МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ІВАНО-ФРАНКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ВИШИВАНЮК Віра Юріївна
УДК 616.243+616-08+616.33-002
КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ ЗАСТОСУВАННЯ ЛАНСОПРАЗОЛУ ТА ОРНІДАЗОЛУ В КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ ВИРАЗКОВОЇ ХВОРОБИ
14.01.36 – гастроентерологія
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Івано-Франківськ – 2008
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Івано-Франківському державному медичному університеті МОЗ України.
Науковий керівник: академік АМН України, доктор медичних наук, професор НЕЙКО Євген Михайлович,
Івано-Франківський державний медичний університет МОЗ України, кафедра факультетської терапії, завідувач кафедри
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор МІЩУК Василь Григорович,
Івано-Франківський державний медичний університет МОЗ України,
кафедра терапії і сімейної медицини факультету
післядипломної освіти, професор кафедри
доктор медичних наук, профессорДУТКА Роман Ярославович,
Львівськийнаціональниймедичнийуніверситет
імені Данила Галицького МОЗ України,
кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб, завідувачкафедри
Захист дисертації відбудеться 10 жовтня 2008 року о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01 при Івано-Франківському державному медичному університеті за адресою: 76018, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 2.
Із дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Івано-Франківського державного медичного університету за адресою: 76018, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 7.
Автореферат розісланий “ 09 ” вересня 2008 року.
Вчений секретар спеціалізованої
вченої ради Д 20.601.01,
доктор медичних наук, професор О.І. Дєльцова
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Захворювання органів травлення є одними з найбільш поширених серед внутрішніх хвороб і важливе місце серед них займає виразкова хвороба (ВХ). За період 2002-2005 рр. захворюваність на неї в Україні збільшилась на 7,97%. Тривожним фактом є те, що за останні 25 років смертність при атипових та ускладнених формах ВХ незалежно від розміщення виразкового дефекту не має тенденції до зниження. Витрати на лікування ускладнень ВХ, які потребують невідкладної допомоги, за останні 3 роки зросли в 4-4,5 рази (Нейко Є.М., Скробач Н.В., 2004). А якщо врахувати, що ВХ на сучасному етапі характеризується високою поширеністю, частим дебютом захворювання в молодому віці, високим рівнем рецидивування, ускладнень та випадків втрати працездатності, то дуже важливим є удосконалення лікування для зниження захворюваності, частоти ускладнень та інвалідизації.
ВХ – мультифакторна хвороба, однак в її патогенезі, особливо при виразці дванадцятипалої кишки (ДПК), провідним етіологічним чинником є Helicobacterpylori (Нр) (Передерий В.Г., Ткач С.М., 2002, Харченко Н.В., Родонежская Е.В., 2007). Механізми патогенного впливу Нр на слизову оболонку (СО) гастродуоденальної зони (ГДЗ) до кінця не вивчені. Основними з них є безпосередній пошкоджуючий вплив бактерії на епітеліоцити, експресія факторів хемотаксису, стимуляція запалення в СО під впливом Нр (Аруин Л.И., 1999, Міщук В.Г., 2005, Щербинина М.Б., 2005). Також розглядається участь в стимуляції запалення вільнорадикального окислення та дисфункції імунної системи (FiguraN., 1998, Пасиешвили Л. М., Моргулис М.В., 2004).
Ефективне лікування Нр-асоційованої ВХ ДПК має на меті також профілактику атрофічного гастриту та аденокарциноми шлунка. Особливе значення проблеми стає зрозумілим, якщо зазначити, що в країнах, які розвиваються, до 90% населення інфіковане Нр (Харченко Н.В., Черненко В.В., 2006). Досягти зменшення частоти рецидивування та уникнути ускладнень можливо шляхом пошуку нових схем лікування, які б впливали на механізми розвитку запального синдрому, оксидантного стресу, мали б імуномодулюючі та гастропротекторні властивості.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами.
Фрагменти роботи виконано в рамках науково-дослідної роботи ”Вплив мінеральних вод Прикарпаття та використання вітчизняних лікарських препаратів при захворюваннях сполучної тканини та шлунково-кишкового тракту” №0103U0004147, що виконується в Івано-Франківському державному медичному університеті.
Мета дослідження: підвищення ефективностікомплексного лікування Нр-асоційованої ВХ ДПК шляхом вивчення основних патогенетичних механізмів її виникнення, перебігу та рецидивування.
Для досягнення мети були поставлені такі завдання:
1. Провести аналіз клініко-функціональних особливостей перебігу ВХ ДПК в обстежених хворих.
2. Дослідити основні показники системного запального синдрому, інтерлейкіну-6 (ІЛ-6) та визначити їх роль у патогенезі ВХ ДПК.
3. Вивчити синдром ендотоксемії у хворих на ВХ ДПК, встановити взаємозалежність його з активністю показників запалення.
4. Дослідити особливості обміну заліза і міді, роль металоферментів трансферину (Тф) і церулоплазміну (Цп) при ВХ ДПК.
5. Оцінити зміни рівня секретину при ВХ ДПК, дослідити його взаємозв'язок з інфекцією Нр.
6. Обґрунтувати доцільність включення в комплекс антихелікобактерної терапії (АХТ) лансопразолу та орнідазолу та розробити рекомендації щодо застосування оптимальних ефективних режимів лікування з їх використанням.
Об’єкт дослідження:148 хворих на ВХ ДПК.
Предмет дослідження:клініко-патогенетичні особливості та ефективність лікування хворих на ВХ ДПК.
Методи дослідження.У роботі використані загально-клінічне обстеження хворого, фіброезофагогастродуоденоскопія (ФЕГДС), експрес-рН-метрія, 13 С-уреазний дихальний тест (13 С-УДТ), визначення активності запального синдрому за показниками лейкограми периферійної крові, ШОЕ, вмістом С-реактивного протеїну (СРП), фібриногену, ІЛ-6 у сироватці крові, оцінка ендотоксемії за вмістом середньомолекулярних пептидів (СМП) двох класів – СМП254 та СМП280 , характеристика обміну заліза і міді за вмістом їх в еритроцитах, вмістом сироваткового заліза, насиченістю Тф залізом та активністю Цп в плазмі крові, визначення вмісту секретину в сироватці крові, встановлення безпечності терапевтичних схем за рівнями загального білірубіну, АсТ, АлТ.
Наукова новизна одержаних результатів. У роботі доповнено вчення про особливості перебігу ВХ ДПК, залежність від Нр-інфікування та взаємозв'язок його з гіперацидністю, активацією запалення, розбалансуванням процесів пошкодження і захисту як місцево, так і на системному рівні, із функцією антиоксидантної системи (АОС), гіперпродукцією ІЛ-6, розвитком ендогенної інтоксикації.
Уперше досліджено рівень секретину в сироватці крові у хворих на ВХ ДПК та зміни його під впливом лікування. Доведено, що при ВХ ДПК у хворих спостерігається секретинова недостатність, уперше встановлено її взаємозв'язок із наявністю Нр та кислотопродукцією шлунка.
Встановлено, що незадовільна динаміка системних показників запалення та показників ендотоксемії підвищує ймовірність рецидиву в більш короткі терміни.
Розроблено диференційований підхід до лікування хворих на ВХ ДПК в залежності від тривалості, особливостей перебігу та характеристик недуги. Апробовані схеми лікування ВХ ДПК із застосуванням лансопразолу, орнідазолу та їх комбінації, обґрунтована доцільність її використання на основі патогенетичного впливу їх на перебіг захворювання.
Практичне значення отриманих результатів. Комплексне вивчення особливостей клініко-ендоскопічних змін, функціонального стану шлунка, інфікування Нр у взаємозв'язку зі змінами в системі показників запалення, ендогенної інтоксикації, в обміні заліза, міді та їх металоферментів, із вмістом ІЛ-6 та секретину можуть слугувати діагностичними критеріями прогнозування перебігу недуги і контролю за ефективністю лікування ВХ ДПК. При ерозивно-виразковому ураженні СО ГДЗ необхідною є діагностика хелікобактерної інфекції з контролем за якістю ерадикації за допомогою 13 С-УДТ.
Розроблено і апробовано диференційовані підходи до комплексного лікування ВХ ДПК з використанням лансопразолу, орнідазолу та їх поєднання на основі клініко-патогенетичних особливостей перебігу хвороби.
Впровадження результатів дослідження в практику охорони здоров'я. Результати дослідження впроваджено в роботу гастроентерологічного відділення Івано-Франківської обласної клінічної лікарні, терапевтичного відділення №2 центральної міської лікарні, гастроентерологічного відділення міської лікарні №1, роботу поліклінік №1, 3 м. Івано-Франківська, Самбірської центральної районної лікарні, вузлової лікарні станції Самбір Львівської залізниці. Матеріали дослідження використовуються в навчальному процесі кафедр терапії Івано-Франківського державного медичного університету.
Особистий внесок здобувача. Кандидатська дисертація є самостійною науковою працею здобувача. Літературний та патентний пошук, відбір тематичних хворих, поділ на групи, проведення клінічного, інструментального, біохімічного, імунологічного обстеження хворих, оцінка ефективності терапії, інтерпретація і статистична обробка отриманих даних, узагальнення результатів, сформульовано висновки та рекомендації, оформлення роботи та підготовка до друку виконані самостійно автором.
Апробація результатів роботи. Основні результати дослідження обговорювалися на науково-практичній конференції, присвяченій 165-річчю Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця та 30-річчю Київської міської клінічної лікарні №3 ”Актуальні проблеми в клінічній медицині”, Київ (2006), на Всеукраїнській науково-практичній конференції ”Вклад молодих вчених в розвиток медичної науки і практики”, Харків (2006), на ХІ конгресі Світової Федерації Українських Лікарських Товариств, Полтава, (2006), науково-практичній конференції ”Хвороби печінки в практиці клініциста”, Харків (2007).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 8 наукових робіт, із них 4 статті (3 – одноособові) у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 4 наукові праці надруковано у матеріалах науково-практичних конференцій.
Обсяг і структура дисертації. Дисертаціявикладена на 193 сторінках основного тексту. Робота складаєтьсязівступу, оглядулітератури, описанняоб’єктуі методик дослідження, 2 розділіввласнихдосліджень, аналізуіузагальненьрезультатів, 6 висновків, 5 практичнихрекомендацій. Робота ілюстрована53таблицями, 27 рисунками. Покажчиклітературивключає 236 джерел, із них 169 кирилицею, 67 – латиницею.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали і методи дослідження. У роботі наведені результати клінічного, лабораторно-інструментального обстеження та лікування 148 хворих на ВХ ДПК, які перебували на стаціонарному лікуванні в гастроентерологічному відділенні Івано-Франківської обласної клінічної лікарні. Паралельно обстежено 20 здорових осіб.
Діагноз виставлявся згідно Наказу МОЗ України № 271 від 13.06.2005 ”Про затвердження протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю ”Гастроентерологія”. Згідно протоколу основним діагностичним критерієм є ендоскопічно підтверджений виразковий дефект у ДПК.
Критерії включення: вік від 18 до 75 років, наявність виразкового дефекту СО ДПК, виявлення Нр, здатність пацієнта до співпраці, наявність згоди хворого на участь у дослідженні. Критерії виключення: вагітність, лактація, уперше виявлена ВХ ДПК, захворювання інших систем у стадії декомпенсації, прийом нестероїдних протизапальних засобів, прийом антисекреторних засобів, препаратів вісмуту, антацидів менше 5 діб перед першим оглядом.
Серед обстежених хворих було 93 (62,84%) чоловіків та 55 (37,16%) жінок, вік їх коливався від 18,2 до 73,7 років, у середньому 41,63±1,12 роки. Серед пацієнтів переважали чоловіки молодого віку − 35,13% хворих, 23,64% складали чоловіки середнього віку, 17,56% – жінки молодого віку. Людей похилого віку було 9,45%. Тривалість хвороби до 5 років встановлено в 51,35% хворих, 6-10 років – у 28,38%, 11-15 років – у 12,16%, більше 15 років – 8,11% пацієнтів. Середня тривалість недуги – 7,92±1,21 року.
Пацієнти отримували лікування згідно Маастрихтського консенсусу-3 (2005) і були поділені на 4 групи. І група (контрольна щодо досліджуваних показників) – 41 хворий – отримувала базисну потрійну АХТ, в яку входили два антибактеріальних засоби протягом 7 днів (амоксицилін по 1000 мг 2 рази/добу і метронідазол по 500 мг 3 рази/добу) та інгібітор протонної помпи (ІПП) омепразол по 20 мг двічі/добу 10 днів, далі – по 20 мг 1 раз на день 3 тижні. Пацієнтам ІІ групи (41 хворий) омепразол замінювався на лансопразол (”Ланцерол”, ВАТ ”Київмедпрепарат”, Україна) по 30 мг 2 рази/добу 10 днів із переходом на прийом 30 мг 1 раз/добу 3 тижні. Хворим ІІІ групи (32 особи) метронідазол був замінений на орнідазол (”Орнізол”, ВАТ ”Київмедпрепарат”, Україна) по 500 мг 3 рази на добу 7 днів. Пацієнти ІV групи (34 хворих) отримували в складі АХТ лансопразол та орнідазол одночасно. Обстеження хворих проводили до лікування, через 10 днів, 2 та 6 міс після початку лікування.
Обстеження хворих включало збір скарг, анамнезу хвороби, життя, об’єктивний огляд, інструментальне та лабораторне обстеження. Стан СО ГДЗ оцінювався при ФЕГДС з допомогою фіброгастроскопів OLIMPUSGIF-XQ-40 і FujinonFiberskopeFG-1Z. При ендоскопічному обстеженні проводився швидкий уреазний тест, за даними якого відбиралися хворі для участі в дослідженні. Стан кислотопродукції визначався при експрес-рН-метрії в стандартних умовах ацидогастрографом АГ 1Д-02 та двохелектродним рН-мікрозондом ПЕ-рН-2 за методикою проф. В.М.Чорнобрового (2000). Наявність Нр та ступінь обсіменіння визначали за допомогою 13 С-УДТ із використанням інфрачервоного радіоізотопного аналізатора IRIS фірми Wagner, Німеччина.
Для характеристики запального синдрому вивчалися вміст лейкоцитів у периферійній крові, їх популяційний склад, показник ШОЕ (Лебедев К.А., Понякина И.Д., 1990), рівень СРП (“CRP-Latex” (DAC-SpectroMedS.R.L., Молдова)), фібриногену (HemoStatFIBRINOGEN (фірма „Human”, Wiesbaden, Germany), ІЛ-6 у сироватці крові (методом імуноферментного аналізу (ІФА) на аналізаторі “StatFax 303 Plus” (США) з використанням реагентів “IL-6 ELISAtestkit”, DIACLONE, Франція). Вміст СМП в плазмі крові визначався за методом Н.І.Габріелян та співав. (1981).
Концентрацію сироваткового заліза визначали колориметричним методом, вміст заліза та міді в еритроцитах – методом атомно-сорбційної спектрофотометрії, насиченість Тф залізом та активність Цп в сироватці крові – методом Г.О. Бабенка (1999).
Вмісту секретину в сироватці крові визначали методом ІФА на аналізаторі “StatFax 303 Plus” (США) із використанням наборів “Secretin” (PeninsulaLaboratoriesInc., США).
Статистичний аналіз проводився з використанням пакету програм “MicrosoftExсel”.
Результати дослідження та їх аналіз. Аналіз клінічних особливостей показав, що у хворих переважав больовий синдром (77,7%). Особливо характерним він був для пацієнтів молодого та середнього віку – у 75 (96,15%) та 49 (87,5%) хворих відповідно, значно рідше для хворих похилого віку – у 8 (57,14%). Локалізувався він в епігастрії, мав тупий, ниючий характер. Дуже часто спостерігалася сезонність загострень (75,67% випадків). Диспепсичний синдром зустрічався в 68,24% хворих, особливо часто – у людей похилого (85,71%) та середнього віку (76,79%), що свідчить про переважання вагусних впливів у старшому віці. На печію скаржилися 68,24% пацієнтів, а в 22 (15,54%) хворих вона була провідною скаргою при відсутності болю. Частою була відрижка кислим – 40,54% випадків. Дещо менше хворих (25,68%) турбувала відрижка гірким, яка була проявом дуоденогастрального рефлюксу (ДГР). Особливо часто це спостерігалося у чоловіків-курців, що пов’язано зі здатністю нікотину посилювати моторику шлунка, знижувати тонус пілоруса і підвищувати тиск у ДПК, що сприяє ДГР (Окороков А.Н., 2002). Хворі вказували на важкість, відчуття тиснення в епігастрії (87,16%), здуття живота (45,27% осіб). Закрепи відмічали 57,43% осіб. В 68,92% пацієнтів спостерігався астено-вегетативний синдром, найчастіше – у старшій віковій групі і серед жінок.
Пальпація виявила у двох третин хворих локальну болючість у пілородуоденальній зоні, у 30,4% – дифузну в епігастрії. При перкусії живота у 72,97% випадків симптом Менделя був позитивним, у решти пацієнтів − слабко позитивним або сумнівним.
За даними ФЕГДС у всіх хворих виявлялися ознаки активного гастродуоденіту. Гастрит переважно був вогнищевий, дуоденіт − дифузний. У порожнині шлунка у 35 (23,64%) випадках виявлялася помірна кількість жовчі, що свідчить про ДГР. На тлі активного гастродуоденіту у всіх хворих були виразкові дефекти СО ДПК різної локалізації. Найчастіше спостерігалися виразки передньої (33,11% випадків), передньо-нижньої (у 19,59%) та задньої стінки (у 15,54% осіб). У 19,59% випадків виразковий дефект поєднувався з ерозивним ураженням ГДЗ. Часто виявлялася рубцева деформація цибулини ДПК – у 63,51% хворих. Практично всі ці пацієнти хворіли більше 5 років. Незважаючи на те, що печія, яка є клінічним проявом гастроезофагального рефлюксу, турбувала 58,78% хворих, лише у 37,84% з них були ендоскопічні прояви рефлюкс-езофагіту. Очевидно, це пов’язано з порушенням нормального процесу очищення стравоходу у цих пацієнтів.
Проведення внутрішньошлункової рН-метрії виявило помірну гіперацидність у 66,89% пацієнтів, виражену гіперацидність – у 22,97%, у 9,46% хворих – нормоацидність, а у 1 (0,67%) – помірну гіпоацидність. При порівнянні секреторної функції шлунка залежно від віку кислотність була значно вищою в групі молодих людей. У 13,51% хворих дані рН-метрії вказували на закислення середовища стравоходу, що при ФЕГДС проявлялося явищами рефлюкс-езофагіту. У 10,14% випадках під час рН-метрії виявлений ДГР. Середнє значення рН у хворих 1,51±0,02.
Обстеження хворих за допомогою 13 С-УДТ виявило, що Нр-позитивний статус мали всі хворі на ВХ ДПК. Концентрація 13 СО2 у хворих в 9,1 рази перевищувала її в практично здорових осіб (19,39±1,18‰ проти 2,12±0,38‰ відповідно). Половина пацієнтів мали низький ступінь інфікування. Найбільше хворих із помірним та високим ступенем інфікування було серед молодих осіб, з віком ступінь хелікобактеріозу знижувався і найнижчим ставав у похилому віці.
В обстежених хворих спостерігалося достовірне підвищення загальної кількості лейкоцитів в периферійній крові до 6,34±0,15×109 /л порівняно зі здоровими (5,26±0,15×109 /л, р<0,001). Вивчення лейкограми виявило помірне зростання абсолютної кількості нейтрофілів на 20,50% (р<0,001) відносно здорових, що вказувало на їх участь в запальній реакції при ВХ ДПК. Кількість нейтрофілів зростала за рахунок зрілих форм, що характерно для запального процесу при хронічних персистуючих інфекціях, до яких належить і хелікобактерасоційована ВХ ДПК. У пацієнтів також виявляється вірогідне (р<0,001) підвищення ШОЕ (8,02±0,55 мм/год) щодо здорових осіб (4,85±0,22 мм/год), причому найвищі показники були серед хворих похилого віку (9,56±0,61 мм/год). Показник ШОЕ достовірно корелював із рівнем лейкоцитів (r=0,34; р<0,001).
Аналіз показників запального синдрому показав достовірне зростання рівня СРП в 1,71 рази та фібриногену в 1,69 рази відносно здорових осіб (р<0,001). У молодих людей при черговому загостренні рівень СРП піднімався до рівня 11,43±0,58мг/л (р<0,05), що оцінювалося як позитивний результат. Крім того, даний показник був значно вищий, ніж у людей середнього і, особливо, похилого віку (відповідно в 1,3 і 1,97 разів) (р<0,05). Виявлені зміни свідчать про вищу реактивність організму в молодому віці. Залежності рівня СРП від тривалості недуги, як і достовірних відмінностей рівня фібриногену залежно від віку та тривалості хвороби виявлено не було. Кореляційний аналіз встановив наявність сильного зв’язку між рівнем СРП та фібриногену в крові (r=0,94; р<0,001). Слід відзначити наявність середньої сили зв’язку між рівнем СРП і лейкоцитів (r=0,61; р<0,001) та між рівнем фібриногену і лейкоцитів (r=0,66; р<0,001).
У хворих на ВХ ДПК спостерігалося зростання рівня обох класів СМП − пептидних (СМП254
) до 0,302±0,02 ум.од. та нуклеотидних (СМП280
) до 0,378±0,028 ум.од щодо рівня їх у здорових осіб (0,223±0,01 ум.од. та 0,297±0,012 ум.од. відповідно) (р<0,05). На фоні цього виявлено зниження нуклеотидно-пептидного індексу. Ці дані вказували на наявність у хворих ендогенної інтоксикації. Аналіз отриманих показників не виявив достовірної різниці між рівнем СМП в різних за тривалістю захворювання групах, проте це не свідчить про однотипність перебігу
8-09-2015, 22:16