МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ІВАНО-ФРАНКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
Клименко Віра Іванівна
УДК 616.12–009.72 + 616–085+ 615.244+616.36
КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНА ЕФЕКТИВНІСТЬ КОМБІНОВАНОГО
ЗАСТОСУВАННЯ СТАТИНІВ ТА ГЕПАТОПРОТЕКТОРІВ
У ХВОРИХ НА СТАБІЛЬНУ СТЕНОКАРДІЮ,
ВРАХОВУЮЧИ ФУНКЦІОНАЛЬНИЙ СТАН ПЕЧІНКИ
14.01.11 – кардіологія
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Івано-Франківськ – 2008
Дисертацією є рукопис
Робота виконана в Івано-Франківському державному медичному університеті.
МОЗ України
Науковий керівник: доктор медичних наук, професор
Вакалюк Ігор Петрович
Івано-Франківський державний медичний університет
МОЗ України, кафедра внутрішньої медицини
з курсом сестринської справи,
завідувач кафедри.
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор
Купновицька Ірина Григорівна
Івано-Франківський державний медичний університет
МОЗ України, кафедра клінічної фармації
з курсом фармакології та клінічної фармакології,
завідувач кафедри
доктор медичних наук, професор
ЯГЕНСЬКИЙ Андрій Володимирович
Волинський національний університет ім. Л. Українки
МОН України, кафедра фізичної реабілітації,
керівник Волинського обласного центру
кардіоваскулярної патології та тромболізису
Захист дисертації відбудеться „ 8 ” лютого 2008 р. о 1300 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01 у Івано-Франківському державному медичному університеті МОЗ України
(76018, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 2).
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Івано-Франківського державного медичного університету МОЗ України
(76018, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 7).
Автореферат розісланий „03”січня 2008 р.
Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,
доктор медичних наук, професор О.І. Дєльцова
Загальна характеристика роботи
Актуальність теми. Серцево-судинні захворювання займають провідне місце серед причин смертності в усьому світі (в Україні цей показник складає 64%). Переважно це хворі на ішемічну хворобу серця (ІХС), патогенетичною основою якої є атеросклеротичне ураження коронарних судин (О.Ф. Возіанов, 1996; В.І. Денисюк, В.К. Серкова, 1998; В.М. Коваленко, 2003). У людей зрілого і похилого віку виникнення ІХС пов’язано з розвитком атеросклерозу, а клінічні прояви захворювання залежать від ступеня атеросклеротичного ураження коронарних артерій (Л.Н. Климов, Н.Г. Никульчева, 1999). Відповідно до Європейських рекомендацій із профілактики серцево-судинних захворювань хворі на ІХС належать до групи високого ризику серцево-судинних подій: інфаркту міокарда, мозкового інсульту, коронарної смерті (Н.М. Середюк, 2003; А.В. Ягенський, 2006). У зв’язку з цим профілактика та лікування ІХС мають важливе соціально-економічне значення (Є. М. Нейко, І.Г. Купновицька 2004; М.І. Лутай, 2006).
Результати досліджень у різних популяціях вказують на тісний зв’язок між ризиком розвитку ІХС та вмістом холестерину в плазмі крові. Проте, відомий факт наявності ІХС у хворих із нормальним чи незначно підвищеним рівнем загального холестерину (ЗХС) та холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) (Д.М. Аронов, 2002; М.І. Лутай, 2004). Прогресування атеросклерозу поряд із порушенням ліпідного обміну нерозривно пов’язане з виникненням і посиленням ендотеліальної дисфункції, імунно-запальними пошкодженнями судинної стінки та розвитком протромботичного статусу (збільшенням активації і агрегаційної властивості тромбоцитів, послабленням фібринолізу) (М.І. Лутай, Л.Г. Воронков, 1995; М.А. Власенко, О.А. Золотухіна, 1998; Н.Т. Ватутин, В.Н. Єльський, В.А. Чупина, 2000; Л.В. Глушко, С.В. Федоров, 2000; В.І. Волков, 2002). У свою чергу, печінка відіграє важливу роль не лише в синтезі холестерину, але й у регуляції його рівня в крові шляхом перетворення в жовчні кислоти. Не менш важливим є здатність печінки депонувати холестерин (Ю.М. Панчишин, М.В. Панчишин, 2003). Поряд із цим, враховуючи важливу роль печінки в синтезі та обміні холестерину, актуальним є вивчення функціонального стану печінки у хворих на ІХС.
Досягти зменшення смертності можна шляхом удосконалення існуючих стандартів лікування хворих на ІХС (Н.А. Граціанський, 1997; Є.Н. Амосова, 2002; В.І. Волков, 2003; А.Е. Багрій, 2006). Завдяки не лише гіполіпідемічним, але й плейотропним властивостям, статини включені в стандарт лікування ІХС (Д.М. Аронов, 2002; Ю.В. Зимин, 2003; С.В. Дриницина, Д.А. Затейщиков, 2005; Є.І. Мітченко, 2006). У той же час, за умов тривалої ліпідзнижуючої терапії необхідний контроль функціонального стану печінки. Побічні дії статинів, як основної групи препаратів із ліпідзнижуючим ефектом, регламентуються впливом, з одного боку, на м’язову систему, а з іншого – безпосередньо на функціональний стан печінки (А.В. Коблянская, И.П. Смірнова, 1995; М.І. Лутай, 2001). Однак останній, у більшості випадків, обмежується визначенням лише рівня аспартатамінотрансферази та аланінамінотрансферази. Дискусійним залишається вплив тривалої ліпідзнижуючої терапії на інші показники функціонального стану печінки у хворих, які тривало вживають статини з метою отримання цільового рівня ЗХС в крові.
Іншим напрямком підвищення ефективності та безпечності лікування такого контингенту хворих є комбіноване застосування статинів та гепатопротекторів.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно плану науково-дослідних робіт Івано-Франківського державного медичного університету і є фрагментом науково-дослідної роботи “Стандарти лікування ішемічної хвороби серця, артеріальної гіпертензії та серцевої недостатності: ефективність, удосконалення, віддалені результати” (№ держреєстрації 0104U000398). Дисертантка є одним з виконавців даної НДР.
Мета дослідження. Підвищити ефективність та безпечність стандартного лікування хворих на стабільну стенокардію навантаження (ССН) на основі вивчення функціонального стану печінки, розробки рекомендацій до проведення тривалої ліпідзнижуючої терапії та застосування гепатопротекторів.
Завдання дослідження:
1. Вивчити стан перекисного окислення ліпідів (ПОЛ), системи антиоксидантного захисту (АОЗ) плазми крові, специфічних ферментів печінки, есенційних мікроелементів у хворих на ССН в залежності від наявності гіперхолестеринемії.
2. Оцінити динаміку клініко-інструментальних характеристик стану серцево-судинної системи (систолічну та діастолічну функцію лівого шлуночка, толерантність до фізичних навантажень, стан коронарного кровотоку) у хворих на ССН при тривалій ліпідзнижуючій терапії статинами.
3. Дослідити функціональний стан печінки, ПОЛ та обмін мікроелементів у хворих на ССН при застосуванні ліпідзнижуючої терапії симвастатином та аторвастатином.
4. Оцінити динаміку показників ПОЛ, системи АОЗ плазми крові, специфічних ферментів печінки, есенційних мікроелементів у хворих на ССН при поєднаному застосуванні статинів та препаратів силімарину.
5. Обгрунтувати ефективність та безпечність комбінованої терапії статинами та гепатопротекторами у хворих на ССН.
Об’єкт дослідження: ССН ФК II-III в 190 хворих, 30 здорових осіб.
Предмет дослідження: динаміка клініко-функціональних і лабораторних показників у хворих на ССН ФК II-III під впливом стандартної терапії ліпідзнижуючими засобами статинами зі включенням гепатопротектора - препаратів силімарину.
Методи дослідження: клінічне обстеження хворих; електрокардіографія; ехокардіографія; велоергометрія (ВЕМ); визначення в крові показників ліпідного спектру крові, ПОЛ, АОЗ, показників есенційних мікроелементів плазми крові (залізо, мідь, цинк, кобальт); показників функціонального стану печінки (активність сорбітолдегідрогенази, аргінази, холінестерази, орнітилкарбомоїлтрансферази); статистичні методи обробки результатів.
Наукова новизна одержаних результатів. Встановлені нові клініко-патогенетичні характеристики ССН в залежності від наявності гіперхолестеринемії. Доведено, що клініко-функціональні характеристики перебігу ССН взаємозв’язані з порушенням функціонального стану печінки, мікроелементного обміну, балансом системи ПОЛ та АОЗ. Уперше показано, що функціональний стан печінки порушується більшим чином у хворих із гіперхолестеринемією, що проявляється порушеннями функціональної здатності мембран гепатоцитів, дезінтоксикаційної, енергетичнозабезпечуючої та білковосинтетичної функції печінки. У хворих на ССН з гіперхолестеринемією відзначається зменшення вмісту заліза, міді, кобальту та цинку в крові, а за відсутності гіперхолестринемії вміст міді та кобальту зростає, що вказує на різну спрямованість змін АОЗ.
Пріоритетними є результати вивчення клініко-функціональних характеристик ССН, функціонального стану печінки, мікроелементного обміну, систем ПОЛ та АОЗ на фоні тривалої ліпідзнижуючої терапії статинами. Доведено, що тривала ліпідзнижуюча терапія впродовж 3 міс як симвастатином, так і аторвастатином підвищує клінічну ефективність стандартної терапії ССН за рахунок корекції ліпідного обміну, підвищення показників системи АОЗ, пригнічення процесів ПОЛ.
Обгрунтовано новий патогенетичний підхід до лікування хворих на ІХС з використанням ліпідзнижуючих засобів та гепатопротекторів, що сприяє підвищенню ефективності та безпечності тривалої ліпідзнижуючої терапії.
Практичне значення одержаних результатів. Доведена практична доцільність вивчення в процесі тривалої ліпідзнижуючої терапії функціонального стану печінки з врахуванням наявності гіперхолестеринемії. Розроблена і апробована методика комплексного лікування хворих на ССН з використанням на фоні стандартного лікування статинами та гепатопротекторами - препаратів силімарину.
Застосування запропонованих підходів забезпечує підвищення ефективності та безпечності тривалої ліпідзнижуючої терапії у хворих на ІХС, що сприяє позитивному клінічному ефекту, покращує перебіг захворювання, підвищує ефективність вторинної профілактики ІХС та зменшує ризик розвитку ускладнень.
Впровадження результатів дослідження. Результати дисертаційного дослідження впроваджено в практику роботи Івано-Франківського та Чернівецького обласних клінічних кардіологічних диспансерів, Коломийської центральної районної лікарні Івано-Франківської області, Рахівської центральної районної лікарні Закарпатської області та клінічних лікарень міст Івано-Франківська, Хмельницька, Тернополя. Матеріали дослідження використовуються при викладанні терапії на кафедрах внутрішньої медицини з курсом сестринської справи, госпітальної терапії №1 медичного факультету та кафедрі терапії і сімейної медицини факультету післядипломної освіти Івано-Франківського державного медичного університету.
За результатами дослідження видано два інформаційні листи: "Спосіб оцінки безпечності тривалої ліпідзнижуючої терапії статинами з врахуванням функціонального стану печінки (Укрмедпатентінформ, № 176 - 2006) і "Спосіб підвищення безпечності тривалої ліпідзнижуючої терапії у хворих на ішемічну хворобу серця зі застосуванням гепатопротекторів" (Укрмедпатентінформ, № 177 - 2006).
Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійною науковою працею здобувачки, виконаною під керівництвом доктора медичних наук, професора Вакалюка І.П. Автором особисто сформульовано мету та завдання дослідження, виконано інформаційний пошук, проведено аналіз джерел науково-медичної інформації. Здобувачкою самостійно здійснено підбір груп хворих, проведено необхідні методи клінічного, лабораторного, інструментального обстеження та лікування, статистичну обробку результатів, їх науковий аналіз, оформлення дисертації. Визначальною є участь у виконанні лабораторних досліджень, методиками яких дисертантка оволоділа. Автором самостійно проведено дослідну частину роботи, зроблено висновки та практичні рекомендації, підготовлено до публікацій матеріали за темою дисертації. Участь здобувачки в наукових працях, що опубліковані у співавторстві, є визначальною і полягає у аналізі літературного огляду, проведенні клінічних, лабораторних та інструментальних досліджень, статистичній обробці, аналізі отриманих результатів та формулюванні висновків.
Апробація результатів дисертації. Основні положення та результати дисертаційної роботи оприлюднені на науково-практичних конференціях: „Артеріальна гіпертензія: виявлення, поширеність, диспансеризація, профілактика та лікування” (Івано-Франківськ, 2005), “Щорічні терапевтичні читання: терапевтична клініка від науки до практичної охорони здоров’я” (Харків, 2006), “Серцево-судинні та судинно-мозкові захворювання: сучасні рекомендації щодо профілактики та лікування” (Київ, 2006), науково-практичній конференції молодих вчених та студентів „Працюємо, творимо, презентуємо” (Івано-Франківськ, 2006), Всеукраїнській науково-практичній конференції "Здобутки та перспективи внутрішньої медицини" (Тернопіль, 2006).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 11 наукових праць, із них: 4 – у фахових виданнях, які рекомендовані ВАК України (1 – самостійна, 3 – у співавторстві), 7 – у матеріалах конференцій та конгресів. Видано 2 інформаційні листи.
Обсяг та структура дисертації. Робота написана українською мовою. Матеріали дисертаційної роботи викладені на 192 сторінках друкованого тексту (із них 145 основного тексту) і складаються зі вступу, огляду літератури, опису матеріалу і методів дослідження, трьох розділів власних досліджень, аналізу і обговорення одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаної літератури (340 джерел, в т. ч. 218 джерел кирилицею і 122 джерела латиною), додатків. Робота містить 35 таблиць, ілюстрована 33 малюнками.
Основний зміст роботи
Матеріали та методи дослідження. Обстежено 190 хворих на ССН ІІ-ІІІ ФК відповідно до критеріїв Канадської асоціації кардіологів та 30 практично здорових осіб.
У дослідження не ввійшли хворі в перші 4 місяці після перенесеного інфаркту міокарда, з порушеннями ритму і провідності, серцевою недостатністю ІІБ-ІІІ за класифікацією М.Д. Стражеско, В.Х. Василенко, а також хворі з супутньою патологією, яка має суттєвий вплив на ліпідний обмін (цукровий діабет, гіпотиреоз, холестаз, хронічна ниркова недостатність, нефротичний синдром).
У 75 хворих відмічено нормальний рівень ЗХС та в 115 осіб - гіперхолестеринемію.
Хворі на ССН з нормальним рівнем ЗХС були розподілені на 3 групи: 1 група - 28 пацієнтів отримували стандартне лікування за виключенням статинів; 2 група - 24 пацієнти отримували стандартне лікування з симвастатином; 3 група - 23 пацієнти отримували лікування, що включало симвастатин та силімариновмісний препарат.
Хворі на ССН із підвищеним рівнем ЗХС були розподілені на 5 груп: 1 група - 25 пацієнтів отримували стандартне лікування за виключенням статинів; 2 група - 23 пацієнти отримували стандартне лікування з симвастатином; 3 група - 22 пацієнти лікували симвастатином та силімариновмісним препаратом; 4 група – 22 пацієнти отримували лікування, що включало аторвастатин, 5 група – 23 пацієнти лікували аторвастатином та силімариновмісним препаратом.
У лікуванні хворих використовували препарат симвастатину – симвакор (природній ліпідзнижуючий препарат вітчизняного виробництва фармацевтичної фірми “Дарниця” (м. Київ) по 20 мг усередину 1 раз на добу ввечері, препарат аторвастатин - сторвас (синтетичний ліпідзнижуючий препарат виробництва фірми “Ranbaxy” (Індія) по 10 мг усередину 1 раз на добу ввечері та силімариновмісний препарат - дарсил (складний лікарський засіб, який містить 0,035г силімарину (у перерахунку на суху речовину та вмісту суми флаволігнанів 65%) вітчизняного виробництва фармацевтичної фірми “Дарниця” (м. Київ) призначали по 1 табл. усередину 3 рази на добу.
Групи хворих формувались випадковим чином, із врахуванням необхідності дотримання однорідності груп за віком, статтю та клінічними характеристиками пацієнтів. Серед хворих було 137 чоловіків (72,1 %) та 53 жінки (27,9 %). У середньому вік обстежених хворих склав (55,46±5,45) років.
Обстеження хворих проводили напочатку включення в дослідження, через 1, 3 та 6 міс встановленого лікування. У вказані терміни проводили весь комплекс клінічних, лабораторних та інструментальних досліджень.
Клінічне обстеження включало аналіз скарг та анамнезу захворювання, а також загальноприйняте об’єктивне обстеження пацієнтів.
Стан серцевої гемодинаміки вивчали методом ехокардіографії на ехокардіографі “SONOACE-4800” (“Medison”, Korea). Вимірювали кінцевий систолічний та кінцевий діастолічний розміри ЛШ. Вираховували кінцево-діастолічний (КДО) та кінцево-систолічний об’єми (КСО), фракцію викиду (ФВ).
ВЕМ проводили за східцеподібною методикою (О.Й. Жарінов та співавтори, 2006) на велоергометрі “Corival” з реєстрацією ЕКГ в 12 загальноприйнятих відведеннях на апараті HeartScreen 112 D. Здійснювали безперервне ступінчасто зростаюче навантаження: початкова потужність складала 25 Вт (150 кгм/хв) із збільшенням на 25 Вт на кожному наступному рівні. Тривалість педалювання на кожній сходинці - 3 хвилини. Навантаження припиняли при появі типового приступу стенокардії середньої інтенсивності, важкої задишки, при досягненні субмаксимальної частоти серцевих скорочень або підвищенні артеріального тиску до 230/120 мм. рт. ст., зміщенні сегменту ST горизонтального чи косонисхідного типу на 1 мм і більше на відстані 0,08 с від точки j. У момент припинення навантаження оцінювали порогову потужність навантаження у Вт, а також вираховували подвійний добуток в ум. од.
Ліпідний спектр крові характеризували за концентрацією ЗХС в крові хворих, ЛПНЩ, ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) та тригліцеридів (ТГ), використовуючи набори “Био-Ла-Тест” (“LACHEMA”, Чехія). Активність в крові церулоплазміну, каталази, карбоангідрази та насиченість залізом трансферину, рівень малонового альдегіду та дієнових кон’югатів визначали фотометричним методом. Вміст аргінази в плазмі крові визначали за методом Сніпачо у модифікації В.А. Храмова, реактивами Аrg „LACHEMA” (Чехія) на фотоелектрокалориметрі КФК-2МП. Для визначення каталітичної концентрації холінестерази в плазмі крові використовували ФЕК “Спекорд” та реактиви СHE 50 „LACHEMA” (Чехія). Активність орнітинкарбомоїлтрансферази визначали колориметричним методом Райхарда в модифікації Мреті зі застосуванням реактиву Неслера. Визначення активності сорбітолдегідрогенази проводили спектрофотометричним вимірюванням за зміною ексцинції NAD∙H при 366 нм на одиницю часу. Вміст мікроелементів у цільній крові досліджували за допомогою атомно-адсорбційної спектрофотометрії.
Статистичну обробку отриманих результатів проводили за допомогою комп’ютерної програми “StatisticaforWindows”.
Результати дослідження та їх обговорення. Порівняльний аналіз перебігу ССН в залежності від наявності гіперхолестеринемії показав, що в осіб із підвищеним рівнем ЗХС мали місце більш виражені прояви ангінального болевого синдрому. Кількість нападів та кількість вживаних таблеток нітрогліцерину були значно більшими, ніж в осіб із нормальним рівнем ЗХС. Вказані відмінності були підтверджені й іншими клінічними характеристиками. Зокрема, у переважної більшості хворих із гіперхолестеринемією (70%) мали місце ознаки дифузного кардіосклерозу, перенесеного інфаркту міокарда, хронічної серцевої недостатності та клінічні ознаки периферійного атеросклерозу. Стан скоротливості ЛШ у хворих на ССН з гіперхолестеринемією вказував на більш значні прояви як систолічної, так і діастолічної дисфункції міокарда. Така закономірність констатована за нижчими у хворих цієї групи величинами ФВ (р<0,05) і більшими значеннями об’ємних характеристик ЛШ. Наприклад, КДО у хворих із гіперхолестеринемією склав (178,69±4,02) мл проти (157,20±3,62) мл у групі хворих із нормальним рівнем ЗХС (р<0,001).
Аналізуючи показники ВЕМ відмічено зниження толерантності до фізичного навантаження у хворих на ССН як із нормальним, так і підвищеним рівнем ЗХС, які відображають ФК стенокардії, відповідно II (74,8% хворих) і III (25,2% хворих). Більш значиме зниження порогової потужності та подвійного добутку констатовано у хворих із гіперхолестеринемією (р<0,05).
При аналізі ліпідного спектру в більшості хворих на ССН мало місце порушення ліпідного обміну у вигляді змішаної гіперліпопротеїнемії, а у частини осіб – гіпертригліцеридемії. При цьому, групі хворих із підвищеним рівнем ЗХС були властиві найвищі значення ХС ЛПНЩ (4,44±0,08) ммоль/л і найнижчі показники ХС ЛПВЩ (0,96±0,02) ммоль/л, проти (2,29±0,01) ммоль/л і (1,15±0,02) ммоль/л відповідно у хворих із нормальним рівнем ЗХС (р<0,001).
Вивчення стану ПОЛ та АОЗ в обстежених групах хворих показало вищі показники інтенсивності ПОЛ і суттєве пригнічення АОЗ у хворих із гіперхолестеринемією.
У хворих на ССН встановлено порушення білковосинтетичної, дезінтоксикаційної, депонуючої функції печінки та енергетичного забезпечення гепатоцитів. Відмінності між хворими з різним рівнем ЗХС незначні, однак прослідковується тенденція до глибших зрушень функціонального стану печінки при наявності гіперхолестеринемії.
Результати вивчення мікроелементного обміну вказали на суттєве зменшення вмісту в крові таких мікроелементів як заліза, міді, цинку, кобальту у хворих на ССН з гіперхолестеринемією. Напроти, у хворих без гіперхолестеринемії вміст міді та кобальту в крові, навпаки, зростав, а заліза та цинку - зменшувався.
Таким чином, за клініко-патогенетичними змінами хворі на ССН із гіперхолестеринемією є більш складними пацієнтами, в яких мають місце більш суттєві зрушення функціонального стану печінки, мікроелементного
8-09-2015, 22:15