ДержавнА установА

«НАЦІОНАЛЬНИЙ інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського Академії Медичних Наук України»

Бондаренко Ірина Олександрівна

УДК: 616.233-022:616.12-07

Зміни нейрогуморальної регуляції за даними варіабельності серцевого ритму у хворих на Хронічне обструктивне захворювання легень із середньотяжким і тяжким перебігом

14.01.27 - пульмонологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківському національному університеті імені В.Н. Каразіна МОН України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Яблучанський Микола Іванович, Харківський національний університет імені В.Н. Каразіна МОН України, завідувач кафедри внутрішніх хвороб

Офіційні опоненти:

- доктор медичних наук Ячник Анатолій Іванович, Державна установа “Національний інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського Академії медичних наук України”, провідний науковий співробітник клініко-функціонального відділення

- доктор медичних наук, професор Дудка Петро Федорович, Національний медичний університет ім. О. О. Богомольця МОЗ України, професор кафедри внутрішніх хвороб

Захист відбудеться “29 ” вересня 2008 р. о 11⁰⁰ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.552.01 Державної установи «Національний інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського Академії медичних наук України» (03680, м. Київ, вул. Амосова, 10)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Державної установи «Національний інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського Академії медичних наук України» (м. Київ, вул. Амосова, 10)

Автореферат розісланий “ 16 ” серпня 2008 р.

Учений секретар спеціалізованої вченої ради Бегоулева Ж.Б

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) є важливою медико-соціальною проблемою. Захворюваність на ХОЗЛ стрімко зростає і до 2020 року, за прогнозами фахівців, вона посідатиме третє місце в структурі смертності (Ю.І. Фещенко, Л.О. Яшина, А.М. Полянська, 2004; Ю.І. Фещенко, 2005; О.Я. Дзюблик, О.О. Мухін, Е.І. Бялик, 2007; P.J. Barnes, 2005).

Відомо, що перебіг і прогресування ХОЗЛ характеризується як неузгодженістю регуляторних систем, що забезпечують тонус бронхіальної мускулатури та мукоціліарний транспорт, так і зумовленими ними системними порушеннями автономної нервової регуляції (АНР) (Т.В. Константинович-Чічірельо, 1998; Ю.М. Мостовий, 2003). З огляду на те, що функції бронхіального дерева перебувають під контролем нейрогуморальної нервової системи, вивчення стану регуляторних процесів у хворих на ХОЗЛ може стати перспективним і цікавим напрямком як у лікуванні, так і у діагностиці захворювання. Крім цього, дослідження порушення регуляторних систем дає змогу вивчити не тільки місцеві, але й системні реакції організму, що може стати основою діагностики ХОЗЛ на ранніх стадіях і сприятиме кращому розумінню патогенетичних компенсаторних механізмів на пізніх стадіях. Оцінити стан регуляторних систем можна за допомогою аналізу варіабельності серцевого ритму (ВСР) (М.І. Яблучанський та співавт., 2000; Pistelli R., 2003). Діагностична значущість методу зростає внаслідок тісного взаємозв'язку дихальної й серцево-судинної систем, близькістю їхніх анатомічних центрів регуляції та опосередкованого вплива подразників через аферентну рецепторну систему на водія серцевого ритму, що викликає активацію негативних хронотропних ефектів синусового вузла. Простота та неінвазивність методу розширює сферу його застосування (В.М. Михайлов, 2000; Е.М. Чичерина та співавт., 2001; Ю.М. Мостовий, Л.В. Распутіна, 2007). Небагаточисленні дані свідчать про наявність у пацієнтів на ХОЗЛ порушень автономної регуляції у вигляді зниження загальної потужності (ТР) спектра ВСР навіть за відсутностю порушення газового складу крові (Е.Б. Драчук, І.В. Токарєв, 2004; О.В. Лишова, 2003; M. Volterrani, 1994). Гіпоксія й гіперкапнія, які характеризують тяжкість перебігу ХОЗЛ, призводять до стійкої зміни параметрів ВСР зі значним зниженням загальної потужності спектра варіабельності серцевого ритму і переважанням в ній активності низькочастотної ланки, з якою пов'язують активацію симпатичної нервової регуляції (К.М. Амосова та співавт., 2004; А.З. Магомедов та співав., 2003; M.N. Bartels, 2000). Показники функції зовнішнього дихання (ФЗД) є ознаками, що дозволяють класифікувати стадію ХОЗЛ, однак які до останнього часу не аналізувалися в сукупності зі змінами варіабельності серцевого ритму.

Основою базисної терапії, регламентованою наказами МОЗ України, є інгаляційні бронхолітики пролонгованої та короткої дії, до яких у разі тяжкого перебігу хвороби додаються інгаляційні глюкокортикостероїди (Наказ № 128 МОЗ України, 2007). Незважаючи на розроблені критерії діагностики й лікування ХОЗЛ, відповідь на терапію не є однаковою, що спонукає до пошуку нових чинників, які підвищують ефективність терапії ХОЗЛ.

Використання змін показникiв ВСР для вивчення регуляторних порушень у їх зв'язку із формуванням незворотнього компоненту бронхообструкції може бути перспективним. Саме цей інструмент може бути застосований і для дослідження факторів, які можуть впливати як на перебіг ХОЗЛ, так і на результати його лікування. Серед останніх велика увага приділяється статі, віку пацієнтів, тривалості та тяжкості захворювання. Ці проблеми є актуальними на всіх етапах надання медичної допомоги хворим на ХОЗЛ.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана відповідно до теми НДР факультету фундаментальної медицини Харківського національного університету імені В.Н. Каразіна “Функціональні проби та інтерпретація дослідження варіабельності серцевого ритму” (номер державної реєстрації 0100U003327), яка входить до координаційного плану пріоритетних напрямів наукових досліджень, затвердженого Міністерством освіти і науки України.

Мета дослідження : визначити особливості змін варіабельності серцевого ритму та їх зв'язок із показниками функції зовнішнього дихання з метою діагностики порушень нейрогуморальної регуляції у пацієнтів із ХОЗЛ.

Завдання дослідження:

1. Оцінити стан нейрогуморальної регуляції у пацієнтів із середньотяжким і тяжким перебігом ХОЗЛ за допомогою (оцінки) визначення варіабельності серцевого ритму.

2. Визначити особливості змін варіабельності серцевого ритму залежно від конституціональних показників, стажу паління, стадії та тривалості захворювання.

3. Вивчити вплив базисної терапії ХОЗЛ на варіабельність серцевого ритму у взаємозв’язку з динамікою показників функції зовнішнього дихання та перебігом ХОЗЛ.

4. Визначити критерії, на яких грунтується відповідь пацієнтів на базисну терапію за показниками варіабельності серцевого ритму, та встановити їх значення як факторів оцінки нейрогуморальної дисфункції та ефективності базисної терапії у пацієнтів із ХОЗЛ.

Об'єкт дослідження: хронічне обструктивне захворювання легень.

Предмет дослідження: особливості змін показників варіабельності серцевого ритму у пацієнтів із ХОЗЛ залежно від конституціональних показників (віку та статі), стажу паління, стадії та тривалості захворювання до та на етапах базисної терапії.

Методи дослідження: загальноклінічні, інструментальні (варіабельність серцевого ритму, функція зовнішнього дихання) дослідження, тест із 6-хвилинною ходьбою. Параметричні та непараметричні статистичні методи, дискримінантний аналіз.

Варіабельність серцевого ритму визначала оцінку загального рівня регуляції та ступінь автономної дисфункції у хворих на ХОЗЛ. Функція зовнішнього дихання використовувалася для підтвердження діагнозу ХОЗЛ, встановлення ступеня та переважного рівня бронхіальної обструкції. Тест із 6-хвилинною ходьбою виконувався для визначення переносимості пацієнтами фізичного навантаження.

Наукова новизна одержаних результатів

Визначено значущість варіабельності серцевого ритму у її поєднанні з клінічними показниками та параметрами функції зовнішнього дихання в оцінці нейрогуморальної дисфункції та ефективності базисної терапії у хворих на ХОЗЛ різного ступеня тяжкості.

Доведено залежність показників варіабельності серцевого ритму від конституціональних показників, стажу паління та стадії ХОЗЛ.

Встановлено, що перебіг ХОЗЛ асоціюється зі зниженням показників варіабельності серцевого ритму.

Показано вплив базисної терапії на показники варіабельності серцевого ритму та асоційований зв'язок їх змін із динамікою клініко-функціональних параметрів.

На основі аналізу варіабельності серцевого ритму визначені ознаки легшего та тяжчого перебігу ХОЗЛ.

У хворих на ХОЗЛ із урахуванням відповіді на базисну терапію на основі дискримінантного аналізу встановлені показники варіабельності серцевого ритму, які є прогностичними для визначення ефективності лікувальних заходів.

Обґрунтовано доцільність введення визначення варіабельності серцевого ритму до схеми стандартної діагностики ХОЗЛ.

Практичне значення одержаних результатів. Запропоновано оцінку варіабельності серцевого ритму для контролю стану регуляторних систем у пацієнтів із ХОЗЛ до та на етапах базисної терапії.

Загальна потужність ВСР є критерієм тяжкості порушень нейрогуморальної регуляції у пацієнтів із ХОЗЛ.

При загальній потужності ВСР, меншій за 500 мс² та більшій за 850 мс² , треба очікувати тяжчих порушень нейрогуморальної регуляції, асоційованих із істотнішим зниженням показників ФЗД, що треба враховувати при лікуванні.

Технологіяможе бути використана в практичній роботі клініцистів для поліпшення якості діагностики, (оцінки) терапії та прогнозування перебігу ХОЗЛ.

Впровадження результатів дослідження в практику. Результати дослідження впроваджені й використовуються в лікувальних установах м. Харкова: районній поліклініці № 6 Московського району;міській клінічній лікарні № 13 м. Харкова, ДЛПЗ «Центральної клінічної лікарні Укрзалізниці» м. Харкова, міській клінічній лікарні № 9 м. Києва, а також використовуються як навчальний матеріал на кафедрі внутрішніх хвороб факультету фундаментальної медицини Харківського національного університету імені В.Н. Каразіна.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним науковим дослідженням. Особистий внесок претендента полягав у визначенні актуальності роботи, виборі та формулюванні мети й завдань дослідження. Автором самостійно проведено пошук і аналіз літературних джерел, первинні клінічні й інструментальні дослідження (запис та аналіз ФЗД та ВСР), курацію пацієнтів до та на етапах терапії. Самостійно було сформовано, проаналізовано, статистично оброблено базу даних. Висновки й рекомендації роботи сформульовані спільно з науковим керівником. Брала активну участь в оформленні матеріалів роботи у вигляді статей, тез наукових доповідей, у підготовці наукового матеріалу до друку.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації викладені та обговорені на всеукраїнській науково-практичній конференції “Терапевтичні читання пам’яті академіка Л.Т. Малої” (Харків, 2004),X конгресі Світової федерації українських лікарських товариств (СФУЛТ) (Чернівці, 2004), науково-практичній конференції “Терапевтичні читання: алгоритми сучасної діагностики та лікування внутрішніх хвороб”, присвяченій пам’яті академіка Л.Т. Малої (Харків, 2005), науково-практичній конференції молодих вчених і спеціалістів “Від фундаментальних досліджень до медичної практики” (Харків, 2005), науково-практичній конференції “Актуальні проблеми терапії” (Вінниця, 2005), всеукраїнській науково-практичній конференції (з міжнародною участю) “Вклад молодих вчених в розвиток медичної науки і практики”, присвяченій пам’яті академіка Л.Т. Малої (Харків, 2006), всеукраїнській науково-практичній конференції (з міжнародною участю) “Сучасні досягнення молодих вчених на допомогу практичній медицині” (Харків, 2006), XXIX з’їзді польського фтизіо-пульмонологічного товариства (Ополє, 2006).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 12 наукових робіт, зокрема 6 журнальних статей у спеціалізованих виданнях, рекомендованих ВАК України (з них 1 без співавторів), та 6 тез симпозіумів, конгресів, конференцій.

Структура й об'єм дисертації. Матеріали дисертації викладені на 135 сторінках машинопису, ілюстровані 18 таблицями, 33 рисунками й складаються зі вступу, чотирьох розділів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаної літератури (19 сторінок) і доповнень (5 сторінок). Бібліографічний перелік містить 184 літературних публікацій, з них 79 робіт кирилицею і 105 – латиницею.

Основний зміст роботи

Об’єкт та методи дослідження. Спостерігали 105 пацієнтів із ХОЗЛ стабільного перебігу. Критерієм включення в дослідження було ХОЗЛ (II – III стадія) у фазі ремісії.

Групу спостереження становили 36 жінок і 69 чоловіків віком (60,4 ± 9,6) років; чоловіки – (63,6 ± 9,9) років, жінки – (55,0 ± 10,6) років.

Середня тривалість захворювання на момент обстеження становила (10,1 ± 5,3) років. В групі обстежених переважали пацієнти, які палять (87 %), серед них 93 % – чоловіки. Стаж паління у пацієнтів становив (26 ± 3) пачко/літ, ступінь нікотинової залежності за результатами тесту Фагерстрема - високий.

Контрольна група складалася із 20 практично здорових пацієнтів зіставних за статтю та віком, серед яких 15 чоловік палили; стаж їх паління становив (23 ± 5) пачко/літ.

Діагноз ХОЗЛ та його стадія верифікувався з використанням клінічних, анамнестичних, спірографічних методів обстеження згідно з Наказом № 499 МОЗ України від 28.10.2003 «Про затвердження інструкцій щодо надання допомоги хворим на туберкульоз і неспецифічні захворювання легень». Усі пацієнти пройшли клініко-лабораторно-інструментальні дослідження вранці натщесерце.

Серед клінічних показників враховувалися скарги пацієнтів, анамнез захворювання, переносимість фізичного навантаження (за результатами тесту з 6-хвилинною ходьбою), важкість задишки за шкалою діспноє Medical Research Council, російськомовна версія (С.Н. Авдеев, А.Г. Чучалин, 2002) та ступінь легеневої недостатності (ЛН). Усім обстеженим проводили дослідження варіабельності серцевого ритму та функції зовнішнього дихання.

ВСР визначали з використанням комп'ютерної діагностичної системи «CardioLab+». Для аналізу ВСР реєстрували ЕКГ у другому стандартному відведенні з обробкою середніх 5 хвилин 7-хвилинного моніторного запису ЕКГ. Оцінювали такі показники ВСР: частота серцевих скорочень (ЧСС), абсолютні значення загальної потужності спектра (Total роwer – ТР) та її складові в доменах дуже низьких частот (very low frequency - VLF), низьких частот (low frequency – LF), високих частот (high frequency – HF) і співвідношення показників в ділянці низьких і високих частот (LF/HF). Для ідентифікації ділянок ритмограми, придатних для коректного аналізу ВСР і оцінки стаціонарності ВСР, використовувалися М-індекси (М – стійкість, M0 – нелінійність і M1 – фазовий рух), що грунтуються на обчисленні локальних показників Ляпунова (Н.И. Яблучанский, А.В. Мартыненко, А.С. Исаева, 2005). М-індекси демонструють ступінь відхилення ритмограми від стану стаціонарності та вказують на напрями цього відхилення, що оцінюються знаком кожного з індексів і співвідносяться з якісними змінами в стані системи регуляції.

ФЗД оцінювалася за допомогою комп'ютерного спірографа Spirocom (ХАІ-Медика)_. Враховувалися частота дихання (ЧД), об'єм форсованого видиху за 1 секунду (ОФВ₁ ), відношення ОФВ₁ до форсованої життєвої ємності легенів (ОФВ₁ /ФЖЄЛ) і миттєві об'ємні швидкості форсованого видиху в момент видиху 25 %, 50 %, 75 % ФЖЄЛ (МОШ 25, 50, 75). Усім пацієнтам проводився тест із бронхолітиком короткої дії для оцінки зворотності бронхообструкції. Бронхообструкція вважалася незворотньою, якщо приріст ОФВ₁ після гострої фармакологічної проби з бронхолітиками короткої дії становив менше 12 % (або 200 мл).

Дослідження проводилося до, через 20–30 хвилин після гострої фармакологічної проби (ГФП) з інгаляційним бронхолітиком короткої дії (сальбутамола сульфат у дозі 400 мкг) і повторно через 1, 3 і 6 місяців терапії.

Усім пацієнтам проводилася базисна терапія ХОЗЛ відповідно до стадії захворювання, згідно з Наказами № 499 та 128 МОЗ України. Рекомендувалося проведення протигрипозної вакцинації.

Базисна терапія у хворих на ХОЗЛ II стадії містила інгаляційні бронхолітики (бета2-агоністи, М-холінолітіки, комбіновані препарати). Перевага надавалася препаратам пролонгованої дії і комбінованим формам. Починаючи з III стадії ХОЗЛ, до терапії приєднувалися інгаляційні глюкокортикостероїди у дозі (1500 ± 500) мкг/добу бекламетазону.

Базисна терапія ХОЗЛ без розвитку побічних ефектів і фатальних ускладнень була ефективною у 90 пацієнтів (86 %).

Критеріями ефективності терапії ХОЗЛ були зменшення ступеня клінічних синдромів (кашлю, задишки, підвищення переносимості фізичного навантаження, пониження ступеня ЛН) і підвищення показників ФЗД (табл. 1).

Таблиця 1

Загальна характеристика обстежених пацієнтів із ХОЗЛ до терапії

( М ± sd ; n)

Для розв’язання поставлених задач пацієнти із ХОЗЛ були розподілені на клінічні групи. Виділяли такі групи пацієнтів: за статевою ознакою (чоловіки, n = 66 і жінки, n = 39), віком (зрілий вік II періоду, n = 49; літній вік , n = 56), давністю захворювання (менше 5 років, n = 22, від 5 до 15 років, n = 55 і більше 15 років, n = 28), відсутністю/наявністю супутнього паління (ті, що не палять, n = 33, і ті, що палять, n = 72), стадії ХОЗЛ (II, n = 71 та III стадії, n = 34) і залежно від початкового рівня ТР спектра ВСР (менш 500 мс² , n = 54, 501-850 мс² , n = 23 і більш 851 мс² , n = 28).

Одержані результати оброблялися після формування баз даних в Excel. Статистичні процедури проводилися за допомогою ліцензійних програм «Microsoft^® OfficeExcel 2003», «Mathcad 2005 profession». Використовувалися параметричні (математичне очікування – М, стандартне відхилення – sd) і непараметричні критерії. Вірогідність відмінностей між групами пацієнтів оцінювалася за допомогою непараметричної статистики – U-критерію Манна–Уітні (С.Н. Лапач, 2000). З метою визначення факторів, що впливають на ефективність базисної терапії ХОЗЛ, проведений дискримінантний аналіз із визначенням критерію Фішера (Д.А. Сенетлієв, 1968; С.Н. Лапач, 2000) за сукупністю клінічних ознак і показників ФЗД та ВСР.

Результати дослідження показали, що пацієнтам із ХОЗЛ властиві порушення показників варіабельності серцевого ритму на фоні порушення клінічного стану та зниження показників ФЗД.

Показники ФЗД характеризуються зниженнями усіх досліджуваних показників (ОФВ₁ – (58,1 ± 12,1), ОФВ₁ /ФЖЄЛ – (66,5 ± 6,4)). Показники ВСР у пацієнтів із ХОЗЛ, на відміну від осіб контрольної групи, характеризувалися достовірними зниженнями усіх досліджуваних показників. Порушення варіабельності серцевого ритму виявлялися у вигляді зниження загальної потужності спектра регуляції та концентрації порушень в області домену високих частот, з яким повязують симпатичну нервову регуляцію. Такі зміни варіабельності серцевого ритму вказують на вихідну симпатикотонію у пацієнтів із ХОЗЛ (табл. 2).

Таблиця 2

Показники ВСР та ФЗД у пацієнтів із ХОЗЛ і осіб контрольної групи (М ± sd)

Примітка. * - р < 0,05 – порівняно з контрольною групою

Було встановлено відмінності в перебігу ХОЗЛ, реакціях показників ФЗД та ВСР до та на етапах терапії залежно від конституціональних показників, давності захворювання, відсутності/наявності супутнього паління, стадії ХОЗЛ і початкового рівня загальної потужності спектра ВСР.

Група чоловіків характеризувалася нижчими показниками ФЗД: ОФВ₁ –


8-09-2015, 20:14