень пізнього ПІ періоду на фоні ГХ: формування хронічної аневризми серця, розвитку повторних ІМ, прогресування ХСН, двохрічної летальності.
Встановлено, що у хворих на ІХС, які перенесли ІМ предикторами двохрічного розвитку аневризми серця були ексцентрична гіпертрофія, Q-ІМ, ФВ<45%, збільшення кінцеводіастолічного об’єму (КДО) та КСО. Збільшення початкових значень КСО на 1 мл підвищувало ризик розвитку повторних ІМ на 7%. Предикторами двохрічної летальності в ПІ періоді виявились два і більше ІМ в анамнезі, ФВ<45%, псевдонормальний та рестриктивний типи ДТМК, збільшення КДО, КСО, потоншення товщини міжшлуночкової перетинки в діастолу (ТМШПд) до лікування. При збільшенні початкових значень КСО на 1 мл ризик двохрічної летальності зростав на 4%. Ризик летального наслідку зростав при ексцентричній гіпертрофії, Q-ІМ. Предикторами двохрічного прогресування ХСН були аневризма серця, ексцентрична гіпертрофія, два і більше ІМ в анамнезі, ФВ<45%, збільшення КСО, КДО, загального холестерину (ХС) до лікування та відсутність їх динаміки протягом двохрічного спостереження. При збільшенні початкових значень КСО на 1 мл ризик прогресування ХСН підвищувався на 6%; при двохрічному наростанні КСО на 1 мл – на 9%.
Доведена ефективність та безпечність тривалого застосування лізиноприлу, бісопрололу в усіх хворих у пізньому ПІ періоді в поєднанні з ГХ, покращення під їх впливом внутрішньосерцевої гемодинаміки, ендотеліальної функції, зменшення дисліпідемії.
Встановлено, що критерієм ефективності запропонованої терапії у хворих із ПІ аневризмою серця, систолічною дисфункцією, рестриктивним типом ДТМК є відсутність негативної динаміки показників внутрішньосерцевої гемодинаміки, процесів ремоделювання ЛШ.
Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно проведено: патентно-інформаційний пошук, аналіз наукової літератури з обраної теми, визначення завдання, підбір та клінічне обстеження хворих із використанням загально-клінічних та інструментальних методик. Здійснена статистична обробка та аналіз отриманих даних, оформлена дисертаційна робота, сформульовані висновки і практичні рекомендації.
Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації були оприлюднені на ІV Національному конгресі геронтологів та геріатрів України (Київ,2005), регіональній науково-практичній конференції «Артеріальна гіпертензія: виявлення, поширеність, диспансеризація, профілактика та лікування» (Івано-Франківськ,2005), на науково-практичних конференціях студентів та молодих вчених у Вінницькому національному медичному університеті ім.М.І.Пирогова (Вінниця, 2005,2007), на 8-й міжобласній науково-практичній конференції «Актуальні проблеми внутрішніх хвороб» (Вінниця,2005) та на 9-й Міжобласній науково-практичній конференції „Доказова внутрішня медицина: стандарти діагностики та лікування” (Вінниця,2006).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 15 наукових робіт, із яких 5 статей у наукових виданнях, рекомендованих ВАК України, серед них 1 без співавторства, 2 огляди літератури, 8 публікацій у збірниках наукових конгресів, пленумів, конференцій.
Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 124 сторінках основного тексту і складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, п’яти розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел. Робота ілюстрована 34 таблицями і 14 рисунками. Список літератури містить 251 джерело, із них – 169 – кирилицею та 82 – латиною.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали та методи дослідження. У дослідженні брало участь 185 чоловіків із ІХС у поєднанні з ГХ, ускладнених ХСН І-ІІА стадії ІІ-ІІІ функціонального класу (ФК), із них 146 хворих перенесли ІМ. Серед них у 20 пацієнтів була діагностована хронічна ПІ аневризма серця. 39 осіб із ІХС без ІМ в анамнезі увійшли в контрольну групу. Середній вік пацієнтів склав 54,44±1,0 років. В обстеження не включались хворі з симптоматичними артеріальними гіпертензіями, нестабільними формами стенокардії, ревматичною, ендокринною патологією.
У хворих на ІХС, які перенесли ІМ на фоні ГХ, стабільна стенокардія ІІ ФК визначалась у 34,93%, ІІІ ФК – у 77,40%, ІV ФК – у 14,38%; Q-ІМ виявлявся у 77,40%, не Q-ІМ – у 22,60%; осіб, які перенесли один ІМ було 77,40%, із декількома – 22,60%. ХСН І стадії визначалась у 13,70% пацієнтів, ІІА стадії – у 86,30%; ІІ ФК реєструвався у 49,32% хворих, ІІІ ФК – у 50,68%.
Обстеження включало: 1) загально-клінічні методи; 2) визначення ліпідів ферментативним методом; 3) ЕКГ – дослідження в 12 загальноприйнятих відведеннях; 4) ЕхоКГ в М- і В- режимах з імпульсною міокардіальною доплерографією.
Обстеження проводились до лікування та через 3,6,12,24 міс. Терапія включала лізиноприл (фірми «Ratiofarm», Німеччина) у дозі 20 мг/добу в 70,27% пацієнтів, 10 мг/добу – у 29,73% осіб; бісопролол (фірми «Ratiofarm», Німеччина) у дозі 10 мг/добу – у 52,97% осіб; у дозі 2,5-5 мг/добу у 47,03% хворих. Усім хворим призначались симвастатин (вазиліп, фірми «KRKA», Угорщина) у дозі 20-40 мг/добу, ацетилсаліцилова кислота (кардіомагніл, фірма «NYCOMED», Данія) у дозі 75 мг/добу, триметазидин (предуктал MR, фірми “Servier”, Франція) у дозі 60 мг/добу. Із метою досягнення цільових значень артеріального тиску застосовували індопамід (арифон-ретард, фірми “Servier”, Франція) у дозі 1,5 мг/добу у 120 (64,86%) хворих. В якості симптоматичної терапії призначались: фуросемід (лазікс, фірми «Sanofi-Aventis», Франція) у дозі 40-120 мг/добу, верошпірон (фірми «GedeonRichter», Словенія) у дозі 25-50 мг/добу, нітрати (кардікет-ретард, «Shwarzfarma», Німеччина) у дозі 20-60 мг/добу.
В якості первинних кінцевих точок розглядали: смерть від різних причин, серцево-судинну смерть, раптову серцеву смерть, розвиток першого гострого ІМ, формування ПІ аневризми серця. Вторинними кінцевими точками були: виникнення повторних ІМ, прогресування ХСН.
Отримані дані оброблені за допомогою програм MicrosoftExcel і “SAS 9.1 forWindows 2000”. Для парних параметричних вимірювань застосовували t – критерій Ст’юдента; для непараметричних - метод Манн-Уітні. При аналізі залежних вибірок застосовували критерій Вілкоксона. Кореляційні співвідношення оцінювали методом лінійної кореляції для параметричних даних і методом рангової кореляції для непараметричних даних. Статистично вірогідною вважалась різниця р<0,05.
Для виявлення впливу фактора на розвиток ускладнень вираховували відносний ризик. Із метою встановлення предикторів явищ, які аналізувалися, використовували однофакторний аналіз: для безперервних змінних – t-test, для категорійних – χ2 і аналіз виживаємості. За допомогою Fisher's Exact Test проводили порівняння категорійних величин для малих вибірок. Для оцінки виживаємості використовували χ2 та Kaplan-Meierproduct-limittest з подальшою побудовою гомогенних кривих. Для порівняння виживаємості в групах застосовували критерії Log-rank, Wilсoхon, -2Log(LR). Моделі розвитку ускладнень будувались за допомогою логістичної регресії Кокса, в якій ризик розвитку ускладнень вираховували за формулою: λ (t; x) = λ0 (t)eβ’ x ( t ) .
Результати дослідження та їх обговорення. У пацієнтів на ІХС, які перенесли ІМ у поєднанні з ГХ, спостерігалось статистично значиме наростання лінійних і об’ємних показників обох шлуночків і лівого передсердя, які продовжували збільшуватись при формуванні аневризми ЛШ (р<0,001). У хворих на ІХС з ПІ кардіосклерозом спостерігалась тенденція до зменшення товщини стінок ЛШ, порівняно з пацієнтами на ІХС без ІМ в анамнезі (контрольна група). Остання була найменшою в осіб з аневризмою серця (р<0,001).
У ПІ періоді розширення порожнин ЛШ супроводжувалось збільшенням кінцевосистолічної напруги (КСН). Порівнюючи хворих на ІХС без ІМ (контрольна група) та з ПІ кардіосклерозом, остання майже не змінилась, при наявності аневризми КСН збільшилась на 16,28% (р<0,001), що свідчить про прогресування дезадаптивного ремоделювання в таких хворих.
При поступовій дилатації ЛШ в обстежених хворих відбувалось істотне зменшення ФВ та ступеня вкорочення передньо-заднього розміру ЛШ (FS), які ще зменшувались при розвитку аневризми серця (р<0,001). Однак, завдяки дилатації порожнин і росту міокардіальної напруги в пізньому ПІ періоді зберігся достатній ударний об’єм навіть в умовах зниженої ФВ.
При розподілі хворих за типами ремоделювання ЛШ встановлено, що в пізньому ПІ періоді на фоні ГХ поширеність концентричної гіпертрофії склала 37,30% і була в 2,06 разів меншою (р<0,01), порівняно з пацієнтами на ІХС без ІМ (контрольна група). Концентрична гіпертрофія не виявлялась взагалі в осіб з аневризмою серця. Вказане свідчить, що результатом хронічної гіпоксії є поступове переважання процесів дилатації над гіпертрофією стінок, порушення геометрії ЛШ у бік гемодинамічно невигідної сферичної форми.
Порівнюючи хворих контрольної та основної груп із різними структурно-геометричними моделями ЛШ, при ексцентричній гіпертрофії реєструвалось істотне збільшення порожнини ЛШ на фоні зменшення товщини його стінок (р<0,001), у ПІ періоді зростала КСН (р<0,001). Зниження систолічної функції у хворих з ексцентричною гіпертрофією (р<0,05) свідчило про більш швидке прогресування ХСН.
Нами проведений аналіз показників внутрішньосерцевої гемодинаміки залежно від глибини та кількості ІМ в анамнезі. Не Q-ІМ супроводжувався помірною дилатацією ЛШ, вираженою гіпертрофією стінок, неістотним збільшенням КСН на фоні збереженої систолічної функції ЛШ. Q-ІМ розвивався на тлі більш вираженої дилатації порожнин серця і супроводжувався підвищенням навантаження на його внутрішню стінку, зниженням скоротливості ЛШ, порівняно з хворими з не Q-ІМ. При декількох ІМ структурно-геометричні показники серця істотно не відрізнялись. ФВ, FS були достовірно меншими (р<0,01), порівняно з хворими з одним ІМ.
Нами проводився також аналіз ДТМК. Діастолічна функція (ДФ) була порушена в усіх хворих у пізньому ПІ періоді та у 88,58% пацієнтів на ІХС без ІМ (контрольна група). Рестриктивний та псевдонормальний типи ДТМК зустрічались майже в половини пацієнтів у пізньому ПІ періоді та у 75,0% осіб при наявності аневризми серця. У хворих на ІХС без ІМ останні виявлялись у 22,88% осіб.
У хворих на ІХС без ІМ визначалось достовірне зменшення активної релаксації ЛШ, збільшення ролі атріальної систоли, що свідчить про переважання типу ДТМК з порушенням релаксації ЛШ. У пізньому ПІ періоді збільшилась швидкість раннього діастолічного наповнення, зменшився внесок систоли ЛП, зросла жорсткість міокарда, що характерно для переважання псевдонормального типу ДФ. При наявності аневризми серця відбувався перерозподіл ДТМК на користь раннього діастолічного наповнення, що свідчить про формування рестриктивного типу ДФ у таких хворих.
Цікавим є аналіз показників міокардіальної функції в обстежених хворих із різними типами ДТМК, який виявив, що по мірі розвитку рестриктивного типу відбувалось статистично значиме наростання дилатації порожнин (р<0,001) на фоні тенденції до потоншення камер серця, збільшення кінцево-систолічної напруги (КСН). Характерним є пригнічення скоротливості серця в таких пацієнтів. У пізньому ПІ періоді відмічено
8-09-2015, 22:38