АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ НАУКОВИЙ ЦЕНТР
«ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ ІМЕНІАКАДЕМІКА М.Д.СТРАЖЕСКА»
ХОМЕНКО ВІКТОРІЯ МИКОЛАЇВНА
УДК: 616.839:616.13:616-009.5-071-08
ВЕГЕТАТИВНА ТА ЕНДОТЕЛІАЛЬНА ДИСФУНКЦІЯ У ХВОРИХ
НА ФІБРОМІАЛГІЮ: ЗВ’ЯЗОК З КЛІНІЧНИМИ ПРОЯВАМИ
ТА ЕФЕКТИВНІСТЮ ЛІКУВАННЯ
14.01.12.- ревматологія
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Київ – 2008
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Вінницькому національному медичному університеті імені М.І.Пирогова МОЗ України, м. Вінниця.
Науковий керівник:
- доктор медичних наук, професор Станіславчук Микола Адамович, кафедра внутрішньої медицини №1 Вінницького національного медичного університету імені М.І.Пирогова МОЗ України, завідувач кафедри, м. Вінниця.
Офіційні опоненти:
- доктор медичних наук Борткевич Олег Петрович, відділ некоронарогенних хвороб серця та клінічної ревматології Національного наукового центру «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» АМН України, провідний науковий співробітник, м. Київ;
- доктор медичних наук, професор Сміян Світлана Іванівна, кафедра внутрішньої медицини Тернопільського державного медичного університету імені І.Я. Горбачевського МОЗ України, професор, м. Тернопіль.
Захист дисертації відбудеться 27.05. 2008 року о 10_годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01 при Національному науковому центрі «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» АМН України (03680, м.Київ-151, вул. Народного ополчення, 5).
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного наукового центру «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» АМН України (03680, м.Київ-151, вул. Народного ополчення, 5).
Автореферат розісланий 24.04.2008 року.
Вчений секретар спеціалізованої
вченої ради Д 26.616.01 Деяк С.І.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Особлива увага до проблеми фіброміалгії (ФМ) в останні роки обумовлена її значною поширеністю, яка в загальній популяції складає 2-4%, а серед жінок віком старше 40 років сягає 7-8% (Neumann L., Buskila D., 2003; Toda K., 2007; Wolfe F. etal., 1995; Wijnhoven H.A. etal., 2007). Згідно епідеміологічних досліджень, проведених в країнах Західної Європи, ФМ займає друге-третє місце серед усіх причин звернення до ревматолога і призводить до суттєвих економічних витрат (в США на 11% хворих на ФМ витрачається 5,2 млрд. доларів щорічно (Robinson R.L., Jones M.L., 2006), спрямованих як на купірування хронічного больового синдрому, так і на ліквідацію симптоматики з боку різних органів та систем (Annemans L. etal., 2008).
В дослідженні Linares U. etal. (2007) показано, що у хворих на ФМ має місце поліорганна функціональна патологія, значну частину якої складають серцево-судинні розлади, що потребують відповідної уваги в плані визначення предикторів розвитку ускладнень. В цьому контексті у хворих на ФМ ведеться активний пошук ранніх маркерів ураження серцево-судинної системи. Так, в дослідженні Altindag O., Celik H. (2007) показано, що при ФМ спостерігається зниження каталітичної активності параоксонази-1, що вважається предиктором раннього розвитку атеросклерозу (Kotur-Stevuljevic J. etal., 2006; Domagała T.B. etal., 2006) та асоціюється з такими серцево-судинними захворюваннями, як ішемічна хвороба серця (Troughton J.A. etal., 2007; Gur M. etal., 2007; Tartan Z. etal., 2006), гострий коронарний синдром Х (Kayikcioglu M. etal., 2007) та ішемічний інсульт (Schiavon R. etal., 2007). В дослідженні Kayikcioglu M. etal. (2007) показано, що, навіть на етапі відсутності дисліпідемії, зниження активності параоксонази-1 тісно асоціюється з порушенням функціонального стану ендотелію, а саме, зі зменшенням ендотелійзалежної вазодилятації. Цей факт дозволяє припустити, що оксидантний стрес у хворих на ФМ може бути причиною розвитку ендотеліальної дисфункції – раннього маркера ураження серцево-судинної системи – і робить актуальним визначення функціонального стану ендотелію в якості предиктора серцево-судинної патології в даній категорії пацієнтів.
Літературні дані стосовно функціонального стану ендотелію у хворих з хронічним кістково-м’язовим болем суперечливі. Дослідження змін мікроциркуляції шкіри під впливом ендотелійзалежного та ендотелійнезалежного вазодилятаторів в ділянці чутливих точок Al-Allaf A.W. etal. (2004) не виявило відмінностей між здоровими пацієнтами та хворими на ФМ. В той же час в дослідженні Pache M.etal. (2003) показано значне підвищення рівня ендотеліну-1 – найбільш потужного ендотеліального вазоконстриктора – у пацієнтів з ФМ.
Як відомо, незахищене положення ендотелію робить його вразливим по відношенню до агресивних ендогенних подразників, а саме, гіперхолестеринемії, ознаки якої у хворих з хронічним больовим синдромом було продемонстровано Ozgocmen S. etal. (2000), Loevinger B.L. etal. (2007). Перекисно-модифіковані форми ліпопротеїдів низької щільності (основної транспортної форми холестерину) не тільки сприяють спотвореному реагуванню ендотелію на дію провокуючих чинників, а й володіють прямою цитотоксичною дією по відношенню до ендотеліоцитів (Kugiyama K. etal., 1996, 1997; 2001; Лутай М.И. и соавт., 2003; Братусь В.В. и соавт., 2004;Ter Avest E. etal., 2007).
Окрім дисфункції ендотелію суттєва роль в патогенезі більшості серцево-судинних захворювань відводиться дисбалансу в системі вегетативної регуляції. Згідно літературних даних (Амосова К.М. та співавт., 2003; Galinier М. etal., 2000), наявність дизавтономії зі зміщенням вегетативної рівноваги в бік переважання однієї з ланок асоціюється з підвищеним ризиком серцево-судинних ускладнень. Взаємодія ВНС та системи ендотелію відбувається на основі функціонального антагонізму, коли підвищена симпатична активація індукує вивільнення ендотелієм вазодилятаційних речовин (Harris K.F., Matthews K.A., 2004). Тому, як вегетативна дизрегуляція, так і ендотеліальна дисфункція можуть спричинити порушення існуючої рівноваги та неспроможність підтримки вегетативно-ендотеліального балансу.
Таким чином, наявність у хворих на ФМ широкого спектру функціональних розладів з боку ССС (вегето-судинна дистонія, синдром Рейно, порушення ритму, лабільність АТ, тощо) в поєднанні з предикторами розвитку серцево-судинних ускладнень (дисліпідемія, підвищення активності ПОЛ, низька активність параоксонази-1) створює передумови до трансформації вказаних змін в стійку органічну патологію з усіма можливими її ускладненнями. З огляду на це існує настійна необхідність розробки нових підходів до виявлення ранніх маркерів ураження ССС (дисфункція ендотелію, вегетативний дисбаланс, мікроциркуляторні розлади) та розробки адекватних методів їх фармакологічної корекції, одним з яких може бути використання β-адреноблокаторів, спроможних впливати як на функцію ендотелію, так і на вегетативні регуляторні механізми (Feuerstain G.Z., 1993, 1996; Лутай М.І., 2004; Horani M.H., 2006; Dandona P., 2007; Nishioka K., 2007).
Зв ’ язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана в рамках планової науково-дослідної роботи кафедри внутрішньої медицини №1 Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова: «Порушення вазорегулюючої функції ендотелію і показників гемодинаміки та їх корекція у хворих із захворюваннями серцево-судинної системи» (№ держреєстрації 0103U005288). Автор є співвиконавцем зазначеної теми.
Мета і завдання дослідження: на основі вивчення взаємозв’язку маркерів вегетативної та ендотеліальної дисфункції у хворих на ФМ з основними клінічними проявами та ефективністю лікування науково обґрунтувати нові підходи до фармакологічної корекції виявлених порушень з використанням – β-адреноблокатора карведилолу.
Задачі дослідження:
1. Оцінити спектр та частоту функціональних розладів у хворих на ФМ, прослідкувати їх зв’язок з інтенсивністю больового синдрому.
2. Ґрунтуючись на даних аналізу варіабельності серцевого ритму та evoke-тесту оцінити стан вегетативної регуляції у хворих на ФМ, зв’язок з клінічними проявами та показниками долориметрії.
3. На основі вивчення ендотелійзалежної та ендотелійнезалежної вазодилятації плечової артерії та концентрації ендотеліну-1 в плазмі крові дослідити функцію ендотелію у хворих на ФМ, зв’язок з клінічними даними та показниками долориметрії.
4. Дослідити ліпідний спектр крові у хворих на ФМ та прослідкувати взаємозв’язок між його показниками та предикторами ураження серцево-судинної системи (показниками функціонального стану ендотелію).
5. З використанням комп’ютерної фотоплетизмографії у хворих на ФМ дослідити особливості мікроциркуляції в ділянці ЧТ. Визначити чутливість та специфічність її показників для діагностики позитивних ЧТ.
6. На основі отриманих результатів науково обґрунтувати підходи до фармакологічної корекції дисфункції ендотелію та вегетативного дисбалансу у хворих на ФМ з використанням β-адреноблокатора карведилолу.
Об’єкт дослідження – стан вегетативної регуляції та функція ендотелію у хворих на фіброміалгію.
Предмет дослідження – показники ендотеліальної та вегетативної функції, маркери виразності больового синдрому, втоми, порушень сну; показники ліпідного спектру крові, лікувальна ефективність карведилолу.
Методи дослідження: загальні клінічні (розпитування, фізикальне обстеження), біохімічні (ліпіди крові), інструментальні (долориметрія, електросенсометрія, аналіз варіабельності серцевого ритму, комп’ютерна фотоплетизмографія, ехокардіографія), імуноферментні (ендотелін-1), статистичні (комп’ютерний варіаційний та кореляційний аналіз).
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше у хворих на фіброміалгію виявлено ранні ознаки ураження серцево-судинної системи, а саме, зниження вазодилятаційних властивостей ендотелію, гіперсимпатикотонію та дисліпідемію.
За допомогою аналізу варіабельності серцевого ритму у хворих на ФМ продемонстровано зсув вегетативного балансу в бік симпатичного переважання. Встановлено наявність тісного зв’язку між величиною індексу симпатовагального балансу і виразністю інсомнії, депресії, тривоги та функціональним статусом пацієнтів. При виконанні evoke-тесту у хворих на ФМ зафіксовано ознаки симпатико-індукованого болю.
Вперше на основі визначення ступеню ендотелійзалежної та ендотелійнезалежної вазодилятації плечової артерії, а також вмісту ендотеліну-1 (ЕТ-1) в плазмі крові зафіксовано ознаки ендотеліальної дисфункії в даній категорії пацієнтів.
Дослідженням показників ліпідного спектру крові у хворих на ФМ продемонстовано ознаки дисліпідемії у вигляді помірного підвищення вмісту загального ХС. Встановлено, що високий рівень загального ХС у пацієнтів з ФМ асоціюється з підвищенням вмісту ендотеліну-1 в плазмі крові та зниженням ЕЗВД.
На основі даних комп’ютерної фотоплетизмографії вперше вивчено локальний стан мікроциркуляції чутливих точок, специфічних для ФМ, який характеризується достовірним зниженням рівня кровонаповнення.
Вперше науково обґрунтовано підходи до фармакологічногї корекції вегетативної та ендотеліальної дисфункції у хворих на ФМ, розроблено і запропоновано покази до призначення карведилолу у цієї категорії пацієнтів.
Практичне значення одержаних результатів. На основі вивчення клінічного стану хворих, даних об’єктивного, лабораторного, інструментального обстежень запропоновано лабораторно-діагностичний комплекс для виявлення ранніх ознак ураження серцево-судинної системи у хворих на ФМ (порушення функціонального стану ендотелію – на основі визначення ендотелійзалежної вазодилятації та вмісту ЕТ-1 в плазмі крові; вегетативний дисбаланс – методом аналізу варіабельності серцевого ритму).
Враховуючи особливості функціонування ВНС та ендотелію у хворих на ФМ науково обґрунтувано нові підходи до лікування. При зниженні вазодилятаційних властивостей ендотелію (ступінь ЕЗВД < 10%) та зсуві вегетативної рівноваги в бік симпатикотонії (LF/HF > 2) запропоновано до традиційної терапії ФМ додавати карведилол в середній дозі 12,5-25 мг на добу.
Розроблено діагностичні методики стандартизації визначення больового порогу у хворих на ФМ при механічному впливі на поверхню тіла (долориметрія), при застосуванні електродіагностики (електросенсометрія) та метод встановлення позитивних ЧТ шляхом комп’ютерної фотоплетизмографії.
Результати роботи впроваджено в ревматологічних відділеннях Вінницької обласної клінічної лікарні ім. М.І Пирогова та Українського державного науково-дослідного інституту реабілітації інвалідів.
Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно проведено патентно-інформаційний пошук, поставлена мета, сформульовані задачі дослідження. Автором особисто проведений підбір та обстеження хворих (клінічні, біохімічні, інструментальні дослідження), а також облік та аналіз положень, висновків та практичних рекомендацій, написання всіх розділів дисертації. В роботах, опублікованих у співавторстві, автору належить основна ідея дослідження та фактичний матеріал. У дисертації не використані ідеї та розробки співавторів опублікованих наукових праць.
Апробація результатів дисертації. Дисертаційну роботу апробовано на спільному засіданні кафедр факультетської терапії, терапії медичного факультету №2, госпітальної терапії №1 та №2, ендокринології, поліклінічної терапії та сімейної медицини Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова (червень 2007 року, протокол № 20).
Результати проведеної роботи доповідались та представлялись на конференції «Сучасні методи діагностики і лікування в клініці внутрішніх хвороб» (Вінниця, 2004), ІІІ Міжнародній конференції оптико-електронних інформаційних технологій «PHOTONICS-ODS 2005» (Вінниця, 2005), ІV Національному конгресі ревматологів України (Полтава, 2005), Всеукраїнській науково-практичній конференції «Сучасні аспекти діагностики та лікування в кардіології та ревматології» (Вінниця, 2006, 2007), Пленумі правління асоціації ревматологів України (Київ, 2006), на засіданнях обласних ревматологічних та терапевтичних товариств (2002-2007 рр).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано п’ять статей в фахових наукових виданнях, рекомендованих ВАК України, а також п’ять тез в матеріалах наукових конференцій, конгресів, з’їздів. За матеріалами дисертації оформлено три патенти на корисну модель та нововведення.
Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена державною мовою на 177 сторінках машинописного тексту і складається зі вступу, 5 розділів (зокрема, огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, 3-х розділів власних досліджень), узагальнення й аналізу одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел, який містить 299 найменувань (46 кирилицею, 253 латиницею). Роботу ілюстровано 41 таблицями та 24 рисунками.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ
Матеріал і методи дослідження. У відповідності до мети дослідження нами було обстежено 94 хворих на ФМ та 32 практично здорові особи. Критеріями виключення з дослідження були вагітність, цукровий діабет, онкологічні та гострі інфекційні захворювання, важкі захворювання внутрішніх органів з декомпенсацією.
Клінічне обстеження включало детальний збір скарг з боку кістково-м’язової, дихальної, серцево-судинної, травної, сечостатевої та нервової систем та об’єктивну оцінку стану хворого з визначенням позитивних чутливих точок (ЧТ) методом долориметрії. Діагноз ФМ встановлювали за діагностичними критеріями Американської колегії ревматологів (1990).
Комплексну оцінку важкості ФМ проводили за опитувальником Fibromyalgia impact questionnaire (FIQ) (Burckhardt C.S. etal., 1991) та ревматологічним індексом дистресу (РІД) (Wolfe F., 1997). Виразність депресії та тривоги визначали згідно Аrthritis impact measurement scales (AIMS) (Hawley D.J., Wolfe F., 1993). Функціональний статус пацієнтів оцінювали за Health Assessment Questionnaire (НAQ) (Fries J.F. etal., 1980).
Поріг больової та тактильної чутливості оцінювали методом електросенсометрії шкіри тильної сторони передпліччя з використанням нашкірних електродів та генератора імпульсного струму (апарат «Стимул-1») з частотою 300 імпульсів на хвилину, тривалістю імпульсу 10 мс.
Стан вегетативної регуляції визначали на основі аналізу варіабельності серцевого ритму (ВСР) відповідно до рекомендацій робочої групи Європейського товариства кардіологів та Північно-Американського товариства електрофізіологів (1996) за допомогою системи аналізу ВСР «HRV», яка входить до складу холтерівських систем моніторування ЕКГ «Діа Кард» («Сольвейг», Україна). ЕКГ реєстрували протягом 5 хв. в положенні хворого лежачи на спині, у спокої, в тихій затемненій кімнаті після не менше 10 хвилин адаптації, натщесерце або через 1,5–2 години після їжі, з 9 до 12 години.
Наявність сенсибілізації до дії симпатоміметиків виявляли за допомогою evoke-тесту (Martinez-Lavin M. etal., 2002): підшкірно в праве передпліччя вводили 0,1 мл 0,01% розчину норадреналіну, в ліве передпліччя – 0,1 мл фізіологічного розчину NaCl. Інтенсивність максимально викликаного болю оцінювали протягом 5 хвилин за ВАШ. При виявленні асиметрії больових відчуттів тест вважали позитивним, а біль – індукованим введенням розчину норадреналіну.
Ехокардіографічне дослідження проводили за стандартною методикою на апараті «SIM 7000 Challenge» (Італія).
Ендотелійзалежну (проба з реактивною гіперемією) та ендотелійнезалежну (нітрогліцеринові проба) вазодилятацію плечової артерії оцінювали за методикою, розробленою Celermajer D.S. etal. (1992).
Забір крові для біохімічних досліджень проводився натщесерце із ліктьової вени через 12-14 годин після останнього прийому їжі.
Вміст загального холестерину (ЗХС) і тригліцеридів (ТГ) визначали на автоаналізаторі. Рівень холестерину (ХС) в ліпопротеїдах високої щільності (ЛПВЩ) досліджували в супернатанті після осадження ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) і ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) гепари-ном в присутності іонів марганцю. Вміст ХС в ЛПДНЩ обчислювали за фор-мулою Friedewald: ХС ЛПДНЩ = ТГ х 0,457 (ммоль/л), а ХС ЛПНЩ за форму-лою: ХС ЛПНЩ = ЗХС - (ХС ЛПДНЩ + ХС ЛПВЩ).
Рівень ЕТ-1 в плазмі визначали імуноферментним методом (Moreau P. et al., 1997).
Стан кровопостачання в ділянці чутливих точок у хворих на ФМ вивчали за допомогою методу комп’ютерної фотоплетизмографії шляхом реєстрації відбитого світлового потоку від мікроциркуляторного русла чутливих та контрольних точок (Павлов С.В. та співав., 2003). Було визначено наступні показники: рівень кровонаповнення, рівень швидкого кровонаповнення, рівень повільного кровонаповнення, час кровонаповнення, час швидкого кровонаповнення, час повільного кровонаповнення, рівень інцизури, рівень діастолічного відтоку. Світлові відображені сигнали реєстрували над ЧТ, для контролю були взяті ділянки поруч (на відстані 2 см від ЧТ), які вважались контрольними точками. По кожному з фотоплетизмографічних показників обраховували їх чутливість та специфічність щодо визначення позитивних чутливих точок у хворих на ФМ. Чутливість визначали як відсоток правильно ідентифікованих позитивних тестів, а специфічність – частку правильно ідентифікованих негативних тестів.
Статистичну обробку даних виконували за допомогою пакету прикладних програм Excel. Дані представлені у вигляді середніх величин та стандартного відхилення (М±σ). Для оцінки міжгрупових відмінностей незалежних вибірок використовували t-критерій Стьюдента. Достовірними вважали відмінності при р<0,05.
В залежності від призначеної терапії було сформовано 2 репрезентативні групи хворих. До першої групи увійшли 43 пацієнти з ФМ, які отримували тра-диційне лікування – анальгетик та антидепресант. В другій групі було 51 хворих на ФМ, яким до традиційної терапії (ТТ) додавали карведилол («Корвазан», корпорація «Артеріум», Україна; реєстраційне посвідчення № UA/1371/01/01, № UA/1371/01/02; затверджено Наказом МОЗ України від 13.04.06 №222) в дозі 12,5-25 мг/доб. Тривалість фармакотерапії становила 4 тижні.
Всі учасники дослідження надали інформовану згоду на проведення діаг-ностичних та лікувальних процедур. Протокол дослідження був затверджений комісією з питань етики Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова.
Результати власних досліджень. Згідно шкали самооцінки ВАШ (візуальна аналогова шкала) виразність больових відчуттів в обстеженій групі хворих на ФМ коливалась від 2,1 до 8,5 балів і в середньому склала 5,1 ± 1,5 бали. Виразність втоми оцінено на рівні 6,5 ± 1,7 бали, порушень сну – 6,3 ± 2,7 бали.
Більшість обстежених пацієнтів (81,9%) скаржились на наявність вранішньої скутості, середньою тривалістю 27,1±17,1 хвилин. Втомлюваність скелетної мускулатури зустрічалась у 76,6% хворих. Парестезії та відчуття набряків (не підтверджене об’єктивними даними) спостерігались у кожного третього з опитаних (31,9%), судоми були у 18,1% пацієнтів.
При визначенні величини больового порогу в ділянці чутливих точок (ЧТ) методом долориметрії виявилось, що як пацієнти з ФМ, так і здорові особи контрольної групи продемонстрували
8-09-2015, 23:21