АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ ім. акад. М.Д.СТРАЖЕСКА
СЕРЕДЮК Віталій Несторович
УДК 616.11-001.46 + 616.12-008.331.1 + 616-056.52.
АРТЕРІАЛЬНА ГІПЕРТЕНЗІЯ, УСКЛАДНЕНА ХРОНІЧНОЮ СЕРЦЕВОЮ НЕДОСТАТНІСТЮ, У ХВОРИХ З МЕТАБОЛІЧНИМИ ПОРУШЕННЯМИ:
КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ТА МЕДИКАМЕНТОЗНЕ ЛІКУВАННЯ
14.01.11 - Кардіологія
Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук
Київ – 2000
Дисертацією є рукопис
Робота виконана в Івано-Франківській державній
медичній академії МОЗ України
Науковий керівник: доктор медичних наук, професор
ОРИНЧАК Марія Андріївна,
Івано-Франківська державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри терапії стоматологічного факультету
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор
СВІЩЕНКО Евгенія Петрівна,
Інститут кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України, м.Київ, завідувач відділом есенціальної гіпертензії;
академік АМН України,
доктор медичних наук, професор
ДЗЯК Георгій Вікторович,
Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, ректор і завідувач кафедри госпітальної терапії №2
Провідна установа: Національний медичний університет ім. акад. О.О.Богомольця МОЗ України, м.Київ, кафедра факультетської терапії №2
Захист дисертації відбудеться 31 жовтня 2000 р. о 1000 годиніна засіданні спеціалізованої вченої ради Д26.616.01 при Інституті кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (03680, Київ, вул. Народного Ополчення, 5).
З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України за адресою: 03680, Київ, вул. Народного Ополчення, 5.
Автореферат розісланий 27 вересня 2000 р.
Вчений секретар спеціалізованої вченої ради ДЕЯК С.І.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Артеріальна гіпертензія (АГ) продовжує залишатись однією з найбільш актуальних проблем медицини. За даними ВООЗ частота АГ у дорослого населення сягає 15-25% (D.Levy et al., 1996). На Україні АГ становить 41% від усіх захворювань серцево-судинної системи. В популяційних дослідженнях, проведених співробітниками Інституту кардіології ім.акад. М.Д. Стражеска з інтервалом в 16 років (1977-1978 і 1993-1995), виявлено ряд несприятливих тенденцій. Спостерігається ріст захворюваності на АГ у всіх вікових групах. Залишається недостатньою інформованість хворих щодо наявності у них цього захворювання. Недостатньою є й ефективність лікування - тільки у 16% хворих, яким призначали антигіпертензивну терапію, лікування було ефективним (В.Н. Коваленко, Е.П. Свищенко, И.П. Смирнова, 1999).
Одним з найбільш частих і небезпечних ускладнень АГ є хронічна серцева недостатність (ХСН) (ВООЗ, 1997; M.R. Cowie et al., 1997). Результати Фремінгемського дослідження показали, що у осіб з високим артеріальним тиском (АТ) ризик розвитку ХСН у 2-4 рази вищий, ніж у осіб з нормальним АТ (W. Kannel, А. Belanger, 1991). На Україні ймовірність смерті хворих на ХСН упродовж року становить 10-15%, а протягом 5-ти років - 40-70% (Л.Г.Воронков, 1994). Актуальним залишається питання ефективності лікування хворих на АГ, ускладнену ХСН. Відомо, що медикаментозне лікування АГ зменшує число випадків серцевої недостатності на 50% (ВООЗ, 1997). З іншого боку встановлено, що у 3-11% хворих АГ є рефрактерною до лікування (Н. Каплан, 1996; В.И. Денисюк, В.К. Серкова, 1998 ). Доведено також, що у 20-30% хворих на ХСН ІІІ-ІV ФК (NYHA) виявляється рефрактерність до традиційної терапії петлевими діуретиками (фуросемід), інгібіторами ангіотензинперетворюючого фермента (АПФ) та серцевими глікозидами (В.Ю. Мареев и соавт., 1987; М.А. Орынчак, 1990; H. Dargie, J.McMurray, P.Poole-Wilson, 1997).
Недивлячись на тісний патогенетичний зв'язок між такими порушеннями метаболізму, як інсулінорезистентність, гіперінсулінемія, зниження толерантності до глюкози, дисліпідемія, абдомінальне ожиріння (АО) та АГ, він не завжди враховується при лікуванні АГ. Вперше G.M.Reаven (1988) назвав це клініко-патофізіологічне поєднання "синдромом Х", пізніше N.Kaplan (1989) - "смертельним квартетом", оскільки така комбінація сприяє більш важкому перебігу цих захворювань і збільшенню смертності населення в популяціях (M.Laakso et al., 1993; S.Haffner, 1993; E.Feskens et al., 1995). В той же час питання щодо диференційованого підходу до лікування хворих на АГ, ускладнену ХСН, з метаболічними порушеннями в літературі висвітлено недостатньо.
Поглиблене вивчення клініко-патогенетичних особливостей АГ і ХСН у хворих з метаболічними порушеннями та розробка диференційованих терапевтичних методик сприятимуть підвищенню ефективності їх лікування.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Фрагмент роботи виконано в рамках НДР академічної групи академіка АМН України, доктора медичних наук, професора Є.М.Нейка "Екологічні, генетичні, патохімічні та клінічні аспекти ішемічної хвороби серця, артеріальної гіпертензії, виразкової хвороби та хронічних гепатитів серед населення Прикарпаття та розробка новітніх лікувальних технологій з використанням лікарських засобів української фармацевтичної промисловості" (ВН 01.02.058.SIF.99.), ІІ фази клінічного дослідження препаратів "Уфібрату" та "Асциліну" (Постанови Фармкомітету МОЗ України №2 від 23.02.95р. і № 1 від 29.01.1998р.).
Мета дослідження: на основі встановлення клініко-метаболічних та гемодинамічних особливостей артеріальної гіпертензії, ускладненої хронічною серцевою недостатністю, у хворих з метаболічними порушеннями розробити скринінгові критерії діагностики метаболічного синдрому Х та патогенетично обгрунтувати диференційовані підходи до комплексного лікування таких хворих.
Задачі дослідження:
1. Вивчити клінічні особливості артеріальної гіпертензії, ускладненої хронічною серцевою недостатністю, у хворих з метаболічними порушеннями за показниками добового моніторингу артеріального тиску, кардіогемодинаміки і геометрії серця, вуглеводного, ліпідного, пуринового обмінів та функціонального стану нирок.
2. Вивчити клінічну ефективність та вплив на показники вуглеводного, ліпідного і пуринового обмінів поєднаного застосування еналаприлу з лозартаном у хворих на артеріальну гіпертензію, ускладнену хронічною серцевою недостатністю, з метаболічними порушеннями.
3. Оцінити клінічну ефективність та вплив на показники вуглеводного, ліпідного і пуринового обмінів поєднаного застосування еналаприлу з лозартаном та діуретичним фітопрепаратом асциліном у хворих на артеріальну гіпертензію, ускладнену хронічною серцевою недостатністю, з метаболічними порушеннями.
4. Вивчити клінічну ефективність та вплив на показники вуглеводного, ліпідного і пуринового обмінів поєднаного чотирьохкомпонентного застосування еналаприлу, лозартану, асциліну та уфібрату у хворих на артеріальну гіпертензію, ускладнену хронічною серцевою недостатністю, з метаболічними порушеннями.
5. Розробити критерії діагностики метаболічного синдрома Х та диференційованого підходу до комплексного лікування хворих на артеріальну гіпертензію, ускладнену хронічною серцевою недостатністю, з метаболічними порушеннями.
Об'єкт дослідження. Хворі на артеріальну гіпертензію, ускладнену хронічною серцевою недостатністю, з метаболічними порушеннями.
Предмет дослідження. Артеріальна гіпертензія, ускладнена хронічною серцевою недостатністю, у хворих з метаболічними порушеннями: клініко-патогенетичні особливості та медикаментозне лікування.
Методи дослідження. З метою оцінки впливу лікування використовували загальноклінічні методи дослідження, добове моніторування артеріального тиску для оцінки антигіпертензивної ефективності лікування, ехокардіографію для оцінки метричних, об'ємних показників лівого шлуночка та кардіогемодинаміки, методи імунобіохімічного аналізу та полум'яної фотометрії для оцінки змін функціонального стану печінки, нирок і ліпідного профілю крові, глюкозооксидазний метод для визначеня вмісту глюкози у крові, радіоімунний метод для визначення рівня імунореактивного інсуліну в крові.
Наукова новизна одержаних результатів. Погиблене вивчення клініко-метаболічних та гемодинамічних особливостей у хворих на АГ, ускладнену ХСН, із абдомінальним ожирінням і дисліпідемією дозволило встановити, що для таких хворих характерні ознаки інсулінорезистентності у 80,6% випадків, на підставі чого у них верифіковано метаболічний синдром Х. Причому у 37,1% випадків наявна базальна гіперінсулінемія, у 43,5% випадків - латентна гіперінсулінемія та порушення толерантності до глюкози, які виявляються лише в умовах навантаження глюкозою. Вперше встановлено, що артеріальна гіпертензія, ускладнена ХСН, у хворих з метаболічним синдромом Х перебігає важче, із переважанням прогностично несприятливих профілів АТ за варіантами "Недіпер" і "Найтпікер" та найбільш несприятливих типів ремоделювання лівого шлуночка - ексцентричної гіпертрофії з переважно систолічною дисфункцією міокарда і, рідше, концентричної гіпертрофії з переважно діастолічною дисфункцією міокарда. У таких хворих прискорюється розвиток симптомів хронічної серцевої недостатності ІІІ ФК від моменту встановлення діагнозу АГ, характерними є рефрактерність АГ і ХСН до лікування та важкий перебіг не тільки АГ, а і хронічної серцевої недостатності.
При цьому встановлено, що у хворих з метаболічним синдромом Х факторами, які сприяють важкому перебігу АГ та ХСН, формуванню їх рефрактерності до терапії і прискореному розвитку набрякового синдрому є базальна та латентна гіперінсулінемія, абдомінальне ожиріння, дисліпідемія із гіпертригліцеридемією та гіперхолестеринемією і гіперурікемія.
Доведена доцільність поєднаного застосування інгібітора ангіотензин- перетворюючого фермента та антагоніста АТ1 - рецепторів до АІІ у хворих на АГ із ХСН та метаболічними порушеннями.
Обгрунтована необхідність включення в комплексне лікування рефрактерних АГ із ХСН у хворих з метаболічними порушеннями вітчизняного фітотерапевтичного препарату з діуретичними та інотропними властивостями "Асциліну" і нового гіполіпідемічного препарату з групи фібратів "Уфібрату".
Розроблено чотирьохкомпонентну методику лікування артеріальної гіпертензії, ускладненої хронічною серцевою недостатністю, у хворих з метаболічними порушеннями із використанням еналаприлу, лозартану, асциліну та уфібрату, яка дозволяє не лише знизити АТ до цільових значень, відкорегувати добові профілі артеріального тиску, покращити кардіогемодинаміку та до певної міри геометрію серця, але й суттєво покращити функціональний стан нирок, досягнути корекції метаболічних розладів - дисліпідемії, гіперінсулінемії та гіперурікемії.
Практичне значення одержаних результатів. Вперше розроблено скринінгові критерії діагностики метаболічного синдрому Х, удосконалено алгоритм обстеження таких хворих.
З метою лікування хворих на АГ, ускладнену ХСН, з метаболічними порушеннями розроблено диференційований підхід до комплексного лікування таких хворих. Для лікування хворих на АГ, ускладнену ХСН, з метаболічним синдромом Х в лікувальний комплекс слід включати еналаприл, лозартан, асцилін та уфібрат. При наявності у хворого з метаболічними порушеннями (абдомінальне ожиріння, гіперурікемія) без гіперінсулінемії та дисліпідемії рефрактерних АГ із ХСН доцільно включати в лікувальний комплекс еналаприл, лозартан і асцилін. У випадку наявності у хворого на АГ, ускладнену ХСН, метаболічних порушень (абдомінальне ожиріння, гіперурікемія) з дисліпідемією в лікувальний комплекс слід включати еналаприл, лозартан і уфібрат.
Розроблені методичні підходи до лікування хворих на АГ, ускладнену ХСН, з метаболічними порушеннями дозволяють підвищити ступінь функціональної та соціальної реабілітації пацієнтів, покращити якість життя цих хворих.
Впровадження результатів дослідження. Результати дослідження впроваджені у практику роботи терапевтичних і кардіологічних відділень Центральної міської клінічної лікарні м. Івано-Франківська, обласного клінічного кардіологічного диспансеру та ендокринологічного відділення обласної клінічної лікарні м. Івано-Франківська. Матеріали роботи використовуються в навчальному процесі на кафедрах терапевтичного профілю Івано-Франківської державної медичної академії. За матеріалами дисертації видано методичні рекомендації "Метаболічний синдром Х" та отримано 1 свідоцтво на раціоналізаторську пропозицію №19/2384 від 14.12.1999 року.
Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проведений патентно-інформаційний пошук, здійснено обстеження тематичних хворих, проведений добовий моніторинг артеріального тиску, розроблені і виконані програми диференційованого лікування всіх хворих, виконана статистична обробка результатів дослідження, оформлена дисертаційна робота, підготовані до друку результати дослідження. Висновки та практичні рекомендації сформульовані автором разом з науковим керівником.
Апробація результатів дисертації. Основні положення і результати роботи доповідались і обговорювались на "XIV з'їзді терапевтів України" (Київ, 1998), "VIІ конгресі СФУЛТ" (Ужгород, 1999), науково-практичних конференціях "Артеріальна гіпертензія і вік" (Київ, 1998), "Нові напрямки профілактики, діагностики та лікування серцево-судинних захворювань" (Київ, 1999), республіканській науково-практичній конференції "Ефективні методи лікування захворювань серця, судин і інших органів" (Вінниця, 1999), науковій конференції лікарів-інтернів (Івано-Франківськ, 1998), 66 студенській науковій конференції (Івано-Франківськ, 1997), включені в матеріали "Fourteenth Scientific Meeting of the American Society of Hypertension" (США, 1999), "Ninth European Meeting on Hypertension" (Італія, 1999), International Medical Students and Young Doctors Congress (Польша, 2000).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 15 наукових праць, серед них 5 статей у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 10 - в матеріалах наукових конгресів, пленумів, конференцій, в тому числі 3 у закордонних виданнях.
Обсяг і структура дисертації. Основний текст дисертації викладений на 164 сторінках машинописного тексту. Дисертація ілюстрована 27 таблицями і 7 рисунками на 34 сторінках, складається із вступу, огляду літератури, матеріалу і методів дослідження, чотирьох розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, який містить 134 джерел кирилицею та 197 латиницею, 12 додатків.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріал і методи дослідження. Об'єктом дослідження були 150 хворих (52 чоловіки, 98 жінки) на есенціальну АГ ІІ-ІІІ стадії, ускладнену хронічною серцевою недостатністю ІІІ-IV ФК (NYHA) у віці 48-76 років (середній вік - 62,4±7,9 роки). У 118 хворих на АГ з ХСН відмічалось абдомінальне ожиріння і порушення ліпідного, вуглеводного та пуринового обмінів. В дослідження не включали хворих з цукровим діабетом І або ІІ типу. У 32 хворих на АГ з ХСН не відмічалось АО та інших метаболічних порушень - група порівняння. Контрольну групу склали 10 здорових людей віком 47-72 років без захворювань серцево-судинної системи.
У 118 хворих з метаболічними порушеннями вивчався вплив диференційованого лікування з використанням інгібітора АПФ (еналаприл), антагоніста АТ1 - рецепторів до АІІ (лозартан), рослинного фітодіуретика (асцилін) та гіполіпідемічного засобу (уфібрат) на динаміку клінічних симптомів, лабораторних та інструментальних показників АГ і ХСН. Базове лікування включало діуретик (фуросемід), інгібітор АПФ (едніт, "Gedeon Richter", Угор.) та серцевий глікозид (дігоксин) в середніх терапевтичних дозах із врахуванням віку хворих та типу дисфункції міокарда і варіанта ХСН. Після 3-х денного періоду рандомізації хворі включались в одну з 4 клінічних груп: І група - 34 хворих на АГ, ускладнену ХСН, з метаболічними порушеннями та ознаками рефрактерності АГ і ХСН, які отримували лише базову терапію; ІІ група - 29 пацієнтів, яким крім базової терапії призначали антагоніст АТ1 -рецепторів до АІІ - лозартан (козаар, "Merck, Sharp & Dohme", США) по 50 мг/добу; ІІІ група - 27 хворих, яким крім базової терапії призначали лозартан і вітчизняний фітодіуретичний засіб - асцилін (ПП "Народна медицина Данила Зубицького") по 10 крапель 4 рази на добу; IV група - 28 хворих, яким крім базової терапії призначали лозартан, асцилін та гіполіпідемічний засіб класу фібратів - уфібрат в дозі 50 мг тричі на добу після їжї. Курс стаціонарного лікування складав 3 тижні, амбулаторного - 3-5 місяців. Обстеження проводили до і упродовж курсу лікування. Ефективність лікування оцінювали з допомогою виділених нами головних критеріїв за 5-ти бальною шкалою: 0 - відсутня (відсутність змін АТ, редукції ХСН до нижчого ФК), 1 - низька (зниження АТ менше як на 10% від вихідного рівня, тенденція до редукції ХСН), 2 - помірна (зниження АТ на 10-20%, редукція ХСН на 1 нижчий ФК), 3 - висока (зниження АТ на 21-25%, редукція ХСН на 1 чи 2 нижчі ФК), 4 - дуже висока (зниження АТ більше як на 25%, редукція ХСН на 2 нижчі ФК).
Добовий моніторинг артеріального тиску (ДМАТ) виконували за допомогою апаратів EBPM ("Innomed", Угор.) та ABPM-02 ("Meditech", Угор.) з використанням комп'ютерних програм INNOBASE - 1,2 і ABPMBASE - 1,32. Для оцінки стану кардіогемодинаміки проводили двомірну ехокардіографію (апарати "Shimadzu-500", Яп. та "Sonoase-48000", Кор.) за стандартною методикою (Н.М.Мухарлямов и соавт., 1987). Виділяли наступні типи геометрії лівого шлуночка (ЛШ): нормальну, концентричне ремоделювання (КРЛШ), концентричну гіпертрофію (КГЛШ) і ексцентричну гіпертрофію (ЕГЛШ) (А.Ganau et al, 1992).
Оцінювали зміни функціонального стану печінки, нирок та ліпідного профілю крові за загальновизнаними методиками і за допомогою методів імунобіохімічного аналізу на біохроматичному спектрофотометрі Stat-Fax 1904 Plus (Нім.) та полум'яної фотометрії на приладі "ПАЖ-3" (Рос.).
Пероральний тест на толерантність до глюкози (ТТГ) проводили у всіх хворих, серед них у 94 хворих та в осіб контрольної групи з паралельним визначенням концентрації у крові імунореактивного інсуліну (ІРІ, мкОд/мл). Вміст глюкози у крові визначали уніфікованим глюкозооксидазним методом. Вміст ІРІ у крові натщесерце ("ІРІ-1") та через 2 години після прийому глюкози ("ІРІ-2") визначали радіоімунним методом з допомогою стандартних наборів. З метою непрямої оцінки інсулінорезистентності розраховували відношення глюкоза/інсулін відповідно натщесерце та після навантаження глюкозою за F.Caro (1991).
Статистичну обробку результатів дослідження проводили за допомогою пакету комп'ютерних програм Statistica for Windows ("Stat Soft", США).
Результати дослідження. При проведенні ТТГ у 23 (37,10%) із 62 (100,0%) хворих на АГ з ХСН і АО виявлено гіперінсулінемію натщесерце і після ТТГ з рівнями "ІРІ-1" та "ІРІ-2" вищими за їх вміст в контрольній групі - відповідно у 2,7 та 3,1 рази (p<0,01). Також виявлено підвищення вмісту глюкози натщесерце у 1,4 рази (p<0,05), після ТТГ - у 1,6 рази (p<0,01), порівняно із контролем. Поряд із підвищенням рівня ІРІ та глюкози у них спостерігалось значне зниження відношення глюкоза/інсулін як натщесерце - у 2,1 рази, так і після ТТГ - у 2,3 рази в порівнянні з контролем (p<0,01). У 27 (43,55%) із 62 (100,0%) пацієнтів рівні ІРІ та глюкози натщесерце не відрізнялись від таких у контролі (p>0,05), але після ТТГ зростали відповідно в 2,4 (p<0,01) та 1,5 рази (p<0,05) проти їх значень у контрольній групі, що розцінювалось нами як прояв латентної інсулінорезистентності з гіперінсулінемією та порушенням толерантності до глюкози. Підтвердженням цього було зменшення у них відношення глюкоза/інсулін після ТТГ - у 1,9 рази, порівняно із аналогічним показником у контрольній групі (p<0,01).
Отже, для хворих на АГ, ускладнену ХСН, з АО характерні ознаки інсулінорезистентності з базальною чи латентною гіперінсулінемією та порушенням толерантності до глюкози у 80,65% випадках.
У решти 12 (19,35%) із 62 (100,0%) хворих на АГ з ХСН і АО рівні ІРІ та глюкози у крові натщесерце і після ТТГ не перевищували такі у контрольній групі (p>0,05). Тобто, менше, ніж в 20% випадків у хворих на АГ із ХСН і АО відсутня гіперінсулінемія та збережена толерантність до глюкози.
У 32 хворих на АГ з ХСН (група порівняння) в період рандомізації метаболічні порушення були виключені на підставі того, що індекс маси
8-09-2015, 21:51