У всіх обстежених хворих було виявлено Нр-інфекцію, Нр-негативні пацієнти були виключені із дослідження. Пацієнти всіх 4-х підгруп приймали кларитроміцин 500 мг 2 рази на добу, амоксицилін 1000 мг 2 рази на добу та пантопразол 40 мг 2 рази на добу протягом 7 днів. Пантопразол продовжували приймати ще протягом 3-х тижнів по 40 мг 1 раз на добу (вранці). Серед ІПП ми обрали пантопразол, оскільки на відміну від інших ІПП, він володіє найбільш низькою афінністю до печінкової цитохром Р450-ферментної системи, тому не має негативного впливу на функцію печінки.
АГТ у всіх 4-х підгрупах проводили на фоні прийому гепатопротекторів. Зокрема, у 1.1 та 2.1 підгрупах пацієнти отримували препарат УДХК – урсохол, пацієнти 1.2 та 2.2 підгруп в якості гепатопротектора отримували препарат розторопші – силімарин – гексал.
Хворі 1.1 та 2.1 підгруп у поєднанні з вищевказаним лікуванням отримували препарат лактулози – дуфалак. Доведено, що прийом лактулози сприяє більш повній ерадикації Нр при включенні даного препарату в стандартну комплексну терапію виразкової хвороби (О.Ю. Губська, 1996, И.Н. Скрыпник и соавт., 2007). Доцільним є призначення лактулози з метою профілактики розвитку дисбіозу кишечника у хворих ВХ при проведенні АГТ, а також вона володіє відновлюючою дією по відношенню до порушеного мікробіоценозу (Е.А. Белоусова, Н.А. Морозова, 2005, I. Degtjaryova, I. Skrypnyk, S. Skopichenko, 2002). Хворі отримували дуфалак по 10 мл 2 рази на добу, що не змінювало у них частоту дефекації протягом 1,5 місяця.
Через 1,5 місяці після завершення курсу АГТ (на фоні базисного лікування) проводили контрольне обстеження хворих.
Статистична обробка отриманих результатів обстеження проводилась з допомогою програми MicrosoftExcel та статистичного пакету програм Statistica 6.0. Одержані дані опрацьовані кореляційним методом та методом варіаційної статистики з урахуванням критерію достовірності (t) Ст’юдента.
Результати дослідження та їх обговорення. Виходячи із результатів обстеження 120 хворих, клінічні симптоми гепатогенної виразки, що виникає як ускладнення ЦП чи ХАГ, не відрізняються, оскільки при їх детальному аналізі між ними не було отримано статистично достовірної різниці.
Особливість ГВ та ГЕГ полягала у слабкій вираженості больового синдрому, характерного для пептичної виразки, а саме він спостерігався лише у 11,11±3,70% хворих з ЦП і у 14,58±5,09% хворих з ХАГ, при цьому болі з однаковою частотою локалізувались в епігастрію та лівому підребер’ї, відповідно – 16,67±4,39% та 6,25±3,49%. Ці болі були переважно періодичними (відповідно у 9,72±3,49% при ЦП та 6,25±3,49% при ХАГ), переважно тупими (8,33±3,26% при ЦП та 6,25±3,49% при ХАГ) і хворі не пов’язували їх з прийняттям їжі.
Однак, значно частіше цих хворих з ГВ турбували болі пов’язані з патологією печінки, а саме вони локалізувалися в правому підребер’ї та спостерігалися у 65,27±5,61% хворих ЦП і у 58,33±7,12% хворих ХАГ.
Результати додаткового лабораторно-інструментального обстеження хворих з ГВ і ГЕГ теж були більш характерними для ХДЗП. Крім того, звертали на себе увагу у плані причин виразкування такі дані, як достовірна вираженість синдрому холестазу за показниками лужної фосфатази, прямого білірубіну та холестерину, який спостерігався в обох групах хворих.
За даними ФЕГДС у обстежених хворих з гепатогенними ЕВУШ простежуються наступні особливості: у 66,67±5,56% хворих I групи і у 60,42±7,06% хворих II групи виявляли мозаїчний малюнок СОШ; у переважної більшості, зокрема, 61,11±5,75% хворих на ЦП виявили варикозно розширені вени стравоходу (ВРВС) II ступеню; 18,06±4,53% хворих I групи мали I ступінь ВРВС і тільки незначна кількість (8,33±3,26%) хворих I групи мала III ступінь ВРВС. У 45,83±5,87% I групи і у 41,67±7,12% хворих II групи були виявлені виразки АВ шлунка, а у 54,17±5,87% пацієнтів I групи і у 58,33±7,12% пацієнтів II групи мали місце ерозії АВ шлунка. Дуоденогастральний рефлюкс теж зустрічався серед цих хворих відносно часто: відповідно у 47,22±5,88 % та 31,25±6,69 % хворих I та II груп.
Отже, за даними загальноклінічного обстеження ГВ та ГЕГ має стерту клінічну картину і далеко не завжди може бути розпізнаною за клінікою основного захворювання. Необхідне цілеспрямоване додаткове обстеження цього контингенту хворих для виявлення ерозій і виразок шлунка.
Із отриманих нами результатів вивчення рН шлунка методом ендоскопічної рН-метрії за В.М. Чернобровим у хворих з ЕВУШ при ЦП і ХАГ, а також у хворих контрольної групи з ВХШ можна зробити наступні узагальнення: КУФ шлунка при ГВ та ГЕГ на фоні ЦП є переважно пониженою, її середнє значення – 3,17±0,19. Зокрема, у 20,83±4,79% хворих це була помірна гіпоацидність, у 30,56±5,43% – навіть виражена гіпоацидність. 34,72±5,61% хворих мали нормоацидні показники рН-грами. Тільки у 11,11±3,70% пацієнтів була визначена помірна гіперацидність. При ГВ та ГЕГ у хворих на ХАГ КУФ шлунка проявляла тенденцію до зниження, але вона була значно менш вираженою. У хворих переважала нормоацидність, зокрема, вона реєструвалася у 45,83±7,19% пацієнтів; гіпоацидність помірна була у 18,75±5,63% хворих, а виражена – лише у 4,17±2,88% пацієнтів. Середнє значення КУФ шлунка при ХАГ становить 2,24±0,15. У хворих на ВХШ (контрольна група) найчастіше реєстрували гіперацидність – 80,0±7,31% хворих із яких у 50,0±9,13% переважала виражена тотальна гіперацидність. Помірна гіперацидність реєструвалася у 30,0±8,37% хворих ВХШ. Середнє значення КУФ шлунка у хворих контрольної групи складає 1,33±0,08, тобто помірна гіперацидність.
Аналізуючи результати обстеження хворих з ГВ та ГЕГ при ЦП і ХАГ на інфікованість Hp по виявленню антигену Hp у зразках фекалій за допомогою імунохроматографічного методу, нами виявлено у них високий відсоток інфікування, а саме – у 87,59±2,83% пацієнтів, які і ввійшли у обстежувані групи. У 12,41±2,83% хворих Нр не виявили і ці пацієнти не були включені у групу обстеження.
При морфологічному дослідженні виявили, що серед пацієнтів I групи контамінація Нр у більшості випадків відповідала II (помірному) ступеню, а саме – у 63,89±5,66% хворих (р<0,001 порівняно з I та III ступенями). Серед пацієнтів II групи I та II ступінь контамінації виявляли майже з однаковою частотою, а саме – у 41,67±7,19% та 47,92±7,21% хворих (р<0,001 порівняно з III ступенем). III (виражений) ступінь контамінації дещо частіше виявляли у хворих з ЕВУШ на фоні ЦП, а саме – у 16,67±4,42% порівняно із 10,42±4,46% хворих з ЕВУШ на фоні ХАГ, але достовірної різниці між ними немає (р>0,05). Порівнюючи частоту сильнопозитивного результату за даними методу ІФА при ГВ і ГЕГ на фоні ХАГ чи ЦП, титр 1:80 частіше (р<0,05) був у хворих на ЦП (27,78±5,28%).
Отже, такий важливий чинник виразкування СОШ як Нр при ГВ і ГЕГ присутній у 87,59±2,83% випадків, а вираженість інфікування зростає залежно від важкості хронічного дифузного ураження печінки і при ЦП наближається до сильного інфікування як і при ВХШ.
Проведене бактеріологічне дослідження мікрофлори товстої кишки в обстежених нами хворих з ГВ та ГЕГ на фоні ЦП і ХАГ дозволяє стверджувати про поширеність дисбіозу у цих хворих, а саме дисбіоз II ст. виявлено у 78,79±7,23% хворих з ГВ на фоні ЦП та у 80,0±9,18% хворих на фоні ХАГ. Достовірної різниці у кількісних і якісних змінах мікрофлори при ЦП і ХАГ у хворих ГВ не спостерігається. Дисбіоз I ст. достовірно (р<0,01) переважав серед хворих з ГЕГ на фоні ХАГ. При ЦП не отримано достовірної різниці у виявленні дисбіозу I ст. між ГЕГ і ГВ. Отже, вираженість дисбіозу залежить, перш за все, від основного захворювання та зростає у хворих з ГВ на фоні ЦП.
При дослідженні цитокінової ланки імунітету у хворих на ГВ та ГЕГ при ЦП та ХАГ виявлено значні зміни цитокінового профілю. Зокрема, діагностовано значне зростання прозапальних (IL-1β, IL-2, IL-8 та ФНП-α) цитокінів та протизапального IL-4.
Порівнюючи рівні інтерлейкінів у пацієнтів I, II та контрольної груп, ми прийшли до висновку, що у хворих з ЕВУШ на фоні ЦП та ХАГ має місце більш значне підвищення (р<0,05) концентрації прозапальних інтерлейкінів, а саме – IL-1β, IL-2, IL-8 порівняно з контрольною групою. Це вказує на більш значні зрушення цитокінового профілю при виразкуванні на фоні ХДЗП і стосується прозапальних цитокінів, як IL-1β, IL-2, IL-8, відповідних за гострі запально-деструктивні реакції. Рівень протизапального IL-4 достовірно вищий у пацієнтів контрольної групи з ВХШ, а саме – в середньому в 1,4 раз порівняно з рівнем I (р<0,001) та II (р<0,05) груп. Крім того, звертає на себе увагу, що у хворих з ГВ на фоні ЦП достовірно вищий рівень таких прозапальних інтерлейкінів як IL-1β – 47,63±3,71 пг/мл (р<0,001) порівняно з ВХШ – 28,1±1,4 пг/мл та IL-2 – 240,37±34,85 пг/мл (р<0,001) порівняно з 36,83±2,68 пг/мл при ВХШ.
При проведенні кореляційного аналізу встановлено помітний взаємообернений зв'язок між вмістом у крові прозапальних IL-1β, ФНП-α, IL-8 та протизапального IL-4, що підтверджували виявлені середній зворотній зв'язок між IL-1β і IL-4 (r =-0,64) та між ФНП-α і IL-4 (r =-0,55), сильний зворотній зв'язок – між IL-8 та IL-4 (r =-0,96). Це, на нашу думку, вказує на протилежну дію цих цитокінів на патогенетичні ланки ХДЗП, ускладнених ЕВУШ. Середній прямий зв'язок виявили між IL-1β та IL-8 (r=0,37) та середній прямий зв'язок – між IL-8 і ФНП-α (r =0,51), що вказує на синергізм впливу цих цитокінів. У обстежуваних нами пацієнтів, якраз, найбільшою мірою підвищувалася концентрація саме ФНП-α, IL-1β та IL-8.
Отже, вивчений нами вперше стан цитокінової ланки імунітету суттєво змінюється при ГВ та ГЕГ і є, вірогідно, однією з важливих складових її патогенезу.
Під впливом проведеного стандартного та оптимізованого лікування у всіх пацієнтів спостерігали позитивну динаміку клінічних ознак захворювання. Ефективність лікування, а отже, динаміка позитивних зрушень у клінічній картині хворих була різною залежно від призначених схем лікування. Кращі результати ми спостерігали у 1.1 та 2.1 підгрупах спостереження, тобто, де пацієнти отримували оптимізоване базисне лікування ЦП та ХАГ.
Больовий синдром у 1.1 підгрупі був зафіксований у 5,56±3,82% (р<0,001) хворих та у 4,17±4,08% (р>0,05) пацієнтів 2.1 підгрупи порівняно з 36,11±8,01% хворих 1.2 підгрупи і відповідно з 20,83±8,29% хворих 2.2 підгрупи. Статистично достовірна різниця між підгрупами була відмічена тільки по больовому синдрому у правому підребер’ї у 1.1 та 1.2 підгрупах, зокрема він спостерігався у 2,78±2,74% (р<0,01) хворих 1.1 підгрупи порівняно з 22,22±6,93% хворих 1.2 підгрупи. Біль в епігастральній ділянці взагалі не виявлявся у пацієнтів 1.1. та 2.1 підгруп після проведеного комплексного оптимізованого лікування.
Порівнюючи динаміку лабораторних синдромів під впливом лікування у підгрупах, кращі результати спостерігали у підгрупах спостереження 1.1 та 2.1 порівняно з 1.2 та 2.2 підгрупами.
У 1.1 та 2.1 підгрупах після лікування достовірно знизилися показники тимолової проби, а саме з 8,78±1,34 ОД до 4,62±0,39 ОД (р<0,01) у 1.1 підгрупі та з 5,67±0,74 ОД до 3,68±0,53 (р<0,05) у 2.1 підгрупі; γ-глобулінів з 29,44±1,22% до 25,67±1,09% (р<0,05) у 1.1 підгрупі та з 28,79±1,74% до 19,94 ±1,20% (р<0,001) у 2.1 підгрупі та ШОЕ з 23,02±2,91 до 12,0±1,13 мм/год (р<0,001) у 1.1 підгрупі та з 34,0±5,19 до 15,38±0,92 мм/год (р<0,01) у 2.1 підгрупі, що свідчить про зменшення вираженості мезенхімально-запального синдрому.
АЛТ та АСТ також достовірно знизилися у хворих 1.1 та 2.1 підгруп, зокрема АЛТ понизилася з 1,07±0,13 до 0,59±0,06 ммоль/год x л (р<0,01) у 1.1 підгрупі та з 1,71±0,23 до 1,0±0,14 ммоль/год x л (р<0,05) у 2.1 підгрупі; АСТ з 0,92±0,09 до 0,58±0,05 ммоль/год x л (р<0,001) у 1.1 підгрупі та з 1,19±0,10 до 0,74±0,10 ммоль/год x л (р<0,01) у 2.1 підгрупі. Зниження АЛТ та АСТ свідчить про зменшення синдрому цитолізу під впливом проведеного лікування.
У 1.1 та 2.1 підгрупах також відбулося достовірне зниження показників синдрому холестазу, зокрема лужна фосфатаза знизилася з 1269,07±133,15 до 903,2±65,93 нмоль/с х л (р<0,05) у пацієнтів 1.1 підгрупи та з 1019,53±91,94 до 721,69±48,07 нмоль/с х л (р<0,01) у пацієнтів 2.1 підгрупи, як і загальний та прямий білірубін, холестерин. Під впливом проведеної терапії спостерігали зменшення ознак диспротеїнемії.
Отже, у хворих 1.1 та 2.1 підгруп спостереження достовірно зменшується вираженість синдромів: цитолізу, холестазу та мезенхімально-запального. Також у цих пацієнтів відмічається достовірне покращення згортальної функції крові та достовірне зменшення ознак цитопенії та диспротеїнемії.
Аналізуючи результати рН-метричного обстеження хворих через 5-6 тижнів після проведеного стандартного і комплексного оптимізованого лікування у хворих з ЕВУШ при ЦП та ХАГ спостерігали тенденцію до нормалізації КУФ шлунка. У підгрупі 1.1, де Нр-асоційовані ГВ чи ГЕГ спостерігалися на фоні ЦП, середній показник рН склав 2,94±0,23, тобто гіпоацидність була помірною, але у 58,33±8,22% цих хворих реєструвалася нормоацидність (рН в межах 1,6 – 2,29), тоді як в 1.2 підгрупі у 61,11±8,12% хворих переважала гіпоацидність, а середнє значення рН – 3,16±0,24. У пацієнтів з ЕВУШ на фоні ХАГ (підгрупи 2.1 та 2.2) найчастіше після лікування спостерігалася нормоацидність у 79,17±5,86% хворих, тотальна – у 36,84±7,83% хворих та абсолютна – у 26,32±7,14% хворих. Зокрема, у підгрупі 2.1 з оптимізованим базисним лікуванням та АГТ – це 83,33±7,61% хворих, а у підгрупі 2.2 (АГТ плюс стандартне лікування ХАГ) – це 75,0±8,84% хворих. Середнє значення рН у пацієнтів з ЕВУШ на фоні ХАГ після лікування складає 2,32±0,11, серед них у хворих 2.1 підгрупи – 2,19±0,08 (нормоацидність), у хворих 2.2 підгрупи – 2,45±0,21 (гіпоацидність помірна). Жоден пацієнт після лікування не мав гіперацидності.
Порівнюючи динаміку ендоскопічних змін по підгрупах, залежно від призначеного лікування: оптимізованого в підгрупах 1.1 та 2.1 і традиційного у підгрупах 1.2 та 2.2 спостерігалася достовірно краща динаміка вищенаведених показників у 1.1 та 2.1 підгрупах порівняно з 1.2 та 2.2 підгрупами. Зокрема, це стосується тотальної гіперемії і набряку СОШ (р<0,05), ерозій АВ шлунка (р<0,05) та виразок АВ шлунка, які достовірно рідше спостерігалися у хворих 1.1 та 2.1 підгруп (р<0,01) після оптимізованого лікування.
Оцінка ефективності ерадикації Hp у обстежених пацієнтів з ЕВУШ при ЦП і ХАГ проводилася дихальним тестом та за допомогою якісного виявлення антигену Нр у зразках фекалій. Серед пацієнтів, що отримували щадну АГТ та оптимізоване базисне лікування в підгрупах 1.1 та 2.1 ерадикація була досягнута відповідно у 94,44±3,82% хворих та у 95,83±4,08% хворих на відміну від 1.2 та 2.2 підгруп, що отримували тільки щадну АГТ плюс базисне лікування ЦП чи ХАГ, де показники відповідно складають 72,22±7,57% хворих (р<0,01) та 75,0±9,03% хворих (р<0,05).
Аналізуючи стан мікрофлори залежно від призначеного лікування по підгрупах достовірно кращі результати одержані у хворих, що лікувалися комплексною патогенетично обґрунтованою оптимізованою схемою. Зокрема, у 1.1 та 2.1 підгрупах після лікування не виявлено дисбіозу II ст. взагалі, а дисбіоз I ст. спостерігався у 16,7±6,3% хворих 1.1 підгрупи та у 12,5±6,9% хворих 2.1 підгрупи. Тоді як у 1.2 підгрупі дисбіоз II ст. спостерігався у 19,44±6,69% та дисбіоз I ст. – у 69,44±7,79% хворих (р<0,001 порівняно з 1.1 п/гр.). Серед пацієнтів 2.2 підгрупи дисбіоз I ст. виявили у 62,5±10,09% хворих, а дисбіоз II ст. – у 16,67±7,77% хворих (р<0,001 порівняно з 2.1 п/гр). Крім того, у хворих, що отримували АГТ на фоні стандартного лікування ЦП і ХАГ, виявлено грибки роду Candida, а, відповідно, декомпенсацію супутнього дисбіозу кишківника.
Аналізуючи показники цитокінів до і після лікування по підгрупах (табл. 1, 2), нами виявлено значно кращу позитивну динаміку нормалізації рівня цитокінів у підгрупах з комплексною патогенетично обґрунтованою оптимізованою терапією, тобто 1.1 та 2.1. Саме у цих підгрупах зниження значно підвищеного рівня усіх прозапальних інтерлейкінів (IL-1β, IL-2, IL-8, та ФНП-α) було достовірним. Так, у 1.1 підгрупі достовірно знизилися усі прозапальні цитокіни: IL-1β (р<0,001), IL-2 (р<0,01), IL-8 (р<0,05) та ФНП-α (р<0,05) і протизапальний IL-4 (р<0,001), і навіть, досягли нормального показника концентрації IL-4 та ФНП-α. У 1.2 підгрупі після АГТ на фоні традиційного базисного лікування ЦП достовірно знизилися IL-1β (р<0,05), IL-2 (р<0,01) та IL-4 (р<0,001), однак концентрація жодного з них не досягла норми. Такі ж закономірності зміни рівня інтерлейкінів під впливом лікування спостерігалися і у підгрупах 2.1 та 2.2. У пацієнтів 2.1 підгрупи, як і у хворих 1.1 підгрупи, достовірно знизилася концентрація всіх прозапальних інтерлейкінів (IL-1β – р<0,001; IL-2 – р<0,001; IL-8 – р<0,01 та ФНП-α – р<0,01) та протизапального IL-4 (р<0,001), тоді як у пацієнтів 2.2 підгрупи достовірно знизилася концентрація тільки IL-1β (р<0,05) та IL-4 (р<0,05) порівняно із значенням до лікування. Крім того, у 2.1 підгрупі спостереження до норми понизилася концентрація IL-1β, IL-4 та ФНП-α. У 2.2, як і в 1.2 підгрупах порівняння, концентрація жодного з інтерлейкінів після лікування не досягла нормальних величин.
Таблиця 1
Динаміка цитокінового профілю під впливом оптимізованого і традиційного лікування у пацієнтів з ЦП
| Параметр, пг/мл | 1.1
Разделы сайта | |