МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ІМЕНІ ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО
ЛЕЩУК ЯРИНА ЛЮБОМИРІВНА
УДК: 616.342 – 002.44 – 059 – 085.27/.28 – 07
ЗАСТОСУВАННЯ ФЛУРЕНІЗИДУ В КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ ВИРАЗКОВОЇ ХВОРОБИ: ВПЛИВ НА КЛІНІКО-ЛАБОРАТОРНІ ПОКАЗНИКИ І ВАРІАБЕЛЬНІСТЬ СЕРЦЕВОГО РИТМУ
14.01.02 – внутрішні хвороби
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Львів – 2008
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана у Львівському національному медичному університеті імені Данила Галицького МОЗ України.
Науковий керівник: доктор медичних наук, професор
Абрагамович Орест Остапович,
Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького МОЗ України, завідувач кафедри шпитальної терапії.
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор
Бабак Олег Якович,
директор Державної установи “Інститут терапії ім. Л.Т. Малої АМН України”, завідувач кафедри госпітальної терапії та клінічної фармакології Харківського національного медичного університету МОЗ України;
доктор медичних наук, професор
Чопей Іван Васильович,
Ужгородський національний університет МОН України, завідувач кафедри терапії та сімейної медицини.
Захист відбудеться 27.05.2008 року о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 35.600.05 при Львівському національному медичному університеті імені Данила Галицького МОЗ України (79010, м. Львів, вул. Пекарська, 69).
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького МОЗ України за адресою: 79000, м. Львів, вул. Січових Стрільців, 6.
Автореферат розіслано 25.04.2008 року.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради
Г.В. Світлик
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Виразкова хвороба (ВХ) шлунка і дванадцятипалої кишки (ДПК) в багатьох країнах є однією з найбільш актуальних проблем ґастроентеролоґії й перебуває в центрі уваги лікарів-ґастроентеролоґів, терапевтів, хірургів, оскільки є поширеним захворюванням травної системи, часто рецидивує, призводить до важких ускладнень, що зумовлює інвалідизацію і тривалу втрату працездатності. Не менш актуальною ця проблема є і для України, оскільки констатується невпинне зростання її поширеності (М.В. Голубчиков, 2000). За інформацією вітчизняних медиків, в Україні налічується близько п’яти мільйонів осіб, які хворіють на виразкову хворобу, щороку реєструються десятки тисяч нових випадків захворювання й тенденція до збільшення кількості хворих зберігається (Е.Й. Архій, Н.В. Розумник, 2000; В.Г. Передерій та ін., 2003).
Потреба оптимізації лікування ВХ, попри багатий клінічний досвід у цій галузі медицини та велику кількість наукових досліджень, і досі залишається актуальною. Вагомим кроком у лікуванні пептичних виразок стало затвердження Європейської концепції ерадикації Helicobacter pylori (Hp), яка дає чіткі рекомендації щодо лікування пептичних виразок і конкретні режими ерадикації Hp, сформульовані в трьох Маастрихтських консенсусах. Проте десятирічний досвід не викликає сумніву, що практичне застосування цих рекомендацій не дало змоги успішно розв’язати проблему лікування ВХ (О.Я. Бабак, 2005).
На нашу думку, можна виділити дві головні групи причин недостатньої ефективності лікування ВХ: 1) досягнення ерадикації Нр-інфекції стає дедалі складнішим завданням – ефективність стандартних схем далека від ідеальної, невідповідність їхньої вартості купівельній спроможності пересічного громадянина України та проґресивне збільшення резистентних до лікування штамів Нр; 2) неврахування в Маастрихтській концепції принципово важливого моменту, що ВХ – це поліетіолоґічне захворювання, в патоґенезі якого актуальними залишаються основні положення кортико-вісцеральної теорії з визнанням важливості дисбалансу веґетативної нервової системи (ВНС), а також її ролі у виникненні порушень імунного гомеостазу, метаболічних змін тощо.
Одним із напрямків, що дав би змогу суттєво вплинути на підвищення ефективності комплексного лікування ВХ і зменшити його вартість, є використання недорогих вітчизняних препаратів, які б одночасно впливали на різні ланки патоґенезу ВХ. У контексті цього нашу увагу привернув новий український протимікробний засіб флуренізид, якому притаманні антибактерійні, імуномодуляційні, антирадикальні й антиоксидантні властивості.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційну роботу виконано в межах наукової теми кафедри шпитальної терапії Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького “Вивчення ефективності флуренізиду в комплексному лікуванні хворих з ураженням деяких внутрішніх органів” [№ держреєстрації 0102U007232], співвиконавцем якої є здобувач.
Мета і завдання дослідження. Мета дослідження – вивчити ефективність впливу флуренізиду на клініко-лабораторні та інструментальні показники й обґрунтувати доцільність його застосування в комплексному лікуванні ВХ ДПК, асоційованої з Hp.
Для досягнення зазначеної мети було визначено наступні завдання:
1. Дослідити вплив флуренізиду на кислототвірну функцію шлунка у хворих на ВХ ДПК, асоційовану з Hp.
2. Проаналізувати особливості варіабельності серцевого ритму (ВСР) у хворих на ВХ ДПК, асоційовану з Hp, та їх зміни під впливом модифікованого стандартного лікування.
3. Дослідити ВСР у хворих на ВХ ДПК, асоційовану з Hp, які отримували флуренізид у комплексному лікуванні.
4. Вивчити ефективність комплексного лікування Hp-асоційованої ВХ ДПК з включенням флуренізиду і без нього.
5. Порівняти ефективність лікування хворих на ВХ ДПК, які отримували флуренізид, та хворих, яким призначали модифіковане стандартне лікування, обґрунтувати висновки і практичні рекомендації щодо вдосконалення методів діаґностики та лікування ВХ ДПК, асоційованої з Hp.
Об’єкт дослідження – хворі на ВХ ДПК, асоційовану з Hp.
Предмет дослідження – ефективність застосування флуренізиду у комплексному лікуванні ВХ ДПК, асоційованої з Hp.
Методи дослідження – комплекс клініко-лабораторних та інструментальних досліджень, серед яких, окрім рутинних, використано езофаґоґастродуоде-нофіброскопію (ЕҐДФС) з прицільною біопсією та наступною морфолоґічною верифікацією діаґнозу, інтраґастральну рН-метрію, рентґенолоґічне дослідження шлунково-кишкового каналу, інвазивні та неінвазивні методики виявлення гелікобактерної інфекції, дослідження ВСР.
Наукова новизна одержаних результатів. Уперше доведено ефективність і обґрунтовано доцільність застосування флуренізиду в комплексному лікуванні Hp-асоційованої ВХ ДПК. Запропоновано схему комплексного лікування Hp-асоційованої ВХ ДПК із включенням у лікувальний комплекс флуренізиду в дозі 300,0 мг двічі на добу після їди. Уперше виявлено й досліджено кислотопригнічувальну дію флуренізиду. Удосконалено комплексну діаґностику ВХ ДПК, асоційованої з Hp, за допомогою використання дослідження ВСР.
Практичне значення одержаних результатів. Отримані результати лікування хворих на ВХ ДПК, асоційовану з Hp, з включенням у лікувальний комплекс флуренізиду, як засобу, якому окрім антибактерійних, імуномодуляційних та антиоксидантних властивостей, притаманний також кислотопригнічувальний вплив і, ймовірно, седативний ефект, дали змогу запропонувати нову схему лікування цієї нозолоґії.
Уперше виявлена в дослідженні кислотопригнічувальна властивість флуренізиду дозволяє використати її для потенціювання антисекреторних препаратів, включення яких передбачає потрійний або квадрокомплекс, рекомендований для ерадикації Нр.
Запропоновано комплексне обстеження пацієнтів із визначенням не лише наявності морфолоґічних змін слизової оболонки ДПК та Hp, а й стану ВНС, за допомогою використання дослідження ВСР.
Впровадження результатів дослідження. Результати дисертаційного дослідження впроваджені в клінічну практику роботи ґастроентеролоґічного відділення Львівської обласної клінічної лікарні та терапевтичні відділення Львівської обласної клінічної лікарні й комунальної 3-ї міської клінічної лікарні, у педагогічний процес підготовки студентів 6-го курсу медичного факультету, лікарів-інтернів факультету післядипломної освіти Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького.
Особистий внесок здобувача. Дисертація є самостійною працею, у якій автор проаналізувала сучасну літературу з основних питань етіолоґії, патоґенезу, діаґностики та лікування ВХ ДПК, провела патентний пошук, разом із керівником визначила мету й завдання дослідження, провела набір клінічного матеріалу (125 хворих) і комплексні клініко-лабораторні й інструментальні обстеження, досліджувала ВСР, самостійно опрацювала отриману інформацію, здійснила статистичну обробку, зробивши аналіз і синтез результатів дослідження, обґрунтувала та сформулювала висновки, практичні рекомендації, забезпечила впровадження їх у практику. За допомогою сучасних комп’ютерних технолоґій підготувала та опублікувала у вигляді наукових статей результати досліджень, власноручно написала дисертацію та автореферат. Обговорення отриманих результатів здійснено разом із науковим керівником. Запозичень ідей та розробок співавторів публікацій не було.
Апробація результатів дисертації. Результати дисертаційної роботи оприлюднені на X конґресі світової федерації українських лікарських товариств (Чернівці 2004); XІ конґресі світової федерації українських лікарських товариств (Полтава 2006); міжкафедральному засіданні кафедри шпитальної терапії та кафедри фтизіатрії і пульмонолоґії Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького (25.09.2007).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 8 друкованих праць, із яких: 4 журнальні статті у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 2 тез у матеріалах наукових з’їздів і конференцій, 1 патент на корисну модель, 1 інформаційний лист.
Обсяг і структура дисертації. Робота викладена українською мовою на 117 сторінках основного тексту та складається зі вступу, огляду літератури, опису методолоґічного принципу, матеріалів і методів дослідження, шести розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення одержаних результатів, а також висновків, практичних рекомендацій, додатка і списку використаних джерел, який містить 210 найменувань, із яких 150 робіт кирилицею та 60 – латиницею.
Дисертаційна робота проілюстрована 16 таблицями та 18 рисунками.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали, методолоґія та методи досліджень. У дослідженні взяло участь 125 осіб молодого (44,8%) та зрілого (55,2%) віку, серед яких було 40,8% жінок і 59,2% чоловіків.
Клініко-лабораторно-інструментальні обстеження пацієнтів проведено згідно з вимогами сьогоднішнього дня. Окрім досліджень, які традиційно використовуються в ґастроентеролоґії, ми застосовували деякі сучасні технолоґії, які доповнювали інформацію про перебіг та важкість захворювання.
Дослідження проведено у два етапи. На першому етапі виконання роботи вивчали вплив флуренізиду на кислототвірну функцію шлунка за допомогою інтраґастральної рН-метрії. Досліджуваних було розділено на дві групи: І – дослідну, пацієнти якої після вимірювання рН натще та базальної кислотності отримували 300,0 мг флуренізиду; ІІ – контрольну, пацієнти якої після вимірювання рН натще та базальної кислотності отримували 20,0 мг омепразолу. Впродовж 1,0-1,5 години після вживання препарату (флуренізиду або омепразолу) проводили моніторинґ змін кислототвірної функції шлунка. Використання омепразолу в контрольній групі хворих обумовлено тим, що група ІПП є найбільш поширеною серед антисекреторних препаратів.
На другому етапі вивчали клінічну ефективність комплексного лікування ВХ ДПК, асоційованої з Нр, із включенням флуренізиду. Для цього ми сформували дві групи хворих: І – дослідна – 60 осіб, які отримували омепразол по 20,0 мг двічі на добу – зранку і ввечері, орнідазол – по 500,0 мг двічі на добу – зранку і ввечері, де-нол по 120,0 мг чотири рази на добу та флуренізид по 300,0 мг перорально 2 рази на добу через 1 годину після їди – о 800 і 2000 ; ІІ – контрольна – 65 хворих, які приймали омепразол по 20,0 мг двічі на добу – зранку і ввечері, орнідазол – по 500,0 мг двічі на добу – зранку і ввечері, де-нол по 120,0 мг чотири рази на добу та клацид по 500,0 мг зранку і ввечері.
У дослідній та контрольній групах у лікувальному комплексі ми застосовували препарат орнідазол, оскільки відомо, що резистентність до метронідазолу дуже висока. Із цих міркувань, ерадикаційну схему лікування, яка включала омепразол, орнідазол, де-нол та клацид, ми розглядаємо як модифіковану стандартну схему. Тривалість лікування становила 14 діб.
Ефективність лікування оцінювали під час та через 1 місяць після закінчення лікування за такими критеріями: клінічні показники (суб’єктивно та об’єктивно – наявність чи відсутність скарг та проявів захворювання); визначення Нр-інфекції (за допомогою інвазивних та неінвазивних лабораторно-інструментальних методик); виявлення макро- та мікроскопічних змін слизової оболонки ґастродуоденальної зони за допомогою ЕҐДФС із проведенням прицільної біопсії та цитолоґічного дослідження після завершення курсового лікування.
Окрім цього, з метою вивчення стану ВНС усім хворим у дослідній і контрольній групах до та через 1 місяць після закінчення лікування проводили дослідження ВСР. Відомо, що ВХ – поліетіолоґічне захворювання, в патоґенезі якого актуальними залишаються основні положення кортико-вісцеральної теорії з визнанням важливості дисбалансу ВНС, а також її ролі у виникненні порушень імунного гомеостазу, метаболічних змін тощо. Таку можливість нам надає метод аналізу ВСР – який є сучасною діаґностичною технолоґією клінічної медицини. Поряд із традиційним трактуванням ВСР як індикатора активності відділів автономної нервової системи, центральних та гуморально-метаболічних механізмів реґуляції серцевого ритму, описано функціонально-метаболічну інтерпретацію ВСР (В.М. Михайлов, 2002; О.В. Коркушко та ін. 2002).
Усім хворим із ВХ ДПК, котрі брали участь в обстеженні, проводили аналіз ВСР шляхом моніторування ЕКҐ у відведеннях І, ІІ та АVF у лежачому положенні впродовж п’яти хвилин, після чого проводили ортостатичну пробу (обстежуваний за командою швидко вставав) і продовжували моніторинґ ЕКҐ в тих же відведеннях ще впродовж шести хвилин. Перед дослідженням усі обстежувані 5-10 хвилин перебували в лежачому положенні для нормалізації гемодинамічних показників. У дослідження не включали хворих із порушеннями ритму і провідності, а саме, з миготливою аритмією, передсердними і шлуночковими екстрасистолами тощо.
Отриману інформацію статистично опрацьовано на персональному комп’ютері методами варіаційної статистики з використанням пакетів програм “Microsoft Excel” та “Statistica”.
Результати досліджень. Беручи до уваги, що флуренізиду притаманні антибактерійні, імунодуляційні та антиоксидантні властивості, обґрунтування доцільності його застосування для лікування ВХ, асоційованої з Нр, є актуальним. У цьому контексті перспективним було вивчення таких якостей препарату, які б поєднували в собі одночасно антибактерійні та антикислототвірні властивості, тому особливо важливим у нашому дослідженні було з’ясувати реакцію парієтальних залоз шлунка на пероральне його застосування. На першому етапі дослідження ми вперше вивчали одноразовий вплив флуренізиду на кислототвірну функцію шлунка у хворих на ВХ ДПК, асоційовану з Нр.
Було встановлено, що в обох групах хворих (дослідній та контрольній) під час вимірювання рН шлунка до приймання флуренізиду й омепразолу показники кислототвірної функції коливалися приблизно на одному рівні й у всіх досліджуваних було виявлено гіперацидність (виражену або помірну) та нормоацидність. Зокрема, в осіб І-ої групи pH шлунка натще в середньому становило 1,32, а базальна кислотність – 1,42. У ІІ групі хворих ці показники становили 1,27 та 1,36 відповідно.
Після приймання хворими флуренізиду рН шлунка коливалося в межах від 2,25 до 3,28 і в середньому становило 2,75. Після приймання хворими омепразолу шлункова секреція коливалася в межах 2,67-3,66, у середньому становила 3,13. Згідно з результатами інтраґастральної рН-метрії в осіб як дослідної, так і контрольної груп відзначено зниження кислототвірної функції шлунка.
Аналіз результатів дослідження показав, що в осіб І групи, відповідно до функціональних інтервалів (ФІ) рН (рис. 1), базальна кислотність шлунка характеризувалася як виражена гіперацидність (ФІ 5) у 40,0% хворих, як помірна гіперацидність (ФІ 4) – у 30,0% досліджуваних і як нормоацидність (ФІ 3) – у 30,0% осіб. Через 1 годину після прийання флуренізиду pH шлунка в 5,0% хворих характеризувалося як нормоацидність (ФІ 3), а в 95,0% досліджуваних – як помірна гіпоацидність (ФІ 2).
У пацієнтів ІІ групи базальна шлункова секреція, згідно з функціональними інтервалами рН (рис. 2), характеризувалася як виражена гіперацидність (ФІ 5) у 30,0% хворих, як помірна гіперацидність (ФІ 4) – у 40,0% осіб, як нормоацидність (ФІ 3) – у 25,0% хворих і у 5,0% досліджуваних – як помірна гіпоацидність (ФІ 2). Через 1 годину після приймання омепразолу у 85,0% хворих діаґностували помірну гіпоацидність (ФІ 2), а у 15,0% –виражену гіпоацидність (ФІ 1).
Отже, очевидним є те, що флуренізиду притаманні кислотопригнічувальні властивості, а їх порівняння з впливом омепразолу на кислототвірну функцію шлунка свідчить про те, що вони виражені дещо слабше. На нашу думку, пригнічення кислотопродукції під впливом флуренізиду зумовлене хімічною структурою препарату, молекула якого складається з флуоренового ядра, гідразидного угрупування та піридинового ядра. Внаслідок стягування в ланцюзі кон’юґації на флуоренове ядро електронів створюється висока електронна густина, яка є акцептором протонів, і, таким чином, середовище шлунка олужнюється.
Відомо, що в більшості хворих на ВХ ДПК рН шлунка підвищене, а в окремих випадках кислототвірна функція не порушена або навіть понижена. Таким чином, кожен окремий пацієнт потребує індивідуального призначення антисекреторних середників, а саме, вибору препарату та дозування. Уперше виявлена нами властивість флуренізиду дозволяє використати її для потенціювання антисекреторних препаратів, включення яких передбачає потрійний або квадрокомплекс, рекомендований для ерадикації Нр.
На другому етапі дослідження вивчали клінічну ефективність флуренізиду в комплексному лікуванні ВХ (рис. 3).
Так, за результатами дослідження через місяць після проведеного курсового лікування суб’єктивне й об’єктивне покращання загального стану відзначалося в 98,3% осіб дослідної групи (в комплексному лікуванні отримували флуренізид), а у хворих контрольної групи (отримували модифіковане стандартне лікування) цей показник становив 90,8%. У решти 9,2% осіб контрольної групи та 1,7% хворих дослідної групи утримувалися больові відчуття й дискомфорт в епіґастральній ділянці та незначні прояви диспепсії.
Було відзначено, що під час лікування в осіб дослідної групи з 2-ої – 3-ої доби лікування спостерігалося поліпшення загального стану, у більшості хворих не було скарг, особливо помітним було зниження емоційно-нервового напруження та покращання самопочуття, що, ймовірно, зумовлене наявністю у флуренізиду седативних властивостей. Натомість у контрольній групі хворих поліпшення загального стану спостерігалося лише з 3-го – 4-го дня лікування, пацієнти були більш емоційно-лабільні та збуджені.
Під час проведення ЕҐДФС через місяць після завершення курсового лікування макроскопічні морфолоґічні зміни слизової оболонки ґастродуоденальної зони у вигляді бульбіту та поверхневих ерозій діаґностували у 3,4% хворих дослідної групи і 9,2% осіб контрольної групи. Нижчий відсоток наявності морфолоґічних змін СО у пацієнтів дослідної групи, очевидно, зумовлений наявністю у флуренізиду потужних антирадикальних та антиоксидантних властивостей.
Порівняння ефективності ерадикації Нр виявило, що у хворих дослідної групи вдалося досягнути ерадикації у 86,7% осіб, а в контрольній групі ерадикація Нр була успішною лише в 78,5% досліджуваних.
Нижчий відсоток ерадикації в контрольній групі хворих, очевидно, зумовлений наявністю антибіотикорезистентності до клациду, а оскільки флуренізид застосовується з цією метою вперше, то антибіотикорезистентність до нього ще не виникла.
Аналізуючи наявність і частоту побічних ефектів препаратів в обох групах, відзначено, що у хворих дослідної групи частота й
8-09-2015, 22:06