Фагоцитуюча здатність нейтрофілів була знижена у обох групах хворих наХОЗЛ ІІ ст. у порівнянні зі здоровими особами, але за наявності СП вона була достовірно (p<0,05) нижчою, ніж у хворих на ХОЗЛ ІІ ст. без СП.
Для визначення інтегруючих параметрів, котрі відіграють основну роль у формуванні клініко-імунологічних варіантів перебігу ХОЗЛ І-ІІ ст., на початку дослідження проведений кластерний аналіз. Було сформованого групу з 120 хворих на ХОЗЛ І-ІІ ст., що складалась з 62 чоловіків та 58 жінок.
Середній вік пацієнтів склав (48± 8) роки. Хворі розподілились на два великі кластери: у перший увійшли пацієнти з ХОЗЛ І ст., а в другий – хворі на ХОЗЛ ІІ ст.(рис. 1).
| Харкотиння | Кашель | Ig А | Фагоцитуючі нейтрофіли | IgG | Ig М | CD 16+ | ХОЗЛ ІІ ст. | Задишка | СТЛА | CD 8+ | CD 4+ | CD 3+ | CD4+/CD8+ | CD20+ | ХОЗЛ І ст. | ОФВ 1 |
Рис. 1. Вертикальна деревоподібна дендрограма клініко-імунологічних параметрів хворих на ХОЗЛ І-ІІ ст. до лікування (n=120).
Аналізуючи складові першого кластеру, варто сказати, що між кластером ОФВ1 та ХОЗЛ І ст. спостерігається найменша відстань та слабка кореляція (r=0,14). Незважаючи на це, існує значний кореляційний зв’язок між імунорегуляторним індексом (CD4+/CD8+) (r = 0,74), кластером CD20+ (r = 0,72) та ХОЗЛ І ст.
Кластери Харкотиння, Кашель, Фагоцитуючі нейтрофіли, Ig А, Ig М, IgG мають найбільш високий кореляційний зв’язок з кластерами ХОЗЛ І ст. та ХОЗЛ ІІ ст., тобто є загальними і не можуть бути використані як диференціально-діагностичні критерії.
У другому кластері фіксується досить значущий зв’язок і найменша відстань між кластерами Задишка, СТЛА та ХОЗЛ ІІ ст. Ця комбінація дає підставу для виокремлення певної групи хворих на ХОЗЛ ІІ ст., які мають підвищений рівень тиску в системі малого кола кровообігу, що відображається на клінічному стані пацієнтів, а саме впливає на рівень задишки. Що стосується імунологічних параметрів при ХОЗЛ ІІ ст., то спостерігається слабка кореляція, але високою є подібність між діагнозом та рівнем CD3+, CD4+ (r = 0,44). Так, за даними численних досліджень доведено, що перебіг ХОЗЛ характеризується посиленням Т-хелперної імунної відповіді, кількісними та функціональними змінами субпопуляцій Т-клітин [Караулов А.В., Ликов В.Ф., 2004; Чучалин А.Г., 2004]. Окремо варто виділити високий кореляційний зв’язок між ХОЗЛ ІІ ст. і кластерами CD8+ та CD16+, що дає підстави для формування групи хворих на ХОЗЛ ІІ ст. з вираженими функціональними та кількісними змінами імунної системи, в яких беруть участь, як цитотоксичні клітини (CD8+), так і натуральні кілери (CD16+).
Дослідження рентгенологічних ознак легеневої артеріальної гіпертензії на основі даних спіральної комп’ютерної томографії виконане у співставленні з доплерокардіографічними показниками СТЛА. За результатами спіральної комп’ютерної томографії органів грудної клітки хворих на ХОЗЛ ІІ ст. та пацієнтів контрольної групи визначено фактичні діаметри легеневої артерії і аорти, та обчислений індекс, що характеризує відношення діаметра легеневої артерії до діаметра аорти (індекс ЛА/А) за формулою: ЛА / А, де ЛА – діаметр легеневої артерії (у мм), А – діаметр аорти (у мм). У всіх хворих, що були включені у дослідження реєструвалася значима (р<0,01) сильна двостороння (за Спірменом) кореляція (r=0,838) між індексом ЛА/А та рівнем СТЛА. Крім того такий кореляційний зв’язок є позитивним, тобто, з підвищенням СТЛА відбувалося збільшення параметрів індексу ЛА/А.
Одним із завдань роботи було вивчення ефективності комплексної терапії хворих на ХОЗЛ І-ІІ ст. з додатковим застосуванням комплексних антигомотоксичних препаратів. Було сформовано групу з 30 хворих на ХОЗЛ І ст. (16 чоловіків та 14 жінок, середній вік склав (47,3±8) років) та 30 хворих на ХОЗЛ ІІ ст. – 15 чоловіків та 15 жінок, середній вік (48,1±7) років. Хворих розподілили на три групи так, щоб кожна з них мала однакову кількість пацієнтів з ХОЗЛ І та ІІ ст. У першій групі хворим проводилася базисна терапія (контрольна група), пацієнти другої групи отримували додатково до базисної терапії комплексний антигомотоксичний препарат з термічно інактивованих штамів вірусу грипу – Нееl (Німеччина), і пацієнти третьої групи паралельно з базисною терапією отримували комплексний антигомотоксичний препарат з домінуванням фітокомпонентів – Нееl (Німеччина). Режим уведення та дозування комплексних антигомотоксичних препаратів: комплексний антигомотоксичний препарат з термічно інактивованих штамів вірусу грипу: по 1 ампулі (1,1 мл) внутрішньом’язово, один раз на два дні, протягом 10 днів; комплексний антигомотоксичний препарат з домінуванням фітокомпонентів: по 10 крапель тричі на день під язик за 30 хвилин до їжі або через одну годину після. Курс лікування тривав 10 днів.
Поєднання базисної терапії з комплексним антигомотоксичним препаратом з термічно інактивованих штамів вірусу грипу та комплексним антигомотоксичним препаратом з домінуванням фітокомпонентів призводило до покращення функції зовнішнього дихання (ПОШ на 10%-18%, МОШ25 , МОШ50 та ОФВ1 /ФЖЄЛ на 8-10%) та зростання рівня імуноглобулінів A, M, G. Порівняння ефективності цих лікарських засобів не виявило переваги того чи іншого препарату, доведена лише вірогідна відміна дії комплексного антигомотоксичного препарату з домінуванням фітокомпонентів на зростання рівня імуноглобуліну G при ХОЗЛ І ступеня та комплексного антигомотоксичного препарату з термічно інактивованих штамів вірусу грипу при ХОЗЛ ІІ ст. на рівень імуноглобуліну А.
Детально вивчені клініко-імунологічні особливості дії тималіну та бактеріального імуномодулятора на основі лізату 19 інактивованих мікроорганізмів – SolvayPharmaceuticalsGmbH (Німеччина), в комплексному лікуванні ХОЗЛ ІІ стадії. У дослідження включено 30 хворих на ХОЗЛ ІІ ст.,серед них 13 чоловіків та 17 жінок. Середній вік пацієнтів склав (49,1±4) років. Пацієнтів розподілено на три групи по10 осіб у кожній. У першій групі хворим проводилася тільки базисна терапіяХОЗЛ ІІ ст., пацієнти другої групи отримували додатково до базисної терапії в якості контрольного засобу з імуномодулюючими властивостями препарат із групи тимоміметиків – тималін. Хворі третьої групи отримували базисне лікування в поєднанні з бактеріальним імуномодулятором на основі лізату 19 інактивованих мікроорганізмів. Режим уведення та дозування препаратів: тималін –по 20 мг 1 раз на день протягом 5 днів. Бактеріальний імуномодулятор на основі лізату 19 інактивованих мікроорганізмів – по 1 інгаляції в кожну ніздрю двічі на день, курс лікування тривав 14 днів.
Важливим критерієм ефективності лікування є регресія клінічної симптоматики захворювання [Фещенко Ю.И., 2002; Фещенко Ю.И., 2005]. Динамічне зниження клінічних симптомів спостерігалося в усіх досліджуваних групах із ХОЗЛ ІІ ст. і мало вірогідні (p<0,05) відмінності від стану пацієнтів на початку лікування та по трьох місяцях. Такі результати обумовлені скороченням тривалості персистування симптомів ХОЗЛ та відсутністю загострень протягом терміну дослідження (3 місяці) у групах, де додатково до базисного лікування проводилася імуномодулююча терапія тималіном та бактеріальним імуномодулятором на основі лізату 19 інактивованих мікроорганізмів. Отримані дані цілковито відповідають даним літератури [Дранник Г.Н. и др., 1994; Караулов А.В. и др., 2001; Чучалин А.Г., 2004], які свідчать, що застосування бактеріального імуномодулятора на основі лізату 19 інактивованих мікроорганізмів сприяє профілактиці гострих респіраторних інфекцій та дає змогу втричі знизити частоту загострень ХОЗЛ та їх тривалість. Отже, додаткове застосування до базисного лікування тималіну та бактеріального імуномодулятора на основі лізату 19 інактивованих мікроорганізмів призводило до зменшення обсягів базисної терапії і виражалося у зменшенні потреби у використанні бета-2-агоністу короткої дії – сальбутамолу майже вдвічі.
Застосування тималіну та бактеріального імуномодулятора на основі лізату 19 інактивованих мікроорганізмів не має окремого від базисного лікування впливу на стан функції зовнішнього дихання. Застосування додатково до базисної терапії тималіну мало регулюючий вплив на співвідношення CD4+/CD8+, а також на рівень IgG. Бактеріальний імуномодулятор на основі лізату 19 інактивованих мікроорганізмів у поєднанні з базисною терапією призводив до вірогідного (p<0,05) зростання рівня IgА до (7,3±2,3) г/л та фагоцитуючих нейтрофілів – (54±1) % порівняно з групою, де додатково застосовували тималін і окремо базисне лікування. Результати клінічного дослідження збігаються з даними літератури, які доводять, що при захворюваннях респіраторної системи застосування бактеріального імуномодулятора на основі лізату 19 інактивованих мікроорганізмів призводить до зростання показників як місцевого, так і системного імунітету [Караулов А.В., и др., 2001; Караулов А.В., Ликов В.Ф., 2004].
Дослідження антигіпертензивних властивостей та можливого імуносупресивного впливу антагоністів кальцію [Wulff H., et al., 2000; Jensen B.S., et al., 2002] амлодипіну та лерканідіпіну, за наявності поєднання хронічного обструктивного захворювання легень ІІ стадії з м'якою есенціальною гіпертензією (ЕГ) [Рекомендації Українського товариства кардіологів, 2004; Чазов Е.И., Чазова И.Е., 2005] та/ або легеневою гіпертензією І ступеня (ЛГ І ст.) [Фещенко Ю.І. та ін., 2004], проведено за участю 30 хворих. Усі хворі обстежені в стані спокою та в період ремісії ХОЗЛ. Хворих розподілили на дві групи по 15 осіб у кожній. У першій групі хворим проводилася базисна терапія ХОЗЛ, а в якості антигіпертензивного препарату використовували амлодипін. Пацієнти другої групи отримували додатково до базисної терапії антагоніст кальцієвих каналів (АК) лерканідіпін. Режим уведення та дозування антигіпертензивних препаратів: амлодипін – по 10 мг 1 раз на день протягом 4 тижнів; лерканідіпін – по 10 мг 1 раз на день, курс лікування склав 4 тижні. Після систематизації базисного лікування у хворих на ХОЗЛ ІІ ст. у поєднанні з ЕГ І ст. та ЛГ І ст. по чотирьох тижнях лікування відбувалась вірогідно (p<0,05) позитивна динаміка клінічного стану, але скарги на задишку мали стійкий характер, незважаючи на приведення у відповідність базисної терапії ХОЗЛ ІІ ст. Застосування амлодипіну та лераканідіпіну для лікування м’якої есенціальної гіпертензії та легеневої гіпертензії І ст. у хворих на ХОЗЛ ІІ ст. є ефективним. Лерканідіпін має виразніший антигіпертензивний ефект у малому колі кровообігу, ніж амлодипін, на (9±3) мм рт. ст. Незважаючи на цілу низку позитивних ефектів АК відомо, що вони (нітрендіпін та ін.) мають пригнічувальний вплив на К+ та Са (2)+ канали і потенційно мають імуносупресуючі властивості [WulffH., 2000; JensenB.S., etal., 2002]. Якщо взяти до уваги те, що перебіг ХОЗЛ, як правило, супроводжується імунодефіцитними станами [Дранник Г.Н. и др., 1994; Ільїнська І.Ф. та ін., 2001; Чучалин А.Г., 2004; Ількович М.М., Кокосов А.Н., 2005], то тривалий прийом антагоністів кальцію з можливими імуносупресивними властивостями може негативно вплинути на перебіг ХОЗЛ. По 4-х тижнях проведеного лікування, яке включало базисні препарати ХОЗЛ та амлодипін або лерканідіпін, нами зафіксовано зростання окремих параметрів клітинного та гуморального імунітету. Ці зміни не мали суттєвих відмінностей при порівнянні з початковими показниками всередині груп та між досліджуваними препаратами після лікування, крім зростання CD16+ у хворих, що додатково до базисної терапії використовували лерканідіпін.
Об’єктивне визначення рівня ендогенної інтоксикації наприкінці дослідження у хворих на ХОЗЛ І-ІІ ст., котрі отримували імунотропну терапію, проведено на основі обчислення ГПІ. Зареєстровано статистично значуще (p<0,05) зниження ГПІ в групах з ХОЗЛ І та ІІ ст. Наприкінці дослідження рівень ГПІ у хворих на ХОЗЛ І ст., незалежно від наявності СП, знаходився в межах норми (0,2-1,2). При ХОЗЛ ІІ ст. без супутньої патології спостерігалось зниження ГПІ до нормальних меж Ме (25%; 75%) = 1,09 (0,96; 1,20), натомість у хворих на ХОЗЛ ІІ ст. із супутньою патологією ГПІ був вищим за норму і знаходився на рівні І ст. ендогенної інтоксикації.
На підставі проведеного лікування та кластерного аналізу доведено, що найбільш ефективними при першому клініко-імунологічному варіанті перебігу ХОЗЛ (при ХОЗЛ І ст.) є комплексний антигомотоксичний препарат з домінуванням фітокомпонентів та комплексний антигомотоксичний препарат з термічно інактивованих штамів вірусу грипу. Застосування наряду з базисним лікуванням комплексного антигомотоксичного препарату з домінуванням фітокомпонентів та комплексного антигомотоксичного препарату з термічно інактивованих штамів вірусу грипу у хворих на ХОЗЛ І ст. має нормалізуючий вплив на показники як клітинної (CD3+, CD4+, CD8+), так і гуморальної ланки (Ig М) системи імунітету. У першій підгрупі другого клініко-імунологічного варіанту перебігу ХОЗЛ ІІ ст. у хворих є ефективним бактеріальний імуномодулятор на основі лізату 19 інактивованих мікроорганізмів за умови невиразних функціональних порушень у системі імунітету. У другій підгрупі доцільним є застосування тималіну, зважаючи на більш значимі функціональні та кількісні зміни імунної системи.
Як підсумок можна зазначити, що додаткова діагностика клініко-імунологічних варіантів перебігу ХОЗЛ І-ІІ ст. з наступним проведенням корекції виявлених порушень, наряду із систематизацією базисного лікування у хворих на ХОЗЛ І-ІІ ст., призводить до більш динамічної регресії клінічної симптоматики, покращення основних показників ФЗД та стану імунітету й дозволяє зменшити обсяг базисного лікування. А застосування доплерокардіографічних та сучасних рентгенологічних методів дослідження (спіральної комп’ютерної томографії) у хворих на ХОЗЛ, за умови поєднання з легеневою гіпертензією, дозволяє стати на шлях предіктивної медицини, вчасно провести діагностику й призначити адекватне лікування на ранніх стадіях захворювання та певною мірою запобігти виникненню ускладнень і подальшого прогресування.
Таким чином, проведене дослідження доводить, що при ХОЗЛ І-ІІ ст. існує кілька клініко-імунологічних варіантів перебігу. У перший клініко-імунологічний варіант перебігу увійшли хворі на ХОЗЛ І ст. Варто зазначити, що у хворих на ХОЗЛ І ст. наявність супутньої патології не має вірогідного впливу на клінічний стан та дані імунної системи. Дослідження системи імунітету та призначення імуномоделюючої терапії у цих хворих є не обов’язковим.
ХОЗЛ ІІ ст. за клініко-імунологічними показниками складається з двох різних підгруп. У першій підгрупі ХОЗЛ ІІ ст. пов’язане зі зниженим рівнем CD3+ та CD4+, а у другій підгрупі виразні функціональні та кількісні зміни у системі імунітету (зниження CD8+, CD16+) пов’язані як зі ступенем ХОЗЛ, так і з наявністю супутньої патології, а саме – підвищенням СТЛА. Диференційоване використання імуномоделюючої терапії при ХОЗЛ ІІ ст. залежить від тяжкості перебігу та наявності супутньої патології з обов’язковим контролем стану імунної системи.
Застосування амлодипіну та лераканідіпіну для лікування ЛГ І ст. та м’якої ЕГ у хворих на ХОЗЛ ІІ ст. є ефективним (з незначною перевагою лерканідіпіну) і не має імуносупресивного впливу у цій категорії хворих. У хворих на ХОЗЛ ІІ ст. з діагностованою ЛГ спостерігається значима (р<0,01) двостороння (за Спірменом) кореляція (r = 0,838) між індексом відношення діаметра легеневої артерії до діаметра аорти (індекс ЛА/А) та рівнем СТЛА. Крім того, такий кореляційний зв’язок є позитивним, тобто з підвищенням СТЛА у хворих відбувалося збільшення параметрів індексу ЛА/А до 1,08±0,07. У всіх досліджуваних пацієнтів із ХОЗЛ ІІ ст., що мали підвищений тиск у легеневій артерії, рівень СТЛА не перевищував 50 мм рт. ст. і відповідав ЛГ І ступеня.
ВИСНОВКИ
За результатами дисертаційної роботи виявлено клініко-імунологічні варіанти перебігу хронічного обструктивного захворювання легень І-ІІ стадії, на їх основі розроблено диференційовані схеми для оптимізації терапії; вивчена антигіпертензивна активність та можливі імуносупресивні властивості антагоністів кальцію дигідроперідинового ряду амлодипіну та лерканідіпіну.
1. Перший клініко-імунологічний варіант перебігу охоплює хворих на ХОЗЛ І ст. і характеризується дисбалансом CD4+ / CD8+ та зниженим рівнем (порівнянно зі здоровими особами) CD20+. Наявність супутньої патології у хворих на ХОЗЛ І ст. не має вірогідного впливу на рівень гематологічного показника інтоксикації та не призводить до зміни за межі норми показників як клітинної, так і гуморальної ланки системи імунітету.
2. ХОЗЛ ІІ ст. за клініко-імунологічними параметрами складається з двох різних підгруп. У першій підгрупі ХОЗЛ ІІ ст. пов’язане зі зниженим рівнем CD3+ та CD4+. У другій підгрупі виразні функціональні та кількісні зміни системи імунітету, які особливо стосуються рівня CD8+ і CD16+, а також значний рівень скарг на задишку, мають достовірний зв’язок як зі ступенем ХОЗЛ, так і з наявністю супутньої патології, а саме – підвищенням систолічного тиску в легеневій артерії.
3. У пацієнтів з ХОЗЛ ІІ ст., які мали супутню патологію, гематологічний показник інтоксикації Ме (25%; 75%) = 1,99 (1,93; 2,0) був вірогідно (p<0,05) вищим у порівнянні з хворими без супутньої патології (гематологічний показник інтоксикації Ме (25%; 75%) = 1,78 (1,93; 2,0)) і дорівнював ІІ ст. ендогенної інтоксикації. Поєднання ХОЗЛ ІІ ст. із супутньою патологією характеризується зниженням кількості і функції Т-хелперів (СD4+) та Т-супресорів (СD8+), відносним збільшенням CD8+ та зниженим імунорегуляторним індексом, як у порівнянні зі здоровими особами, так і з хворими на ХОЗЛ ІІ ст. без супутньої патології.
4. У пацієнтів із ХОЗЛ ІІ ст., що мали поєднання з легеневою гіпертензією І ст. спостерігається сильний (r=0,838) позитивний кореляційний зв’язок між індексом відношення діаметра легеневої артерії до діаметра аорти (індексом ЛА/А) та рівнем систолічного тиску в легеневій артерії. Значення індексу ЛА/А – 1,08±0,07 при систолічному тиску в легеневій артерії від 41 мм рт. ст. до 50 мм рт. ст. має
8-09-2015, 22:12