МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я
ІВАНО-ФРАНКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
На правах рукопису
ОЛІЙНИК Олександра Ігорівна
УДК 616-07+616-08+616.517+616.72-002+616.36-002
ОСОБЛИВОСТІ КЛІНІЧНОГО ПЕРЕБІГУ, ДІАГНОСТИКИ ТА ЛІКУВАННЯ ПСОРІАТИЧНОГО АРТРИТУ У ПОЄДНАННІ З НЕСПЕЦИФІЧНИМ РЕАКТИВНИМ ГЕПАТИТОМ
14.01.02 – внутрішні хвороби
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Івано-Франківськ - 2008
Дисертацією є рукопис
Робота виконана в Івано-Франківському державному медичному університеті МОЗ України
Науковий керівник: доктор медичних наук, професор, академік АМН України НЕЙКО Євген Михайлович, Івано-Франківський державний медичний університет МОЗ України, кафедра факультетської терапії, завідувач кафедри
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор ВОЛОШИН Олександр Іванович, Буковинський державний медичний університет МОЗ України, кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб, завідувач кафедри доктор медичних наук, професор ДУТКА Роман Ярославович, Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького МОЗ України, кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб, завідувач кафедри
Захист відбудеться ”11 ” квітня 2008 року об 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01 в Івано-Франківському державному медичному університеті МОЗ України (76018, м.Івано-Франківськ, вул. Галицька, 2).
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Івано-Франківського державного медичного університету МОЗ України (76018, м.Івано-Франківськ, вул. Галицька, 7).
Автореферат розісланий ” 6 ” березня 2008 року.
Вчений секретарспеціалізованої вченої ради,доктор медичних наук, професор О.І.Дєльцова
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Проблема лікування хворих на псоріатичний артрит (ПА) останнім часом набула суттєвого загальномедичного і соціального значення, що зумовлено істотним поширенням захворювання, швидким прогресуванням функціональних порушень суглобів та високими показниками непрацездатності (В.В. Бадокин, 2002; О.А. Бур’янов, В.П. Кваша, 2002; С.Г. Милевская, Г.И. Суколин, 1997). По важкості перебігу і наслідкам це захворювання наближується до ревматоїдного артриту (P. Rahman, E. Nguyen, 2001; D. Kane, M. Gogarty, 2004). ПА характеризується безперервно прогресуючим перебігом, призводить до деструкції кісткової тканини, внутрішньосуглобового остеолізу, формуванню анкілозів, що сприяє ранній втраті працездатності хворих і значному зниженню якості життя пацієнтів. Наявність псоріатичного процесу на шкірі, частіше генералізованого, посилює соціальну дизадаптацію хворих (Ю.Л. Корсакова, В.В. Бадокин, 2004). При ПА спостерігається зростання смертності в порівнянні з популяційною (у чоловіків на 59% і у жінок – на 65%). Ризик передчасної смерті вищий у хворих із високою клінічною та лабораторною активністю, наявністю ерозій, великою кількістю вживаних препаратів (D. Veale, O. Fitzgerald, 2002).
Сьогодні спостерігається тенденція до збільшення частоти вісцеральних проявів цього захворювання (ураження серця, нирок, лімфаденопатія, полінейропатія тощо) (В.В. Бадокин, 2004), а особливо печінки (С.Г. Милевская, Г.И. Суколин, 1997). Перебіг ПА часто супроводжується диспепсичними розладами, болючістю в правому підребір’ї, підвищенням активності печінкових ферментів. За даними різних авторів, порушення структурно-функціонального стану печінкової тканини реєструється в 50% хворих на ПА, що значно погіршує прогноз і призводить до летальних наслідків (С.Г. Милевская, Г.И. Суколин, 1997; О.О. Сизон, 2004; D.D. Gladman et al., 2005).
Проблема гепатопатій набула особливого звучання після широкого впровадження в клінічну практику неселективних інгібіторів циклооксигенази (В.Н. Коваленко, Ж.М. Высоцкая, О.П. Борткевич, 2003; Е.Л. Насонов, О.В. Лебедева, 1996), повільнодіючих препаратів, здатних модифікувати перебіг недуги, впливаючи на біохімічні процеси і структурні зміни суглобів при ПА (В.В. Бадокин, 2004; G. Provenzano et al., 2004; G.P. Aithal et al., 2004).
Механізми прогресування неспецифічного реактивного гепатиту (НРГ) у хворих на ПА остаточно не встановлені, не з’ясовано основні чинники ризику, відтак не розроблено методів профілактики і лікування цього стану. Маніфестація клінічних ознак НРГ, його ускладнень у хворих на ПА призводять до формування синдрому взаємного обтяження, суттєво знижуючи якість життя пацієнтів, погіршуючи клінічну симптоматику, ускладнюючи лікування і зменшуючи його ефективність.
Відсутність комплексних досліджень по проблемі перебігу, діагностики і лікування НРГ, асоційованого з ПА, визначили необхідність виконання даного дослідження, його актуальність і мету.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом науково-дослідних робіт Івано-Франківського державного медичного університету і є фрагментом науково-дослідної роботи “Розробка нових методів діагностики та лікування нейродерматозів, псоріазу та поєднаної урогенітальної інфекції” (№ держреєстрації 0104U008450). Дисертант є одним із виконавців даної НДР.
Мета дослідження. На основі вивчення клініко-патогенетичних особливостей перебігу неспецифічного реактивного гепатиту у хворих на псоріатичний артрит, дослідження ролі порушень імунного гомеостазу, розробити диференційовані способи лікування різних варіантів обох патологічних станів.
Завдання дослідження:
Вивчити клініко-синдромологічні особливості ПА в сучасних умовах. Оцінити роль окремих чинників (активність патологічного процесу, стадія та варіант хвороби, її тривалість, вік хворих) у прогресуванні недуги та виникненні ускладнень із боку внутрішніх органів.
Дослідити особливості перебігу НРГ та функціональний стан печінки у хворих на ПА, враховуючи різні варіанти перебігу недуги.
Вивчити роль перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) та системи антиоксидантного захисту (АОЗ) у прогресуванні ПА і НРГ та можливі шляхи їх медикаментозної корекції.
Встановити особливості дисбалансу продукції цитокінів у патогенезі імунних перетворень при ПА та НРГ.
Розробити диференційовані підходи до корекції виявлених порушень імунного дисбалансу, анти- та прозапальних систем, патології функціонального стану печінки у хворих на ПА.
Об’єкт дослідження: 120 хворих на ПА, із них 64 хворі на НРГ та 30 хворих на вульгарний псоріаз.
Предмет дослідження: механізми виникнення, діагностика та лікування основних клінічних проявів НРГ та ПА.
Методи дослідження: Клінічне обстеження хворих; оцінка стану цитокінової системи за показниками продукції прозапальних - фактор некрозу пухлин альфа (ФНП-a), інтерлейкін-6 (ІЛ-6), протизапальних - інтерлейкін-10 (ІЛ-10) цитокінів імуноферментними стандартизованими методами; систем АОЗ і ПОЛ шляхом дослідження активності церулоплазміну, насиченості трансферину залізом, вмісту в сироватці крові малонового диальдегіду і дієнових кон’югатів; вивчення стану хрящової тканини шляхом оцінки вмісту у сироватці крові агрекану; вивчення функціонального стану печінки з використанням клінічних, біохімічних методів, метацитинового дихального тесту.
Наукова новизна одержаних результатів. Встановлено особливості виникнення НРГ у хворих на ПА. Функціональні порушення печінки пов’язані з виникненням стійкого запального синдрому у хворих на ПА, тривалим використанням протизапальних та хворобомодифікуючих препаратів, взаємозв’язані з порушенням системи ПОЛ та АОЗ, дисбалансом цитокінової продукції. Доведено, що функціональний стан печінки змінюється, більшим чином, у хворих із високим ступенем активності запального синдрому, що проявляється порушеннями функціональної здатності мембран гепатоцитів, дезінтоксикаційної, енергетичнозабезпечуючої та білковосинтезуючої функції печінки.
Доповнено концепцію патогенезу ПА з урахуванням розбалансування цитокінової системи з підвищеною продукцією прозапальних (ФНП-a) цитокінів, зниженою продукцією протизапальних (ІЛ-10) цитокінів у взаємозв’язку з активацією процесів ліпопероксидації і виснаженням антиоксидантних резервів організму.
Дістало подальший розвиток вчення про провідну роль у патогенезі ПА запального синдрому, активації ПОЛ з одночасним виснаженням АОЗ організму, патології мікроциркуляції, активації автоімунних процесів.
Доведено, що при ПА прозапальні цитокіни, закрема, ІЛ-6, здійснюють функцію індукторів ферментів гострої фази запалення, є активними профібротичними агентами, які сприяють вісцералізації патологічного процесу. Встановлено, що ФНП-a є важливим прозапальним агентом, підвищена продукція якого при ПА ускладнює перебіг захворювання. Виявлений корелятивний зв’язок між рівнем ФНП-a у сироватці крові і ступенем активності запального синдрому дозволяє використовувати визначення цього цитокіна як маркера запалення при ПА.
Уперше розроблено диференційований підхід до лікування різних варіантів ПА, враховуючи функціональний стан печінки з включенням до комплексної терапії зинаксину та глутаргіну.
Практичне значення одержаних результатів визначається тим, що розроблені нові критерії оцінки важкості перебігу ПА за показниками змін у цитокіновій системі, у взаємозв’язку з активацією ПОЛ та виснаження АОЗ організму, що сприяє підвищенню якості діагностики захворювання. Визначено фактори ризику щодо виникнення патології печінки у хворих на ПА та методи її раннього діагностування.
Розроблено і апробовано диференційовані підходи до лікування ПА з урахуванням функції печінки. Хворим на ПА у поєднанні з НРГ рекомендовано призначення глутаргіну, а пацієнтам із дисбалансом цитокінової системи рекомендовано застосування зинаксину.
Впровадження результатів дослідження. Результати дослідження впроваджено в роботу лікувально-профілактичних закладів: ревматологічних відділень Івано-Франківської обласної клінічної лікарні, Центральної міської клінічної лікарні, стаціонарного відділення обласного клінічного дерматовенерологічного диспансеру, в роботу ревматологічних кабінетів поліклінік №2, №3 міста Івано-Франківська.
Матеріали роботи використовуються в навчальному процесі на терапевтичних кафедрах Львівського національного медичного університету ім.Данила Галицького, Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я.Горбачевського, Івано-Франківського державного медичного університету.
Особистий внесок здобувача полягає у виборі напрямку, об’єму і методів дослідження, у формулюванні мети та завдань роботи, детермінації контингенту контрольної та дослідної груп. Основним є внесок автора в проведення клінічних, лабораторних та інструментальних досліджень. Особистий внесок автора полягає також у розробці всіх положень концепції патогенезу псоріатичного артриту та неспецифічного реактивного гепатиту на його тлі та диференційованих підходів до лікування різних варіантів хвороби. Автором особисто сформована база даних, проведена статистична обробка результатів дослідження, узагальнені результати роботи, оформлена робота. Провідною є також участь автора в підготовці результатів досліджень до публікацій.
Апробація результатів дисертації. Основні положення та результати науково-дослідницької роботи оприлюднені на XІ Конгресі світової федерації українських лікарських товариств (Полтава-Київ, 2006), науково-практичній конференції „Актуальні проблеми в клінічній медицині” (Київ, 2006), науково-практичній конференції з міжнародною участю „Хвороби печінки в практиці клініциста” (Харків, 2007), Пленумі правління Асоціації ревматологів України „Ураження кісткової та хрящової тканини у хворих на ревматичні захворювання” (Київ, 2007).
Публікації. За темою роботи опубліковано 10 наукових праць, із них 4 статті (3 – одноосібні) у виданнях, рекомендованих ВАК України, 4 тез у матеріалах науково-практичних конференцій, 2 раціоналізаторські пропозиції.
Обсяг і структура дисертації. Робота написана українською мовою. Матеріали дисертаційної роботи викладені на 189 сторінках друкованого тексту, з них основний текст займає 158 сторінок. Робота складається зі вступу, огляду літератури, описання об’єкту і методик дослідження, двох розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, переліку використаної літератури (245 джерел, із них 118 кирилицею, 127 - латиницею). Робота ілюстрована 42 таблицями, 12 малюнками.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріал та методи дослідження. У роботі наведені результати клініко-лабораторного обстеження 120 хворих на ПА, які перебували на стаціонарному лікуванні в ревматологічному та гастроентерологічному відділеннях Івано-Франківської обласної клінічної лікарні, ревматологічному відділенні центральної міської клінічної лікарні м.Івано-Франківськ, стаціонарному відділенні обласного клінічного дермато-венерологічного диспансеру та клініки ІФДМУ. Паралельно була обстежена група з 30 осіб хворих на вульгарний псоріаз та група здорових осіб у кількості 20 чоловік.
Клінічні динамічні спостереження за хворими проводились упродовж 2003-2007 років. Огляд хворих із клінічною оцінкою їх стану, лабораторними і інструментальними дослідженнями проводили під час їх стаціонарного лікування та через 1 місяць від початку лікування.
Серед хворих на ПА було 47 (39,2%) жінок і 73 (60,8%) чоловіків. Вік пацієнтів коливався від 21 до 76 років і в середньому становив 44,57±0,99 роки. Тривалість захворювання до 2 років діагностована в 14 пацієнтів (11,7%), до 5 років – у 45 (37,5%), більше 5 років – у 61 (50,8%) хворих. Мінімальна ступінь активності патологічного процесу встановлена в 77 обстежених (64,2%), середня – у 33 (27,5%), максимальна – у 10 (8,3%).
І рентгенологічна стадія захворювання виявлена в 20 осіб (16,7%), ІІ – у 89 (74,2%), ІІІ – у 11 (9,1%) хворих на ПА). Псоріатичні висипання передували артриту в 101 особи (84,2%), артрит передував псоріазу чи розвивався з ним одночасно в 19 осіб (15,8%). Тривалість захворювання в обстежених хворих коливалась від 1 до 26 років. Середня тривалість захворювання (від маніфестації больового синдрому) складала 7,5±0,5 роки. У обстеження не включали пацієнтів із перенесеними в анамнезі вірусними гепатитами В і (або) С, зловживанням алкоголем та контактом із хімічними речовинами.
Для досягнення мети та вирішення завдань, поставлених у роботі, ми розділили обстежених хворих на ПА на окремі 3 клінічні групи в залежності від призначеної схеми лікування. Хворі на ПА І групи у складі 40 осіб отримували хворобомодифікуючу терапію згідно рекомендацій В.М.Коваленка (2005). Основою даного лікувального комплексу став метотрексат у дозі 7,5-10мг на тиждень. У зв’язку з тим, що пацієнти поступали в стаціонар із явищами загострення запального процесу, ми призначали нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). Із цією метою до призначеної схеми приєднували диклофенак-натрію в дозі 150 мг на добу. Разом із цим, усім пацієнтам І групи було призначено курс фізіотерапевтичних процедур (при мінімальній активності патологічного процесу).
Другу групу спостереження склали 40 хворих на ПА, які на тлі хворобомодифікуючої терапії отримували зинаксин (виробництва фармацевтичної компанії „Ferrosan A/S” Данія, номер реєстрації 08.03/07206 від 01.08.2003року), 1 капсула якого містить 150 мг екстракту імбиру (Zingiber officinale) та 15мг екстракту альпінії (Alpinia galanga). Зинаксин призначали по 1 капсулі двічі на день (вранці і ввечері) протягом 1 місяця.
Третю групу спостереження склали 40 хворих на ПА, які на фоні базисного лікування метотрексатом отримували гепатопротекторний препарат глутаргін (L-аргініну-L-глутамат фармацевтичної компанії “Здоров’я”, Харків, №UA/4022/02/01 від 23.01.2006 року) у дозі 2,0 г у 150мл ізотонічного розчину натрію хлориду довенно 1 раз на день протягом 5 днів із поступовим переходом на 2 таблетки 3 рази на день протягом 1 місяця. Стан хворих оцінювали при поступленні в стаціонар, на 15-й день лікування та через 1 місяць від початку терапії.
Ефективність застосованих методів лікування оцінювали в залежності від клінічного варіанту ПА за наступними критеріями: динамікою клініко-функціональних тестів, впливом на стан ПОЛ та систему АОЗ, впливом на основні показники запального синдрому.
Діагноз ПА виставляли на основі уніфікованих діагностичних критеріїв, запропонованих у 2006 році міжнародною групою дослідників CASPAR (Taylor W., 2006). Використовували класифікацію ПА, рекомендовану в 2003 році для клінічного застосування робочою групою з Асоціацій ревматологів та ортопедів-травматологів України (Коваленко В.М., 2004).
Протокол обстеження хворих на ПА поєднував визначення наступних клініко-функціональних тестів, які дозволяли оцінити стан суглобів, ступінь суглобової декомпенсації, а також дієвість проведеного лікування: суглобовий індекс за Річі (1968) у модифікації П.Лі з співавт. (1975), альгофункціональний індекс Лекена, візуальна аналогова шкала болю (ВАШ), потреба в НПЗП.
Усім хворим проводили рентгенографію уражених суглобів у двох проекціях за стандартною методикою для встановлення рентгенологічної стадії ПА. Обстеженим пацієнтам визначали загальний аналіз крові з підрахунком кількості еритроцитів, лейкоцитів, швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ), маркери системного запалення (С-реактивний білок, серомукоїд, сіалові кислоти), лабораторні маркери функції нирок (креатинін, сечовина) загальновідомими методиками. Окрім лабораторних використано інструментальні методи обстеження: електрокардіографію, УЗД органів черевної порожнини та нирок.
Діагноз НРГ виставляли на основі методичних рекомендацій виданих у 2000 році Інститутом терапії АМН України (Бабак О.Я.,2000). Критеріями включення хворих на ПА у групу спостереження були тривалість захворювання печінки більше 6 місяців, наявність клініко-лабораторних і ультразвукових доказів ураження печінки.
Для оцінки функціонального стану печінки у обстежених хворих визначали активність аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ), γ-глутамілтранспептидази (ГГТ) та печінковоспецифічного (органоспецифічного) фермента, активність якого виключно виявляється в печінці - аргінази (И.И.Дегтярева, 2000). Вміст аргінази в плазмі крові визначали за методом Сніпачо в модифікації В.А.Храмова і Г.Г.Листопад (1973), реактивами ”Lahema” (Чехія), на фотоелектрокалориметрі КФК-2НП. Виразність синдрому внутрішньопечінкового холестазу оцінювали за активністю лужної фосфатази (ЛФ), вмісту холестерину, тригліцеридів, β-ліпопротеїдів, поширення внутрішньожовчевих протоків за результатами УЗД.
Детоксикаційну функцію печінки оцінювали за допомогою інфрачервоного аналізатора “Iris” фірми Wagner (Німеччина), в якому використовується інфрачервона ізотопна спектроскопія. Результати дослідження оцінювали на підставі сумарної кількості видиху 13 СО2 наприкінці 120 хвилини, який утворювався при перетворенні 13 С-метацетину завдяки процесу диметилювання до парацетамолу та 13 СО2 , інтенсивність елімінації якого через легені з видихуваним повітрям дозволяє судити про функціональний стан мікросомальних ензимних систем гепатоцитів.
Для вивчення стану ПОЛ та АОЗ при ПА визначали активність головних антиоксидантів плазми - церулоплазміну та трансферину. Активність церулоплазміну та насичення трансферину залізом у сироватці крові хворих визначали за методом Г.О.Бабенка (1999). Визначення сироваткового рівня дієнових кон'югатів проводилось за спектрофотометричною методикою В.Б.Гаврилова та співавт (1988). Вміст малонового альдегіду досліджували за методикою Т.Л.Темирбулатова, С.А.Селезнева(1988).
Для оцінки кількісних змін деяких цитокінів та їх ролі у виникненні, прогресуванні та прогнозі ПА та НРГ, ми визначали вміст у сироватці крові ІЛ-10, ІЛ-6 та ФНП-α імуноферментним методом ELISA з використанням наборів реагентів Diaclone (Франція) (IЛ-10, IЛ-6) та HyCultbiotechnology (ФНП-α) (Голандія) у сандвіч варіанті відповідно до інструкції.
Із метою встановлення інтенсивності перебігу деструктивних процесів у суглобовому хрящі проводили визначення концентрації агрекану як найголовнішого компонента хрящового матриксу за допомогою набору “Biosource RG Easia kit” (Бельгія). Імуноферментні дослідження проведено на імуноферментному аналізаторі “State Fax 303 Plus” (Awareness Technology Inc.) на базі акредитованої міжкафедральної науково-практичної лабораторії імуноферментного аналізу Івано-Франківського державного медичного університету.
Для об’єктивного судження про ступінь вірогідності результатів дослідження застосовували варіаційно-статистичний метод аналізу отриманих результатів на персональному комп’ютері Pentium-III із використанням статистичних програм STATISTICA 5,0 та Micosoft Excel.
Протокол обстеження хворих був затверджений на спільному засіданні адміністрації обласної клінічної лікарні та співробітників кафедри факультетської терапії. Протокол складений відповідно до основних принципів Хельсінскої декларації по біомедичним дослідженням (1974), адаптованої на 41-й Міжнародній асамблеї в Гонконзі (вересень, 1989 р.), в яких людина виступає їх об’єктом.
Результати дослідження та їх обговорення. Суглобовий синдром в обстежених пацієнтів характеризувався різноманітністю проявів – від поліартралгій до важких деформацій із явищами анкілозів. Больовий синдром у суглобах коливався у своїй інтенсивності від незначного чи помірного, але стійкого, до досить вираженого з періодами повного знерухомлення. Біль переважно носив несиметричний характер, із переважною локалізацією в суглобах кистей та стоп, рідше – у великих суглобах. Стійкими проявами суглобового синдрому були ранкова скутість (понад
8-09-2015, 22:38