ДЕРЖАВНА УСТАНОВА
«ІНСТИТУТ ФТИЗІАТРІЇ І ПУЛЬМОНОЛОГІЇ
ІМ. Ф.Г. ЯНОВСЬКОГО
АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ»
БОЙКО ДМИТРО МИКОЛАЙОВИЧ
УДК 616.233 – 002.2 – 07 – 085.37: 577.27
ІНДИВІДУАЛІЗАЦІЯ КОМПЛЕКСНОЇ ТЕРАПІЇ
ХВОРИХ НА ХРОНІЧНЕ ОБСТРУКТИВНЕ ЗАХВОРЮВАННЯ
ЛЕГЕНЬ І-ІІ СТАДІЇ В ЗАЛЕЖНОСТІ ВІД КЛІНІКО-ІМУНОЛОГІЧНИХ ВАРІАНТІВ ПЕРЕБІГУ
14.01.27 – пульмонологія
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Київ – 2008
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Вищому державному навчальному закладу України «Українська медична стоматологічна академія» МОЗ України.
Науковий керівник доктор медичних наук, професор, Кайдашев Ігор Петрович , Вищий державний навчальний заклад України«Українська медична стоматологічна академія» МОЗ України, завідувач кафедри внутрішніх хвороб з доглядом за хворими
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, старший науковий співробітник Сушко Віктор Олександрович, Інститут клінічної радіології НЦРМ АМН України, завідувач відділення пульмонології відділу терапії радіаційних наслідків
доктор медичних наук, професорОстровський Микола Миколайович, Івано-Франківський державний медичний університет, завідувач кафедри госпітальної терапії №2
Захист відбудеться “19 ” травня 2008 р. о 1100 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.552.01 при Державній установі «Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України»
(03680, м. Київ, вул. М. Амосова, 10).
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Державної установи «Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України»
(м. Київ, вул. Миколи Амосова, 10)
Автореферат розісланий “18 ” березня 2008 р.
Вчений секретарспеціалізованої вченої ради _________Ж.Б. Бегоулева
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Важливою медичною і соціальною проблемою є значне зростання захворюваності на хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) серед населення, як в Україні, так і за її межами [Фещенко Ю.И., Яшина Л.А., 2001; Фещенко Ю.И., 2005]. Соціальне значення патології, як правило, оцінюється за показниками розповсюдженості, інвалідності та смертності [WellC., 1996]. За даними МОЗ України за 2006 рік розповсюдженість ХОЗЛ складає близько 180 чоловік на 10 тис. дорослого населення. З 1998 по 2002 рік в Полтавській області відмічався стрімкий ріст розповсюдженості даної патології, що становило близько 600 чоловік на 10 тис. дорослого населення, а всього в Полтавській області налічується 43 636 хворих на ХОЗЛ.
Останні двадцять років досліджень суттєво змінили уявлення про систему захисту органів дихання. Дещо змінилося ставлення до імунодефіциту як однієї з провідних причин частих респіраторних інфекцій і основного критерію для призначення імунотропної терапії. З одного боку, розширились показання до застосування деяких імуномодуляторів, з іншого – з’явились переконливі докази їх ефективності [Фещенко Ю.И., Мельник В.М., 2004; Караулов А.В., Ликов В.Ф., 2004]. Порушення імунного статусу асоціюється з високим ризиком розвитку інфекційних загострень [Ollerenshaw S.L., Woolcock A.J., 1992; Кокосов А.Н., 2002; Чучалин А.Г., 2003; Черняев А.Л., Самсонова М.В., 2004], а інфекційний синдром як прояв вторинного імунодефіциту реєструється майже у 78% хворих на ХОЗЛ [Бойко М.Г., 2003; Бойко М.Г. та співавт., 2003; Чучалин А.Г., 2005; Шабашова Н.В., 2005].
Доволі часто у хворих на ХОЗЛ зустрічається поєднання з серцево-судинними хворобами, а саме есенціальною гіпертензією (ЕГ) (від 6,8 до76,3 %) та легеневою гіпертензією (ЛГ) [Рубин Л. Люис, 2004; Бойко Н.Г., 1987; Чазов Е.И., Чазова И.Е., 2005; Ефимов В.В. та співавт., 2006]. Збільшення частоти виникнення ЕГ у хворих на ХОЗЛ корелює з наростанням легеневої гіпертензії, в основі якої лежить механізм регуляції співвідношення перфузії і вентиляції легень, направлений на компенсацію артеріальної гіпоксемії [Жданов В.Ф., 1993; Задионченко В.С.с соавт., 2003; Гаврисюк В.К., 2004]. Лікування ХОЗЛ у поєднанні з ЕГ та ЛГ вимагає тривалого застосування різних груп медикаментозних препаратів залежно від ступеня тяжкості та стадії хвороби [Задионченко В.С. с соавт., 1996; Рубин Л. Люис, 2004; Ячник А.І. та співавт., 2004]. Ряд інгаляційних медикаментозних засобів, що використовуються у базисному лікуванні ХОЗЛ ІІ ст., мають низький рівень системної дії [FriedmanM., 1996; Фещенко та співавт., 1999; Фещенко Ю.И., 2005]. Натомість антигіпертензивна терапія вимагає тривалого перорального застосування медикаментозних засобів, які володіють цілою низкою системних ефектів. У хворих на ХОЗЛ в якості антигіпертензивного засобу частіше за все використовуються антагоністи кальцієвих каналів [Nootens M., 1993; PostmaD.S., 1996; Дворецький Л.И., 2005]. Ряд наукових досліджень доводить імунотропну дію окремих препаратів з групи антагоністів кальцію, а саме їх імуносупресивну активність по відношенню до Т-лімфоцитів [JensenB.S., etal., 2002; WulfH., etal., 2000].
Незважаючи на цілу низку наукових досліджень, присвячених оптимізації базисного лікування ХОЗЛ [Ільїнська І.Ф. та співавт., 2001; Макаров Т.П., Чувиров Д.Г., 2001; Караулов А.В., Ликов В.Ф., 2004], проблема диференційованої комплексної терапії хворих на ХОЗЛ І-ІІ ст., в залежності від верифікованих клініко-імунологічних варіантів перебігу, на даний час висвітлена недостатньо і потребує детального вивчення.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами
Дисертаційна робота є плановим науковим дослідженням та фрагментом науково-дослідних робіт: «Оптимізація лікування хворих на артеріальну гіпертензію в поєднанні з патологією кардіореспіраторної та ендокринної систем шляхом фармакогенетичних досліджень пероксисом проліфератор-активуючих рецепторів та рецепторів ангіотензину ІІ першого типу», номер держреєстрації 0106U003239 – Вищий державний навчальний заклад України «Українська медична стоматологічна академія», “Розробити раціональні схеми лікування хворих на туберкульоз легень в поєднанні з хронічним бронхітом”, номер держреєстрації 0104U000935 – Державна установа «Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України».
Мета і задачі дослідження: верифікувати основні клініко-імунологічні варіанти перебігу хронічного обструктивного захворювання легень І-ІІ стадії та на їх основі за динамікою клінічної симптоматики і параметрів імунної системи визначити ефективність індивідуалізованих комплексів терапії, враховуючи наявність супутньої серцево-судинної патології.
Для досягнення мети були висунуті наступні завдання:
1. Визначити клініко-імунологічні варіанти перебігу ХОЗЛ І-ІІ стадії.
2. Оцінити стан імунної системи та рівень ендогенної інтоксикації у хворих на ХОЗЛ з урахуванням стадії та наявності супутньої серцево-судинної патології.
3. Вивчити ефективність комплексної терапії хворих на ХОЗЛ І-ІІ ст. із додатковим застосуванням комплексного антигомотоксичного препарату з домінуванням фітокомпонентів, комплексного антигомотоксичного препарату з термічно інактивованих штамів вірусу грипу, бактеріального імуномодулятора на основі лізатів 19 інактивованих мікроорганізмів та тималіну при різних клініко-імунологічних варіантах перебігу.
4. Дослідити можливість впливу антагоністів кальцію дигідропіридинового ряду – лерканідіпіну і амлодипіну на стан імунної системи, а також їх антигіпертензивну ефективність у хворих на ХОЗЛ ІІ ст. у поєднанні з легеневою та есенціальною гіпертензією.
Об’єкт дослідження: хворі з різними клініко-імунологічними варіантами перебігу ХОЗЛ І-ІІ ст.
Предмет дослідження: основні критерії формування клініко-імунологічних варіантів перебігу ХОЗЛ І-ІІ ст., ефективність та особливості дії комплексної терапії у цих хворих.
Методи дослідження. Для визначення клініко-імунологічних особливостей перебігу ХОЗЛ І-ІІ ст. було використано загальноклінічні методи дослідження (збір скарг, анамнезу, оцінка симптомів захворювання, фізикальне обстеження пацієнта, загальний аналіз сечі та крові, флюорографічне або рентгенологічне дослідження легень), а також імунологічне дослідження крові з визначенням рівня СD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD20+ експресуючих клітин, концентрації імуноглобулінів А, М, G (Іg А, М, G), фагоцитуючих нейтрофілів, НСТ-тесту, лізосомальних катіонних білків (ЛКБ).
З метою визначення стадії ХОЗЛ і оцінки ефективності проведеного лікування застосовано спірографічне дослідження функції зовнішнього дихання. Стадію легеневої гіпертензії та моніторинг динаміки систолічного тиску в легеневій артерії протягом спостереження проведено за допомогою доплерокардіографічного дослідження правих відділів серця з визначенням тиску в легеневій артерії.
Для підтвердження діагнозу ХОЗЛ та виявлення додаткових ознак легеневої гіпертензії було виконано спіральну комп’ютерну томографію органів грудної клітини. За допомогою пульсоксиметрії (SpO2 ) досліджено рівень насиченості киснем гемоглобіну. Дослідження функції зовнішнього дихання проводилось за допомогою спірографії. Для оцінки зворотності бронхообструкції проводилася фармакопроба з в2 -агоністом короткої дії сальбутамолом.
Наукова новизна одержаних результатів.
Вперше на основі кластерного аналізу визначено основні клініко-імунологічні варіанти перебігу ХОЗЛ І-ІІ ст. із врахуванням стадії захворювання та ступеня порушень окремих ланок системи імунітету. Вірогідно значимого впливу поєднаної серцево-судинної патології при ХОЗЛ І ст. на клінічний стан та параметри імунної системи не зафіксовано. При ХОЗЛ ІІ ст. підвищений рівень систолічного тиску в легеневій артерії (в межах легеневої гіпертензії І ст.) вірогідно обтяжує перебіг та значимо корелює з вираженими функціональними та кількісними змінами окремих параметрів імунної системи.
Для оптимізації лікування хворих на ХОЗЛ І-ІІ ст. вперше застосовано комплексний антигомотоксичний препарат з домінуванням фітокомпонентів, комплексний антигомотоксичний препарат на основі термічно інактивованих штамів вірусу грипу, бактеріальний імуномодулятор на основі лізату 19 інактивованих мікроорганізмів та досліджено їх ефективність за клініко-імунологічними показниками.
Доведено високу антигіпертензивну ефективність лераканідіпіну у хворих на ХОЗЛ ІІ ст. у поєднанні з есенціальною та легеневою гіпертензією, а також визначено, що лерканідіпін має більш виразний антигіпертензивний ефект у малому колі кровообігу, ніж амлодипін. Чотирьохтижневий курс терапії препаратами базисної терапії ХОЗЛ ІІ ст. та антагоністами кальцію дигідроперідинового ряду амлодипіном і лерканідіпіном не мав імуносупресивного впливу в даній категорії хворих.
Вперше на основі даних спіральної комп’ютерної томографії, в якості додаткового методу діагностики легеневої гіпертензії у хворих на ХОЗЛ ІІ ст., застосовано індекс співвідношення діаметра легеневої артерії до діаметра аорти.
Практичне значення одержаних результатів. На основі результатів проведеного дослідження визначені та науково обґрунтовані основні клініко-імунологічні варіанти перебігу ХОЗЛ І-ІІ ст., а також досліджено вплив супутньої серцево-судинної патології на клінічні та імунологічні параметри залежно від стадії ХОЗЛ.
Оптимізація лікування хворих на ХОЗЛ І-ІІ ст. із застосуванням імуномодулюючих засобів, а саме комплексного антигомотоксичного препарату з домінуванням фітокомпонентів, комплексного антигомотоксичного препарату на основі термічно інактивованих штамів вірусу грипу, бактеріального імуномодулятора на основі лізату 19 інактивованих мікроорганізмів та тималіну, в залежності від верифікованих клініко-імунологічних варіантів перебігу, дозволяє скоротити строки перебування у стаціонарі на (3,61±0,6) дні, зменшити обсяг базисного лікування (використання бронхолітиків короткої дії на (44,4±5,83) % у хворих на ХОЗЛ ІІ ст.) і призводить до більш швидкої регресії клінічної симптоматики й вірогідної нормалізації відповідних показників клітинної та гуморальної ланки імунної системи.
Застосування спіральної комп’ютерної томографії органів грудної клітки у хворих на ХОЗЛ допомагає завчасно та достовірно діагностувати емфізему, а обчислення індексу співвідношення діаметра легеневої артерії до діаметра аорти, наряду з доплерокардіографічним дослідженням, є додатковим методом діагностики легеневої гіпертензії.
Доведено, відсутність імуносупресивного впливу антагоністів кальцієвих каналів дигідропіридинового ряду амлодипіну і лерканідіпіну, а також їх високу антигіпертензивну активність (з незначною перевагою лерканідіпіну) як в системі малого, так і великого кола кровообігу, що дає змогу ефективнота безпечно використовувати їх у хворих на ХОЗЛ у комплексній терапії легеневої та есенціальної гіпертензії незалежно від ступеня імунологічних порушень.
Результати дисертаційних досліджень були впроваджені в Полтавській обласній клінічній лікарні ім. М.В. Скліфосовського, 1-шій міській клінічній лікарні м. Полтави, Полтавській обласній клінічній лікарні відновного лікування та діагностики з обласним центром планування сім’ї та репродукції людини, медичної генетики.
Особистий внесок здобувача. Дисертантом проведено аналіз наукової літератури та патентної інформації з проблеми клініко-імунологічних варіантів перебігу ХОЗЛ. Автор брав безпосередню участь у формулюванні мети та завдань дослідження, клінічному відборі хворих, виконані клініко-діагностичних досліджень. Імунологічні дослідження дисертант проводив спільно зі співробітниками ЦНДЛ ВДНЗУ «Української медичної стоматологічної академії». Усі хворі, що брали участь у дослідженні, спостерігались автором. Дисертант особистовиконував аналіз отриманого фактичного матеріалу, статистичну обробку даних та розробляв основні положення та висновки роботи.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідались на всеукраїнській науково-практичній конференції молодих учених «Медична наука – 2006» (Полтава, 2006); науково-практичній конференції з міжнародною участю «Актуальні питання внутрішньої медицини в практиці сімейного лікаря» (Харків, 2006).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 8 наукових праць(у тому числі 3 одноосібних), із них 6 – у журналах, рекомендованих ВАК України.
Структура та об’єм дисертації. Дисертація викладена на 148 сторінках машинопису, складається з вступу, аналітичного огляду літератури, розділу Матеріали і методи дослідження, двох розділів з викладенням результатів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, заключення, висновків, практичних рекомендацій. Список використаної літератури містить 223 джерела (з них 99 іншомовних). Робота проілюстрована 23 таблицями та 19 рисунками.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Об’єкт та методи дослідження. Усього обстежено 173 пацієнти, з них 30 хворих на ХОЗЛ І ст. і 114 з ХОЗЛ ІІ ст. та 29 чоловік, які не хворіють на ХОЗЛ та не мають супутньої серцево-судинної патології (Здорові). Серед обстежених 88 осіб чоловічої статі та 85 жіночої. Середній вік пацієнтів склав (48±8,5) років. Хворих включали у дослідження за наявністю характерних клінічних ознак ХОЗЛ згідно критеріїв Наказу №499 МОЗ України від 28.10.2003 р. Проведено аналіз загальноклінічних методів обстеження, що включали збір скарг, анамнезу захворювання і життя та оцінку характерних симптомів; фізикальне обстеження пацієнта; клінічний аналіз крові; загальний аналіз сечі; електрокардіографічне дослідження; флюорографічне або рентгенологічне дослідження легень. Рівень ендогенної інтоксикації визначали за допомогою гематологічного показника інтоксикації (ГПІ), який обчислювали за формулою Я.Я. Кальф-Каліфа (1950) у модифікації В.С. Васильєва та В.И. Комару (1983) з урахуванням лейкоцитарного індексу інтоксикації та двох поправочних коефіцієнтів на кількість лейкоцитів і швидкість зсідання еритроцитів.
Імунологічні методи досліджень з визначенням рівня СD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD20+ експресуючих клітин, концентрації імуноглобулінів А, М, G, фагоцитуючих нейтрофілів, НСТ-тесту, лізосомальних катіонних білків за стандартними методиками на початку лікування та після нього. Дослідження імунологічних параметрів проведено на базі ЦНДЛ УМСА за стандартними методиками [Беркало Л.В. та співавт., 2003].
Пульсоксиметрію – визначення насиченості киснем гемоглобіну в пульсуючих артеріальних судинах (SpO2 ) – виконано за допомогою пульсоксиметру NONIN 9500 Onix виробництва США.
Доплерокардіографічне дослідження правих та лівих відділів серця виконано на апараті “ALOKA” ECHOCAMERAmodelSSD-650 за загальноприйнятою методикою [Илькович М.М., Новикова Л.Н., 2001; Кокосов А.Н., 2005]. Визначення систолічного тиску в легеневій артерії (СТЛА) проводилося за методом Isobe [IsobeM., 1986] та реєстрації максимальної швидкості потоку трикуспідальної регургітації [KaddouraS., 2002].
Високороздільну, багатошарову, мультидетекторну, спіральну комп’ютерну томографію (СКТ) органів грудної клітки проводили на апараті CT/eDualGEMedicalSystems виробництва США у Полтавському обласному онкологічному диспансері за загальноприйнятою методикою [Лепихин Н.М., 2005].
Для визначення діаметра легеневої артерії, в залежності від конституційних особливостей, було проведено розрахунок площі поверхні тіла за формулою Mosteller [Mosteller R.D., 1987].
Дослідження стану функції зовнішнього дихання (ФЗД) проводилось за допомогою спірографії на автоматизованому діагностичному комплексі “Кардіо +” ( НПП «Метекол», м. Ніжин). Для визначення та оцінки зворотності бронхообструкції проводилася фармакопроба з в2 -агоністом короткої дії сальбутамолом за загальноприйнятою методикою [Фещенко Ю.И., Яшина Л.А., 1998; BTSGuidelines, 1997].
Базисна терапія ХОЗЛ відповідала вимогам Наказу №499 МОЗ України від 28.10.2003 р. Для хворих на ХОЗЛ І ст. була такою: сальбутамол у дозі 100 мкг до 8 інгаляцій на добу; ацетилцистеїн (600 мг) по 1 таб. один раз на день; німесулід (100 мг) по 1 таб. двічі на день. Базисна терапія хворих на ХОЗЛ ІІ ст.: сальбутамол (100 мкг) до 8 інгаляцій на добу; сальметерол (25 мкг) по 2 інгаляції двічі на день; ацетилцистеїн (600 мг) по 1 таб. один раз на день; німесулід (100 мг) по 1 таб. два рази на день.
Статистична обробка результатів дослідження. Статистична обробка отриманих даних проводилась із застосуванням непараметричних методів, а саме: U критеріїв Мана – Уітні, Вілкоксона для парних порівнянь, ч2 , рангового коефіцієнта кореляції Спірмена , деревоподібної кластеризації у пакеті прикладних програм STATISTICA – StatSoftInc. forWindowsRelease 4.3. Проводився розрахунок діагностичної чутливості та специфічності, прогностичної цінності позитивного та негативного результату і відношення правдоподібності для позитивного результату [Реброва О.Ю., 2002; Петри А., Сэбин К., 2003]. Відмінності вважалися статистично достовірнимипри р≤0,05 [Дубнов П.Ю., 2004].
Результати досліджень та їх обговорення. Найпершим завданням на початку дослідження було вивчення клініко-імунологічних варіантів перебігу ХОЗЛ І-ІІ ст., а також вплив супутньої патології на рівень ендогенної інтоксикації та стан імунної системи.Для визначення клініко-імунологічних варіантів перебігу хворі були розподілені в залежності від стадії ХОЗЛ та наявності супутньої патології (СП), до якої відносили легеневу гіпертензію (ЛГ) І ступеня [Фещенко Ю.І. та ін., 2004], м’яку ессенціальну гіпертензію (ЕГ) [JNCVI, 2000] І стадії [Basisfacts, WHO, 2000] окремо або їх комбінації [Рекомендації Українського товариства кардіологів, 2004; Чазов Е.И., Чазова И.Е., 2005].
Детальне вивчення отриманих параметрів ГПІ виявило статистичнозначиме (p<0,05) зростання його рівня (при порівнянні зі здоровими особами) у хворих на ХОЗЛ, як І, так і ІІ ст. Варто звернути увагу на те, що параметри ГПІ обох груп із ХОЗЛ І ст. між собою не відрізнялись. У пацієнтів з ХОЗЛ ІІ ст., які мали супутню патологію, ГПІ Ме (25%; 75%) = 1,99 (1,93; 2,0) вірогідно був вищим при порівнянні з хворими без супутньої патології де ГПІ становив Ме (25%; 75%) = 1,78 (1,93; 2,0), а вираженість ендогенної інтоксикації була на рівні ІІ ступеня. Наявність СП у хворих на ХОЗЛ І ст. має незначний вплив на окремі показники стану імунної системи і не призводить до їх зниження за межі норми. У хворих на ХОЗЛ ІІ ст. за наявності СП спостерігалися достовірно нижчі показники CD16+ (0,226±0,07) 109
/л при порівнянні зі здоровими та групою пацієнтів з ХОЗЛ ІІ ст. без СП. Рівень CD20+ (0,122±0,013) 109
/л в групі хворих на ХОЗЛ ІІ ст. з супутньою патологією був дещо вищим, ніж у пацієнтів без СП (CD20+ (0,118±0,06) 109
/л), але виразної відміни не мав. Потрібно виокремити статистично значуще (p<0,05) зниження імунорегуляторного індексу до 1,12±0,342 у хворихна ХОЗЛ ІІ
8-09-2015, 22:12