МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ДНІПРОПЕТРОВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ
ДЕРЖАВНА УСТАНОВА “ІНСТИТУТ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЇ
АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ”
МОСКАЛЬ ОКСАНА МИКОЛАЇВНА
УДК: 616.36-002-004-06:616.33-002.446] – 07 – 085
ГЕПАТОГЕННІ ЕРОЗИВНО-ВИРАЗКОВІ УРАЖЕННЯ ШЛУНКА:
КЛІНІКО-БІОХІМІЧНЕ, ІМУНОЛОГІЧНЕ ТА МІКРОБІОЛОГІЧНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ ЛІКУВАННЯ
14.01.36 – гастроентерологія
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Дніпропетровськ – 2008
Дисертацією є рукопис
Робота виконана в Ужгородському національному університеті МОН України
Науковий керівник:
доктор медичних наук, професор ГОРЛЕНКО Олеся Михайлівна, Ужгородський національний університет МОН України, завідувач кафедри дитячих хвороб
Офіційні опоненти:
доктор медичних наук, професор Волошин Олександр Іванович, Буковинський державний медичний університет (м. Чернівці), завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб
доктор медичних наук Мельниченко Лідія Яківна, ДУ “Інститут гастроентерології АМН України”, провідний науковий співробітник відділення захворювань печінки та підшлункової залози
Захист відбудеться “09” жовтня 2008 р. о 12.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 08.601.02 при Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України та ДУ “Інститут гастроентерології АМН України (пр. Правди, 96, м. Дніпропетровськ, 49074)
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України (вул. Дзержинського, 9, м. Дніпропетровськ, 49044)
Автореферат розісланий “08”вересня 2008 р.
Учений секретар
спеціалізованої вченої ради
доктор медичних наук, професор М.Б. Щербиніна
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Актуальною проблемою гастроентерології є часте поєднання хронічних захворювань печінки із запальними та дегенеративно-дистрофічними змінами слизової оболонки (СО) шлунка та дванадцятипалої кишки (ДПК) (Ю.Г. Алексеевских, 1994, С.Й. Хмельницкий, Е.А. Крючина, 1998).
На залежність між цирозом печінки (ЦП) та ураженнями слизової оболонки шлунка (СОШ) звернули увагу ще на початку XX століття. З того часу опубліковано результати небагатьох досліджень про гепатогенну гастропатію та ерозивно-виразкові ураження шлунка (ЕВУШ) у хворих на ЦП (С.С. Катаев, Е.Н. Широкова, 1996, Н.М. Паліброда, 2006), оскільки і на сьогодні це один із найскладніших за вирішенням розділів гастроентерології. Частота розвитку гастродуоденальних виразок при хронічній патології печінки коливається від 5,5 до 24,0%, що у 2-6 раз перевищує поширеність виразкової хвороби серед населення (Н.Б. Губергриц и соавт., 2005). Спостерігається не тільки значна розповсюдженість шлункових виразок, але і дуже високий рівень розповсюдженості шлункових ерозій у пацієнтів з ЦП. У 70,0% хворих на ЦП розвивається ерозивне ураження СО шлунка та ДПК (М.А. Дудченко и соавт., 2005). Проблема гепатогенних виразок (ГВ) є актуальною і привертає все більшу увагу науковців та практичних лікарів. Це й не дивно, оскільки не до кінця вивчений їх етіопатогенез, важка діагностика, вкрай важким виявляється їх лікування та й результати його, звичайно, не найкращі (Н.Б. Губергриц и соавт., 2005).
Найбільш небезпечним ускладненням для життя хворого є кровотечі з ерозивно-виразкових уражень CОШ. Вони розвиваються у 3,5-24,0% хворих ЦП і є другою по частоті причиною кровотеч, після кровотеч із варикозно розширених вен стравоходу (ВРВС), у таких пацієнтів (А.В. Калинин, 2002, А.С. Свінцицький, Г.А. Соловйова, 2007, J. Aurouxetal., 2003), що підтверджує актуальність цієї проблеми.
Зовсім не вивченим є стан цитокінової ланки імунітету при ГВ та гепатогенній ерозивній гастропатії (ГЕГ), хоч відомо, що при виразковій хворобі він значно змінюється (Т.Д.Звягинцева, Д.Н. Ермолаев, 2002, Л.М. Іванова та співавт., 2007, О.В. Орловський, 2006, Я.С. Циммерман, Е.Н. Михалева, 2003).
Досить суперечливими є відомості про кислотоутворюючу функцію (КУФ) шлунка поряд з гіпергастринемією при ЕВУШ на фоні хронічних дифузних захворювань печінки (ХДЗП), зокрема ЦП (Н.Б. Губергриц, 2006, С.Й. Хмельницкий, Е.А. Крючина, 1998, S. Kitano, B. Dolgor, 2000).
У літературі наявні лише поодинокі джерела, які досить неоднозначно висвітлюють роль Helicobacterpylori (Нр) у розвитку ерозивно-виразкових процесів у хворих на ЦП. За даними різних авторів у хворих на ЦП Hр виявляється від 26,0 до 95,0% випадків (Л.Г. Баженов и соавт., 2003, Ф.Г. Назыров и соавт., 2004, А. Ponzetto, 2000, M. Vergaraetal., 2002).
Отже, вивчення ролі інфікування Нр при ГВ та ГЕГ залишається не до кінця вирішеним питанням, оскільки цим хворим не завжди вдається провести інвазивні методи виявлення інфекції через високий ризик розвитку кровотеч (Ю.М. Степанов, И.И. Кононов, 2007, F. Messini, 2003, A. Zulloetal., 2003), а результат 13 С-уреазного дихального тесту може бути хибнопозитивним через наявність гіперамонійемії у даного контингенту хворих (Г.В. Дзяк та співавт., 2003, В.Г. Передерій, 2000, X. Calvetetal., 2002).
Важливим і неоднозначним є вибір схеми антигелікобактерної терапії (АГТ) при гепатогенних ЕВУШ, яка була б найбільш ефективною для ерадикації цієї інфекції, але одночасно достатньо безпечною і навіть оберігаючою щодо ураженої печінки. Слід враховувати гепатотоксичну дію деяких інгібіторів протонної помпи (ІПП), перш за все тих, які пригнічують активність цитохрому Р450 (И.И. Дегтярева, 2004, В.А. Симон 2002, І.М. Скрипник, 2006), а також гепатотоксичність деяких антибіотиків.
Ерадикацію Hp у хворих із ерозивно-виразковими ураженнями СОШ при хронічних захворюваннях печінки необхідно проводити під прикриттям гепатопротекторів (Н.В. Харченко, 2004, І.М. Скрипник, 2002). Перспективним є використання гепатопротекторів із різнонаправленим механізмом дії. Саме такими є препарати урсодезоксихолевої кислоти (УДХК).
Однією з патогенетичних ланок розвитку патологічного процесу і одночасно несприятливим наслідком ХДЗП є дисбіоз товстої кишки (И.Б. Ершова, 2007). Літературні дані (А.А. Воробьев и соавт., 2004, И.И. Дегтярева, 2004, И.И. Дегтярева, С.В. Скопиченко, 2003, Г.Д. Фадєєнко, І.Е.Кушнір, 2006) та проведені нами дослідження дозволяють зробити висновок про широке поширення дисбіозу товстої кишки при ХДЗП уже на етапі хронічного гепатиту. Пребіотики є препаратами вибору при лікуванні кишкового дисбіозу I-II ступенів. Серед них перевага належить лактулозі. Крім того велика перевага лактулози перед пробіотиками полягає у можливості її застосування разом з антибактеріальними препаратами (Е.А. Белоусова, 2005).
Ми не знайшли праць, де б обговорювалось поєднане використання препаратів УДХК та лактулози у комплексній АГТ хворих з гелікобактерасоційованою гепатогенною виразкою і ерозивною гастропатією при алкогольному ЦП та хронічному алкогольному гепатиті (ХАГ).
Зв’язок роботи з науковими програми, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідної держбюджетної теми “Концепція адекватного етіопатогенетичного, трофологічного лікування гепатогенної гастропатії та виразки при хронічних захворюваннях печінки” ДБ-628, (номер державної реєстрації – 0105U009068), яка виконується на кафедрах пропедевтики внутрішніх хвороб і госпітальної хірургії медичного факультету Ужгородського національного університету у 2006-2008 рр.
Мета роботи: вивчити клініко-біохімічні, імунологічні, мікробіологічні, морфологічні показники при гелікобактерасоційованих гепатогенній ерозивній гастропатії і гепатогенній виразці шлунка та розробити науково обґрунтовану оптимізовану схему лікування з мінімальним гепатотоксичним впливом для покращення ефективності їх лікування.
Відповідно до мети дослідження розв’язували наступні завдання:
1. Дослідити клініко-лабораторні, ендоскопічні і морфологічні особливості гелікобактерасоційованих ГВ і ГЕГ.
2. Вивчити цитокіновий профіль хворих на гелікобактерасоційовані ГВ та ГЕГ за показниками про- і протизапальних цитокінів.
3. Визначити ступінь контамінації слизової оболонки шлунка Hp при ГВ та ГЕГ на фоні алкогольного ЦП та ХАГ.
4. Вивчити особливості КУФ шлунка при гелікобактерасоційованих ГВ та ГЕГ.
5. Дослідити зміни мікробіоценозу товстої кишки і вивчити необхідність корекції дисбіозу у хворих з гелікобактерасоційованими ГВ та ГЕГ.
6. Вивчити ефективність розробленої патогенетично обґрунтованої оптимізованої щадної схеми лікування гепатогенних гелікобактерасоційованих ерозивно-виразкових уражень шлунка.
Об’єкт дослідження: хворі на хронічні дифузні захворювання печінки, а саме алкогольною хворобою печінки на стадії ХАГ та ЦП, ускладнені гелікобактерасоційованими гепатогенними виразками та ерозіями шлунка.
Предмет дослідження: патогенетичні особливості гепатогенної виразки та гепатогенної ерозивної гастропатії, а саме, вивчення змін провідних клініко-біохімічних, імунологічних, мікробіологічних та морфологічних показників для оптимізації лікування гепатогенних гелікобактерасоційованих ерозивно-виразкових уражень шлунка.
Методи дослідження: загальноприйняті клінічні та лабораторні методи дослідження хворих; серологічні – визначення маркерів вірусних гепатитів, рівня IL-1β, IL-2, IL-4, IL-8 та ФНП-α в сироватці крові; діагностика Нр за допомогою якісного виявлення антигену Нp у зразках фекалій; виявлення антитіл до антигенів Нр у сироватці крові, 13 С-уреазного дихального тесту та цитологічного методу; бактеріологічне дослідження випорожнень на дисбіоз; інструментальні – ультразвукова діагностика (УЗД) та доплерографічна оцінка стану судин і органів гепатобіліарної системи; фіброезофагодуоденоскопія (ФЕГДС), ендоскопічна рН-метрія, 13 С-уреазний дихальний тест; морфологічні – пункційна біопсія печінки та біопсія СОШ з дослідженням отриманого матеріалу.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше вивчено особливості змін прозапальних інтерлейкінів (IL-1β, IL-2, IL-8, ФНП-α,) та протизапального IL-4 при ГВ та ГЕГ на фоні ЦП та ХАГ для порівняння зі змінами цитокінового профілю при виразковій хворобі шлунка (ВХШ). Вперше виявлено важливу роль цитокінової ланки імунітету в патогенезі гепатогенних ЕВУШ, тоді як зміни КУФ не є провідним фактором. Діагностовано, що ГВ та ГЕГ супроводжуються нормо- або гіпоацидністю, остання переважає у хворих з ЕВУШ на фоні ЦП, а нормоацидність частіше спостерігається у хворих з ЕВУШ на фоні ХАГ. Вперше встановлено, що гепатогенні виразка і ерозії шлунка при ХДЗП алкогольної етіології у 87,59% гелікобактерасоційовані з переважно середнім ступенем заселення СОШ Нp. Вивчено особливості клініко-біохімічних, ендоскопічних та морфологічних показників при гепатогенних ерозивно-виразкових ураженнях, зокрема це стерта клінічна картина з переважанням симптомів ураження печінки, ендоскопічно – антральна локалізація виразок і ерозій, морфологічно – атрофія СОШ, зміни мікроциркуляторного русла: капіляри з набряклим ендотелієм, вираженою гіперемією, еритроцитарним стазом, ендоваскуліт. Вивчено стан мікробіоценозу товстої кишки у хворих на гепатогенні ЕВУШ та вперше діагностовано, що Нр-асоційовані гепатогенні виразка та ерозії шлунка супроводжуються клінічно скритими порушеннями мікробіоценозу кишки, зокрема, дисбіозом I-II ступенів, що піддається корекції пребіотиком. Вперше вивчено і обґрунтовано покращення ефективності лікування Нр-асоційованої ГВ і ГЕГ при використанні рекомендованої нами патогенетично обґрунтованої комплексної схеми лікування, що на фоні стандартного лікування ЦП чи ХАГ включає: щадну АГТ протягом 7 днів з використанням ІПП – пантопразолу, доповнену пребіотиком – лактулозою як біфідофактором та прийомом УДХК.
Практичне значення одержаних результатів. Запропоновано і впроваджено в практичну медицину оптимальне поєднання доцільних методів обстеження хворих гепатогенною виразкою та ерозивною гастропатією, що ускладнюють ХАГ та алкогольний ЦП.
Впроваджена в клінічну практику оптимізована щадна схема комплексного лікування Нр-асоційованих гепатогенних виразок і ерозій шлунка. Доведено доцільність включення в схеми базисного лікування ЦП та ХАГ гепатопротектора багатовекторної дії – вітчизняного препарату УДХК протягом 5-6 тижнів по 2 капсули на ніч. Враховуючи, що ЦП та ХАГ, які ускладнені ГВ та ГЕГ, завжди супроводжуються дисбіозом товстої кишки хворим необхідно призначати тривало в мінімальних дозах (10-20 мл) лактулозу як пребіотик, щонайменше протягом 5-6 тижнів. Запропонована схема терапії покращує ефект противиразкового лікування та сприяє кращій ерадикації Нp.
Отримані результати дослідження використовують у навчальному процесі на медичному факультеті Ужгородського національного університету на кафедрі пропедевтики внутрішніх хвороб (акт впровадження від 14.04.08), на кафедрі факультетської терапії (акт впровадження від 21.04.08), на кафедрі госпітальної хірургії (акт впровадження від 22.04.08), а також впроваджені в роботу гастроентерологічного відділення Обласної клінічної лікарні м. Ужгород (2 акти впровадження від 23.04.08 та від 5.05.08), хірургічного відділення № 1 Обласної клінічної лікарні м. Ужгород (акт впровадження від 17.04.08), хірургічного відділення № 2 Ужгородської центральної міської клінічної лікарні (акт впровадження від 9.04.08), гастроентерологічного відділення Ужгородської центральної міської клінічної лікарні (акт впровадження від 24.04.08).
Особистий внесок здобувача. Дисертація є науковою працею здобувача. Внесок автора в її виконання полягає у проведенні літературно-патентного пошуку, наборі та обробці матеріалу, проведенні клінічних, лабораторних, інструментальних досліджень (проведення методів діагностики Нр, забір крові для визначення вмісту в сироватці крові IL-1β, IL-2, IL-4, IL-8 та ФНП-α, забір і підготовка матеріалу для бактеріологічного дослідження випорожнень, проведення внутрішлункової рН-метрії). Автором проведено підбір і розподіл обстежених пацієнтів на групи, розроблено і обґрунтовано схеми лікування ГВ та ГЕГ, зроблено аналіз і теоретичне узагальнення отриманих результатів, статистичну обробку матеріалу, формулювання висновків, оформлення дисертації, запровадження результатів дисертаційного дослідження у практичну медицину.
Апробація результатів дисертації. Основні положення і результати дисертаційного дослідження обговорені й апробовані на розширеному засіданні кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб медичного факультету Ужгородського національного університету (Ужгород, 2008); на 61-ій підсумковій конференції професорсько-викладацького складу медичного факультету Ужгородського національного університету (Ужгород, 2007); науково-практичній конференції з міжнародною участю “Сучасна гастроентерологія і гепатологія: фундаментальні і прикладні аспекти” (Полтава, 2007); на міждисциплінарній науково-практичній конференції з міжнародною участю “Гепатоспленомегалія як синдром: механізми розвитку, клінічні прояви, шляхи корекції” (Ужгород, 2007); науково-практичній конференції “Патологія внутрішніх органів – сучасний погляд на проблему” (Київ, 2008).
Публікації. За результатами дисертації опубліковано 11 наукових праць, серед них 6 статей у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (3 статті одноосібні), 1 стаття у фаховому науковому виданні та 4 тези доповідей на наукових конференціях.
Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 147 сторінках комп’ютерного тексту. Робота складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, трьох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел літератури. Дисертація ілюстрована 48 таблицями і 26рисунками. Список використаних літературних джерел включає 288 наукових робіт, з яких 218 – кирилицею, 70 – латиною.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали та методи дослідження. Обстежено 120 хворих алкогольною хворобою печінки, із них 72 хворих на алкогольний ЦП та 48 хворих на ХАГ, ускладнені ГВ та ГЕГ, що відповідно склали I та II групи.
Обстежені пацієнти були віком від 29 до 65 років, середній вік складав 48,06±1,05 років. Чоловіків було 49% віком 49,14±1,34 років, а жінок – 51% віком 46,65±1,70років. Серед хворих переважали мешканці села – 85% хворих, мешканці міста складали 15%. Контрольну групу склало 30 осіб, хворих ВХШ, віком від 36 до 68 років, середній вік складав 51,33±2,10 років. Серед них було 60% жінок та 40% чоловіків. Крім того, для визначення цитокінового профілю ми обстежували 25 практично здорових осіб віком від 31 до 67 років, середній вік складав 41,72±2,38 років, серед них 52% чоловіків та 48% жінок.
Діагноз верифікували на основі комплексної оцінки скарг хворих, даних анамнезу, результатів клінічних, лабораторних та інструментальних досліджень. Усім хворим проводили загальноклінічні аналізи крові та сечі, коагулограму, визначення вмісту білірубіну та його фракцій, тимолової проби, активності аланінамінотрансферази (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (АСТ), лужної фосфатази, загального білка та його фракцій. Концентрацію IL-1β, IL-4, IL-8, та ФНП-α в сироватці крові визначали за допомогою імуноферментного аналізу (ІФА) на апараті “Humanreader”, використовуючи набори реагентів А-8766 “ИЛ-1бета-ИФА-БЕСТ”, А-8754 “ИЛ-4-ИФА-БЕСТ”, А-8762 “ИЛ-8-ИФА-БЕСТ”, А-8756 “альфа-ФНО-ИФА-БЕСТ” фірми “Вектор – Бест” (Новосибірськ, Росія), концентрацію IL-2 – набір реагентів ProConIL-2 фірми ООО “Протеиновый контур” (С.-Петербург, Росія).
Гелікобактерну інфекцію діагностували з допомогою виявлення антигенів Нр у зразках фекалій за допомогою імунохроматографічної тест-системи CitoTestH. pyloriAg для якісного виявлення антигенів Нр у калі фірми СerTestBiotec. S.L. (Іспанія), яку на Україні пропонує компанія “Фармаско”, визначення сумарних антитіл (IgA, M, G) до антигенів Нр у сироватці крові, використовуючи тест-системи “ХеликоБест-антитела” фірми “Вектор – Бест” (Росія) методом ІФА на апараті “Humanreader” та гістологічним методом з бактеріоскопією нативного мазка. Ступінь заселення СОШ оцінювали за допомогою критеріїв Л.І. Аруїна з співавт. (1998). Для оцінки ефективності АГТ проводили дихальний тест із 13 С-міченою сечовиною та виявлення антигенів Нр у зразках фекалій.
Дослідження видового та кількісного складу мікрофлори товстої кишки проводили методом посіву десятикратних розведень (10-1 -10-9 ) на стандартний набір елективних та диференційно-діагностичних живильних середовищ для виділення аеробних та анаеробних мікроорганізмів.
Ультразвукову оцінку стану органів гепатобіліарної системи проводили на апараті AlokaProSoundSSD-3500 (Японія). Виконували одномоментне дослідження печінки, селезінки та жовчного міхура, а також судин системи ворітної та нижньої порожнистої вен, визначали діаметр портальної та селезінкової вен, їх прохідність, об’ємну та лінійну швидкість. У 38 хворих, за їх згодою, під контролем УЗД виконували пункційну біопсію печінки з подальшою морфологічною оцінкою отриманого матеріалу.
ФЕГДС проводили у всіх пацієнтів за допомогою ендоскопа “PentaxFG-29V” (Японія). Для дослідження КУФ шлунка проводили ендоскопічну рН-метрію. Під час ендоскопії також брали прицільну біопсію, за згодою хворих, з тіла та антрального відділу (АВ) шлунка для морфологічного обстеження.
Хворі на алкогольний ЦП, поєднаний із ГВ та ГЕГ, на фоні дієтичного харчування (стіл № 5) отримували наступне базисне лікування: гепатопротектори (препарати розторопші чи УДХК); ліпотропні, спазмолітичні та сечогінні препарати (ліпоєва кислота, спіронолактон (верошпірон), фуросемід); дезінтоксикаційну терапію; вітаміни груп В та С; β-адреноблокатори (пропранолол). Хворі на ХАГ, поєднаний із ГВ та ГЕГ, на фоні дієтичного харчування (стіл № 5) одержували наступне базисне лікування: гепатопротектори (препарати розторопші чи УДХК); вітаміни груп В, С та Е; гептрал; ессенціальні фосфоліпіди; дезінтоксикаційну терапію.
Залежно від призначених лікувальних комплексів усіх хворих Iта II груп розподілили на підгрупи:
1.1 підгрупу, в яку ввійшло 36 пацієнтів з ЕВУШ (17 хворих з ГВ та 19 хворих з ГЕГ) на фоні алкогольного ЦП, які отримували АГТ на фоні базисного лікування з включенням урсохолу та препарату лактулози – дуфалаку.
1.2 підгрупу склало також 36 пацієнтів з ЕВУШ (16 хворих з ГВ та 20 хворих з ГЕГ) на фоні алкогольного ЦП, які отримували АГТ на фоні базисного лікування.
2.1 підгрупу, в яку ввійшло 24 пацієнти з ЕВУШ (10 хворих з ГВ та 14 хворих з ГЕГ) на фоні ХАГ, які отримували АГТ на фоні базисного лікування з включенням препаратів УДХК та лактулози.
2.2 підгрупу склало теж 24 пацієнти з ЕВУШ (10 хворих з ГВ
8-09-2015, 19:55