МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ІМЕНІ ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО
СЕМЕН ХРИСТИНА ОЛЕГІВНА
УДК: 616.342–002.44–089.168.1–085.835.13–02: (612.015.11+616.12–008.3)
ЕФЕКТИВНІСТЬ ІНТЕРВАЛЬНОГО ГІПОКСИЧНОГО ТРЕНУВАННЯ В КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ ВИРАЗКОВОЇ ХВОРОБИ У ПІСЛЯЕРАДИКАЦІЙНОМУ ПЕРІОДІ: ВПЛИВ НА АЕРОБНИЙ МЕТАБОЛІЗМ ТА ВАРІАБЕЛЬНІСТЬ СЕРЦЕВОГО РИТМУ
14.01.02 – внутрішні хвороби
Автореферат
д исертаці ї на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Львів – 2008
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана у Львівському національному медичному університетіімені Данила Галицького МОЗ України.
Науковий керівник:доктор медичних наук, професор
Абрагамович Орест Остапович,
Львівськийнаціональний медичнийуніверситет
іменіДанила Галицького МОЗ України,
завідувач кафедри шпитальної терапії
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор
ЗарембА Євгенія Хомівна,
Львівський національний медичний університет
імені Данила Галицького МОЗ України,
професор кафедри сімейної медицини
доктор медичних наук, професор
Анохіна Галина Анатоліївна,
Національна медична академія післядипломної
освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України,
професор кафедри гастроентерології,
дієтології і ендоскопії, м. Київ
Захист відбудеться 11.06.2008 р., о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 35.600.05 у Львівському національному медичному університеті імені Данила Галицького МОЗ України (79010, м. Львів, вул. Пекарська, 69).
З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького МОЗ України за адресою: 79000, м. Львів, вул. Січових Стрільців, 6.
Автореферат розісланий 08.05.2008 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради Г. В. Світлик
ЗАГА Л ЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми.Виразкова хвороба (ВХ) в Україні залишається одним із поширених захворювань органів травлення (Ю.О. Філіппов та ін., 2006; О.О. Абрагамович та ін., 2007). За 1998-2003 роки захворюваність на ВХ зросла на 12,0% (Ю.О. Філіппов та ін., 2003), а за 2004-2006 роки у деяких лікувальних установах визначено ще суттєвіше зростання цього показника (Н.Г. Гравіровська та ін., 2008). Тому підвищення ефективності лікування та профілактики ВХ є не лише медичною, але й соціально-економічно проблемою.
Відкриття H. pylori(Нр) у 1983 році зумовило нові підходи до діагностики та лікування ВХ (В.Г. Передерій та ін., 2002; Р. Malfertheineretal., 2007). Згідно з сучасним визначенням, ВХ – це «хронічне рецидивуюче захворювання … в результаті розладів місцевих та загальних механізмів нервової і гуморальної регуляції основних функцій гастродуоденальної системи та порушення цитопротективних властивостей слизової оболонки» (Н.В. Харченко, О.Я. Бабак, 2007). Ерадикація Hp, яка сьогодні є стандартом у лікуванні ВХ, не повністю коригує психовегетативні розлади (Я.С. Циммерман, 2000), а морфофункціональні зміни у слизовій оболонці (СО) можуть утримуватись після успішного лікування інфекції (E.A. Rauwsetal., 1988; K.B. Hahmetal., 1998; P.C. Kontureketal., 2004).
У патогенезі ВХ важливе місце належить окисному стресу, що проявляється загальним зниженням інтенсивності окисно-відновних реакцій, накопиченням продуктів вільнорадикальної деструкції макромолекул на фоні зниженої активності антиоксидантного захисту (АОЗ), спричинюючи клітинну та тканинну гіпоксію (М.Ф. Тимочко, 1992). Доведено, що зниження тканинного/клітинного рО2 передує утворенню виразкового дефекту в дванадятипалій кишці (ДПК) (Т. Khomenkoetal., 2004). У літературі обговорюється значення взаємовідносин між мікро- та макроорганізмом у виникненні проявів хелікобактерного континууму. Так, у роботі (G.M. Matthewsetal., 2005) висловлена думка, що ступінь пошкодження СО, зумовлений інфікуванням Hр, залежить від здатності клітин обмежувати (контролювати) потік активних форм кисню. Виникнення ВХ супроводжується зниженням адаптаційного потенціалу та функціонально-метаболічного резерву організму, які оцінюються як за показниками аеробного обміну, так і варіабельності серцевого ритму (ВСР). Традиційно ВСР застосовують для оцінки активності регуляційних (нейрогуморальної та автономної) систем організму (Р.М. Баевский и др., 1984; Н.И. Яблучанский и др., 1997; О.В. Коркушко и др., 2002; В.М. Михайлов, 2002). Останнім часом все більше уваги надається дослідженню взаємозв’язків між біохімічними показниками і ВСР, що дозволяє оцінити функціонально-метаболічний потенціал організму (О.П. Єлісєєва та ін., 2005; В.В. Попов та ін., 2006; А.В. Соболев, 2006; Н.А. Malaveetal., 2003; Y. Takeiеtal., 2007).
Оскільки прояви Hр-індукованого окисного стресу можуть зберігатись після ерадикації (B. Pignatellietal., 2001), в перебігу ВХ доцільно виділити післяерадикаційний період (В.І. Вдовиченко та ін., 2001). У цьому періоді необхідним є призначення засобів, які здатні одночасно коригувати порушення аеробного обміну та забезпечувати модуляцію вегетативного гомеостазу. Особливо перспективним у цьому аспекті є інтервальне гіпоксичне тренування (ІГТ), механізм якого реалізується шляхом активації вільнорадикальних реакцій з наступною індукцією АОЗ та підтриманням кисневого гомеостазу, що сприяє оптимізації функцій системи кровообігу та органів дихання (Е.А. Коваленко, 1993; Р.Б. Стрелков и др., 1994; М.И. Волков и др., 2000; Л.Д. Лукянова, 2000; В.В. Горанчук и др., 2003; А.З. Колчинская и др., 2003; Т.Г. Сазонтова и др., 2005; J.A. Neubauer, 2001).
Актуальним завданням залишається дослідження ефективності ІГТ у хворих на ВХ як засобу корекції функціонально-метаболічних порушень у післяерадика-ційному періоді.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом планової теми науково-дослідної роботи кафедри шпитальної терапії Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького «Вивчення ефективності нового препарату флуренізиду в комплексному лікуванні хворих з ураженнями деяких внутрішніх органів» (2001-2006 р., № держреєстрації 0102U007232).
Мета дослідження. Підвищити ефективність лікування виразкової хвороби дванадцятипалої кишки, асоційованої з Нp, за допомогою інтервального гіпоксичного тренування у післяерадикаційному періоді на основі вивчення особливостей аеробного метаболізму та варіабельності серцевого ритму.
Завдання дослідження:
1. Вивчити клінічні показники, макроскопічний стан гастродуоденальної зони та гістологічні зміни СО шлунка у хворих на ВХ ДПК та їх динаміку під дією ІГТ до лікування і через 30 днів після проведення ерадикації.
2. З’ясувати особливості нагромадження, розподілу 4-гідроксиноненалю (4-ГН) у структурах СО шлунка та визначити його зміни під дією ІГТ у комплексному лікуванні післяерадикаційного періоду.
3. Дослідити особливості стану системи прооксиданти/антиоксиданти та зміни досліджуваних показників після застосування ІГТ у післяерадикаційному періоді.
4. З’ясувати особливості варіабельності серцевого ритму в хворих на ВХ ДПК, асоційовану з Hр.
5. Вивчити ефективність застосування ІГТ у післяерадикаційному періоді хворих на ВХ ДПК за показниками ВСР.
6. Оцінити функціонально-метаболічний резерв організму та його стійкість до гіпоксії за допомогою індивідуально дозованого одноразового сеансу інтервальної гіпоксії (ОСІГ) до та після комплексного лікування.
Об’єкт дослідження – хворі на ВХ ДПК, асоційовану з Hр, здорові добровольці.
Предмет дослідження – вплив ІГТ на клінічні показники, морфофункціональний стан СО шлунка, вміст та розподіл у ній 4-ГН, систему прооксиданти/антиоксиданти сироватки крові, ВСР та показники індивідуально дозованого ОСІГ.
Методи дослідження: клінічні (скарги, анамнез захворювання та життя, об’єктивне обстеження); лабораторні (загальноклінічні); біохімічні (спектрофотометричне визначення каталази, супероксиддисмутази (СОД), індексу антиоксидантної активності (ІАОА ), малонового диальдегіду (МДА), гідропероксидів (ГП), окисномодифікованих білків (ОМБ), середньомолекулярних пептидів (СМП), β-ліпопротеїнів (β-ЛП)); езофагогастродуоденофіброскопічний (ЕГДФС); гістологічний (дослідження біоптатів СО шлунка); імуногістохімічний (визначення 4-гідроксиноненалю у СО шлунка); електрофізіологічний (часові та спектральні показники ВСР); пульсоксиметричний; статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів. Показано зниження інтенсивності аеробного обміну у хворих на ВХ ДПК, асоційовану з Нр, що супроводжується виникненням окисного стресу як на рівні слизової оболонки, так і цілого організму та його поглибленням після ерадикації. Показано нижчі показники ВСР у хворих на ВХ ДПК та їх подальше зниження у післяерадикаційному періоді. Вперше проаналізовано динаміку показників ВСР із поділом пацієнтів на групи за значенням загальної спектральної потужності (ТР): зі зниженими та високими показниками ВСР.
Вперше встановлено ефект малих доз ІГТ, модельованого на гіпоксикаторі ТДИ-01 (апарат Фролова), на перебіг ВХ ДПК, асоційованої з Hр. Показано, що застосування ІГТ у лікувальному комплексі після проведення ерадикації забезпечує активацію аеробного обміну шляхом помірного прооксидантного впливу. Ці зміни супроводжуються оптимізацією показників ВСР і збільшенням стійкості до гіпоксії, що свідчить про підвищення адаптаційного потенціалу організму.
Вперше досліджено вміст та розподіл маркера окисного стресу 4-гідроксиноненалю у структурах СО тіла та антрального відділу шлунка у хворих та здорових і проаналізовано його динаміку під впливом ІГТ.
Розроблено методику індивідуально дозованого одноразового сеансу інтервальної гіпоксії (ОСІГ), що дозволяє оцінювати функціонально-метаболічний резерв організму та його стійкість до гіпоксії.
Практичне значення одержаних результатів. Розроблено та впроваджено у практичну охорону здоров’я новий спосіб лікування хворих на ВХ ДПК, асоційовану з Hр, у післяерадикаційному періоді за допомогою ІГТ, проведеного на гіпоксикаторі ТДИ-01 (апарат Фролова). Модифіковано і вдосконалено алгоритм обстеження хворих на ВХ ДПК шляхом включення у нього ВСР, яка відображає не лише активність регуляційних систем, але й функціонально-метаболічний резерв, що доцільно використовувати для контролю ефективності лікування. Запропоновано нову методику оцінки стійкості організму до гіпоксії та адаптаційного потенціалу за допомогою індивідуально дозованого ОСІГ.
Результати дисертаційної роботи впроваджено в діагностично-лікувальний процес гастроентерологічного і терапевтичного відділень Львівської обласної клінічної лікарні, Новояворівської районної лікарні № 1, 4-ї комунальної лікарні міста Львова, а також у наукову роботу та навчальний процес кафедри шпитальної терапії ЛНМУ імені Данила Галицького. Отримано два деклараційні патенти на корисну модель (№ 28270, 15615), видано один інформаційний лист.
Особистий внесок здобувача полягає у проведенні інформаційно-патентного пошуку та опрацюванні літературних джерел за темою роботи. Самостійно здійснено підбір тематичних хворих і здорових добровольців, комплексне клінічне та лабораторно-інструментальне обстеження, розроблено індивідуальну карту хворого та створено комп’ютерну базу даних. Здобувачем написано усі розділи дисертаційної роботи. Самостійно сформульовано основні положення, висновки та практичні рекомендації. Аналіз та інтерпретацію результатів проведено спільно з науковим керівником. Біохімічні дослідження проведено на кафедрі гістології, цитології та ембріології; гістологічні дослідження на кафедрі патологічної анатомії; імуногістохімічні – на базі лабораторії окисного стресу, інституту Руджера Босковіча. (Загреб, Хорватія).
Апробація результатів дисертації. Апробація дисертації проведена на міжкафедральному засіданні кафедр шпитальної терапії, поліклінічної справи та сімейної медицини, гістології, цитології та ембріології, біохімії, нормальної фізіології, патологічної анатомії, фармацевтичної, органічної та біоорганічної хімії Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького (протокол № 8 від 5 лютого 2008 р.). Матеріали дисертаційної роботи були представлені на: 10-й Європейській конференції для студентів та молодих лікарів (25-28 червня 1999 р., Берлін); IVміжнародній конференції «Биоантиоксидант» (16-19 квітня 2002 р., Москва); VIIIУкраїнському біохімічному з’їзді (1-3 жовтня 2002 р., Чернівці); міжнародному симпозіумі «Прогрессивные научные технологии для здоровья человека» (8-19 червня 2003 р., Кара-Даг, Феодосія); VIIIщорічному конгресі Європейського коледжу спортивних наук (9-12 липня 2003 р., Зальцбург); Х Конгресі Світової федерації українських лікарських товариств (26-28 серпня 2004 р., Чернівці); 4-й Всеросійській конференції з міжнародною участю «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция» (12-14 жовтня 2005 р., Москва); науково-практичній конференції «Щорічні терапевтичні читання: терапевтична клініка від науки до практичної охорони здоров’я» (11 квітня 2006 р., Харків); науково-практичній конференції «Актуальні питання гастроентерології та лікувального харчування» (25-26 травня 2006 р., Дніпропетровськ); XVIIз’їзді Українського фізіологічного товариства з міжнародною участю (18-20 травня 2006 р., Чернівці); 4-му засіданні клубу 4-гідроксиноненалю «4-гідроксиноненаль та продукти ліпідної пероксидації: від науки до практичної медицини» (18-19 травня 2007 р., Стамбул); міжнародній науково-практичній конференції “Сучасна гастроентерологія та гепатологія: фундаментальні та прикладні аспекти” (24-25 травня 2007 р., Полтава), науково-практичній конференції «Роль інформаційних технологій в реформування охорони здоров’я» (14-15 вересня 2007 р., Харків).
Публікації. Основні положення дисертаційної роботи викладено у 20 публікаціях, серед яких 8 статей у наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 9 тез у матеріалах конференцій, конгресів, з’їздів. Отримано два деклараційні патенти на корисну модель, видано один інформаційний лист.
Обсяг та структура дисертації. Робота написана українською мовою на 186 сторінках друкованого тексту, з яких 142 сторінки займає основна частина, складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, чотирьох розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій, додатків, списку використаних джерел, який містить 231 найменувань (109 кирилицею, 122 латиницею). Робота ілюстрована 20 рисунками, містить 33 таблиці.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали та методи дослідження. Обстежено 110 хворих із ВХ ДПК, із них 72 (65,5%) чоловіки та 38 (34,5%) жінок, середній вік 32,1±1,0 р. З них виділено 77 пацієнтів із захворюванням, асоційованим з Hp: 48 (62,3%) чоловіків та 29 (37,7%) жінок, середній вік 32,0±1,8 р. У контрольну групу увійшли 40 здорових осіб: 25 (62,5%) чоловіків і 15 (37,5%) жінок, середній вік 29,7±3,5 р. Вперше виявлену ВХ ДПК діагностовано у 20,8% осіб. Тривалість захворювання до 5 років була у 45,5% хворих, 5-10 років – у 20,8%, 10-20 років – у 7,8%, більше 20 років – у 5,2% пацієнтів. Виразку СО ДПК малих розмірів виявлено у 3 (3,9%) осіб, середніх – у 42 (54,5%), великих розмірів– у 32 (41,6%) обстежених.
Усім Нр-позитивним пацієнтам впродовж семи днів проводили ерадикаційне лікування, що включало лансопразол (30,0 мг двічі на добу до їди), амоксицилін (1,0 г двічі на добу) та кларитроміцин (0,5 г двічі на добу) після їди. Після цього пацієнтів було поділено на дві групи, співмірні за віком, статтю та тривалістю захворювання. До групи 1 увійшло 40 осіб, з них 24 (60,0%) чоловіки, 16 (40,0%) жінок, середній вік 32,1±1,7 р. До групи 2 – 37 пацієнтів, з них 24 (64,9%) чоловіків, 13 (35,1%) жінок, середній вік 31,9±1,6 р. Хворі обох груп продовжували приймати лансопразол одну таблетку (30,0 мг) на ніч впродовж ще 30 днів. Пацієнти групи 2 протягом цього ж періоду додатково одноразово ввечері перед сном проводили ІГТ за допомогою гіпоксикатора ТДИ-01, («Динамика», Росія) 5-6 днів на тиждень. Режим дихання передбачав три однохвилинні цикли, двохвилинний та трихвилинний цикл з однохвилинними перервами дихання атмосферним повітрям.
Усім хворим до та після лікування проводили загальноклінічне обстеження, ЕГДФС із прицільною щипцевою біопсією з тіла та антрального відділу шлунка (2-5 біоптатів) та наступним гістоморфологічним дослідженням біоптатів, які фарбували за методом Романовського-Гімзи. Діагностика хронічного гастриту здійснювалася за Сіднейсько-Хьюстонською системою (1996) з визначенням форми хронічного гастриту (атрофічний або неатрофічний), ступеня вираженості запалення (лімфоцитарна та мононуклеарна інфільтрація) СО шлунка, активності (нейтрофільна інфільтрація), інфікованості Hp (метод Гімзи), атрофії, кишкової метаплазії та епітеліальної дисплазії. Досліджувані показники оцінювали напівкількісним методом із виділенням трьох ступенів їх вираженості: 1-й ступінь – легкий («+»); 2-й ступінь – помірний («++»); 3-й – значно виражений («+++»). Окремо описували присутність у препаратах лімфоїдних фолікулів. Інфікування Hpпідтверджували за допомогою швидкого уреазного тесту. Кількісна оцінка мікробного заселення передбачала виділення трьох ступенів: І – до 20 мікробних тіл у полі зору; ІІ – 20-50 та ІІІ – понад 50 мікробних тіл у полі зору (Л.І. Аруїн, 1997).
У крові проводили визначення біохімічних показників, які відображають стан прооксидантно/антиоксидантної системи: активність каталази (М.А. Королюк, 1988), активність СОД (В.А. Костюк, 1990), рівні МДА (Р.А. Тимирбулатов, 1986), ГП (В.Б. Гаврилов, 1983), β-ЛП (В.Г. Колб, 2000), ОМБ (Е.Е. Дубинина, 1995) СМП (В.Г. Колб, 2000), ІАОА (В.Б. Мартынюк, 1991). У біоптатах СО шлунка імуногістохімічним методом визначали вміст та розподіл 4-ГН. Застосовували моноклональні антитіла, специфічні до гістидинових кон’югатів 4-ГН із білками з наступною візуалізацією 3,3–діамінобензидин тетрахлоридом (WaegG. etal., 1996).
Дослідження ВСР проводили у лежачому положенні (5,0 хв.) та під час ортостатичної проби (6,0 хв.), використовуючи електрокардіограф ВНС-мікро® і програмне забезпечення Нейрософт® (Росія). Результати оцінювали згідно сучасних кардіоритмологічних стандартів (TaskForceoftheESC/NASPE, 1996). Аналізували наступні спектральні показники ВСР: загальну спектральну потужність (ТР, мс2 ; 0,003-0,4 Гц); дуже низькочастотні коливання, які відображають активність центральних механізмів регуляції (VLF, мс2 ; 0,003-0,04 Гц); низькочастотні коливання, які переважно характеризують симпатичну активність (LF, мс2 ; 0,04-0,15 Гц); високочастотні коливання, які відображають здебільшого парасимпатичну активність (HF, мс2 ; 0,15-0,4 Гц); співвідношення LF/HF – автономний баланс. Крім того, вивчали часові показники: SDNN (мс) – стандартне відхилення величин нормальних RR-інтервалів (відображає сумарний вплив вегетативної нервової системи на активність синусового вузла); RMSSD (мс) – квадратний корінь із середнього значення квадратів різниці величин послідовних RR-інтервалів (характеризує парасимпатичну активність); pNN50 (%) - відсоток послідовних RR-інтервалів, які відрізняються більше, ніж на 50 мс (відображає парасимпатичну активність); коефіцієнт 30:15 (К30:15 ) – коефіцієнт реактивності фізіологічних механізмів під час ортостатичної проби.
ОСІГ моделювали в нормобаричних умовах у закритій системі дихання із поверненням повітря. Адекватність впливу та тривалість кожного циклу одноразового сеансу контролювали за динамікою показників частоти серцевих скорочень та насичення гемоглобіну киснем (SaO2 ) (пульсоксиметр ЮТАС-200, пальцевий датчик НВО "ЮТАС", Україна). Тривалість кожного циклу у сеансі була індивідуальною і визначалася часом, за який SaO2 знижувалася до 94,0 %. Перерва між гіпоксичними циклами дорівнювала часу реоксигенації (повернення SaO2 до вихідних значень) плюс одна хвилина; сеанс вважався завершеним, якщо різниця тривалості останнього циклу, порівняно з попереднім, була не меншою 10 с. До та після ОСІГ визначали ВСР.
Опрацювання отриманої інформації проводили за допомогою програмного забезпечення Microsoft Excel 2003, Statistica 6.0 та SPSS 9.0. загальноприйнятими методами математичної статистики. Нормальність розподілу змінних визначали за тестом Шапіро-Уілка. Для параметричних змінних із нормальним розподілом вірогідність різниці між середніми величинами у вибірках визначали за допомогою параметричного тесту Стьюдента для залежних (порівняння показників до та після впливу) і незалежних змінних (порівняння показників між групами). Статистичну достовірність змін непараметричних (якісних) показників, які визначалися як позитивні або негативні (клінічних ознак, гістологічного дослідження, інфікованості Hp та якісного аналізу вмісту 4-ГН у СО шлунку), оцінювали за допомогою тесту χ2
. Достовірність результатів динаміки непараметричних змінних, які визначалися напівкількісно (імуногістохімічне визначення 4-ГН), а також параметричних змінних, для яких не було встановлено нормального розподілу (параметри ВСР), визначали за допомогою U-тесту
8-09-2015, 22:03