В ході дослідження для вивчення сенсорних порушень у хворих на ФМ було застосовано електродіагностику. Визначено середні величини порогу тактильної чутливості (ПЧ), больового порогу (ПБ) та співвідношення ПБ/ПЧ у хворих на ФМ та пацієнтів групи контролю. При повільному збільшенні сили току перші відчуття під електродом в групі контролю виникали в середньому на позначці 1,4 ± 0,3 мА, тоді, як в досліджуваній групі цей показник був на 17% нижчим. Больовий поріг хворих на ФМ був меншим на 40%. Величина індексу, що характеризує співвідношення тактильних та больових відчуттів у хворих на ФМ була меншою на чверть (25%).
В обстеженій групі хворих на ФМ, окрім типових клінічних проявів діагностовано значну кількість мультилокальних функціональних розладів. Найчастіше зустрічалась симптоматика з боку нервової (92,6%) та серцево-судинної (89,4%) систем. Також поширеними були порушення сну (85,1%), синдром подразненого кишечника (59,6%), гіпервентиляційний синдром (59,6%), пролапс мітрального клапана (54,3%). Згідно даних проведеного дослідження, частота виникнення функціональних розладів не виявляла тісної асоціації з інтенсивністю больового синдрому.
Для виявлення ранніх маркерів ураження серцево-судинної системи у хворих на ФМ було оцінено стан вегетативної регуляції (аналіз ВСР) та функції ендотелію (визначення вмісту ЕТ-1 в плазмі крові, а також ступеня ЕЗВД та ЕНЗВД плечової артерії) (табл. 1,2).
При дослідженні симпатовагального балансу у хворих на ФМ було зафіксовано ознаки гіперсимпатикотонії у вигляді достовірного зниження показника SDNN, який характеризує загальну варіабельність в цілому (хворі на ФМ – 79,1 ± 31,1 мс, група контролю – 101,7 ± 33,0 мс). При порівнянні показників RMSSD та pNN50 в двох досліджуваних групах достовірних розбіжностей виявлено не було (хворі на ФМ – 13,3 ± 10,4 мс та 13,7 ± 9,4%, відповідно; здорові – 16,7 ± 10,2 мс та 15,4 ± 11,8 %, відповідно).
Таблиця 1
Показники варіабельності серцевого ритму хворих на фіброміалгію та осіб групи контролю
| Показник | Контроль (n=32) | Хворі на ФМ (n=94) | Р |
| SDNN, мс | 101,7 ± 33,0 | 79,1 ± 31,1* | <0,001 |
| RMSSD, мс | 16,7 ± 10,2 | 13,3 ± 10,4 | >0,05 |
| pNN50,% | 15,4 ± 11,8 | 13,7 ± 9,4 | >0,05 |
| LF, мс2 | 1008,9 ± 452,5 | 1329,8 ± 820,5* | <0,01 |
| HF, мс2 | 726,7 ± 308,9 | 582,4 ± 367,5* | <0,05 |
| LF/HF | 1,63 ± 1,1 | 2,8 ±1,8* | <0,001 |
Примітка.
* - достовірна відмінність стосовно групи «Контроль».
Підвищення симпатичного впливу на роботу синусового вузла реєструвалось і за даними спектрального аналізу ВСР (показник LF – маркер потужності симпатичного впливу – у хворих на ФМ був достовірно вищим (1329,8 ± 820,5 мс2 проти 1008,9 ± 452,5 мс2 , відповідно), а показник HF – маркер парасимпатичного впливу – достовірно меншим (582,4 ± 367,5 мс2 проти 726,7 ± 308,9 мс2 , відповідно)). При обрахуванні індексу симпатовагального балансу LF/HF попередньо виявлені тенденції підтвердились: коефіцієнт вегетативної рівноваги хворих на ФМ в порівнянні з таким здорових осіб контрольної групи був більшим майже вдвічі (2,8 ±1,8 та 1,63 ± 1,1, відповідно).
При виконанні evoke-тесту у хворих на ФМ було продемонстровано ознаки симпатико-індукованого болю: виявлено асиметрію больових відчуттів між досліджуваною та контрольною ділянками.
При порівнянні вмісту ЕТ-1 в плазмі крові хворих на ФМ з таким у пацієнтів контрольної групи було виявлено достовірні відмінності – величина ЕТ-1 хворих на ФМ була достовірно більшою (22,2 ± 20,0 пг/мл проти 8,9 ± 5,6 пг/мл, відповідно).
Таблиця 2
Показники функціонального стану ендотелію у хворих на ФМ та осіб групи контролю
| Показник | Контроль (n=32) | Хворі на ФМ (n=36) | Р |
| ЕТ-1, пг/мл | 8,9 ± 5,6 | 22,2 ± 20,0* | <0,001 |
| ЕЗВД, % | 11,7 ± 4,3 | 7,7 ± 4,6* | <0,001 |
| ЕНВД, % | 14,3 ± 4,4 | 12,7 ± 5,6 | >0,05 |
Примітка.
* - достовірна відмінність стосовно групи «Контроль».
При виконанні проби з реактивною гіперемією у хворих на ФМ діагностовано достовірне зниження ступеню дилятаційної реакції (менше 10%) у відповідь на механічну деформацію ендотелію: в середньому, 7,7 ± 4,6% проти 11,7 ± 4,3% у здорових осіб. Ступені нітрогліцериніндукованої (ендотелійнезалежної) вазодилятації в основній та контрольній групах достовірно не відрізнялись і були на рівні 12,7 ± 5,6% та 14,3 ± 4,4%, відповідно.
Для проведення детального аналізу особливостей вегетативної регуляції в залежності від виразності больового синдрому за візуальною аналоговою шкалою хворих було розподілено на 3 групи. В першу групу увійшли пацієнти з рівнем болю меншим 4 балів (<25-го процентиля, n=19), в другу – з виразністю больових відчуттів на рівні 4-6 балів (25-75-й процентиль, n=52), в третю – особи з максимальними величинами ВАШ (біль) – більше 6 балів (>75-го процентиля, n=23).
При наростанні болю від мінімального (менше 4 балів) до помірної інтенсивності (4-6 балів) прослідковувався зсув показників в бік симпатичного переважання (достовірне збільшення LF з 969,4 ± 645,7мс2 до 1435,4 ± 930,9мс2 та співвідношення LF/HF з 2,1 ± 1,71 до 3,1 ± 1,74). Подальше наростання болю до високої інтенсивності (більше 6 балів) характеризувалось збереженням гіперсимпатикотонії, про що свідчила достовірна різниця між величинами LF в першій та третій групах.
При дослідженні асоціацій між показниками ВСР та окремими клінічними проявами ФМ максимальні коефіцієнти кореляції зареєстровано між індексом LF/HF та показниками тривоги (r=0,52) і депресії (r=0,42). Також зафіксовано помірний кореляційний зв’язок між коефіцієнтом LF/HF та показниками втоми (r=0,30) та інсомнії (r=0,34). Кореляція між величиною LF та виразністю болю була на рівні тенденцій (r=0,21).
Універсальним інструментом для оцінки важкості пацієнта з ФМ вважають комплексні показники FIQ та РІД, що є сумарними для всіх клінічних проявів. Індекс симпатовагального балансу LF/HF виявив тісну кореляцію саме з величинами цих показників (з FIQ на рівні r=0,51; з РІД – r=0,59).
При дослідженні показників ліпідного спектру крові у хворих на фіброміалгію в порівнянні з особами групи контролю зареєстровано достовірне підвищення рівня загального холестерину (5,3 ± 0,8 ммоль/л – хворі на ФМ; 5,0 ± 0,6 ммоль/л – група контролю). Достовірних відмінностей при порівнянні величин ТГ, холестерину ЛПНЩ, холестерину ЛПДНЩ та холестерину ЛПВЩ зафіксовано не було. При дослідженні кореляції між маркерами дисліпідемії та ендотеліальної дисфункції було виявлено кореляційний зв’язок між рівнем загального холестерину та вмістом ендотеліну-1 в плазмі крові (r=0,33), а також між рівнем холестерину та величиною ендотелійзалежної вазодилятації (r=-0,38).
Кореляційного зв’язку між показниками стану функції ендотелію та віком обстежених хворих, індексом маси тіла, тривалістю захворювання та показниками долориметрії виявлено не було.
Порушення функціонального стану ендотелію та дисліпідемія тісно пов’язані з мікроциркуляторними змінами, які у хворих на ФМ є особливо виразними в місцях локалізації чутливих точок.
При дослідженні мікроциркуляції в ділянці ЧТ за допомогою комп’ютерної фотоплетизмографії, встановлено достовірні відмінності фотоплетизмографічних показників між контрольними та чутливими точками (рис.1,2).
Рис. 1 – Фотоплетизмографічний сигнал в контрольній точці (Н – рівень кровонаповнення).
Рис. 2 – Фотоплетизмографічний сигнал в чутливій точці
Окрім того, окремі фотоплетизмографічні показники, визначені в ділянціі позитивних ЧТ достовірно відрізнялись від таких в негативних ЧТ. Оптимальне співвідношення чутливості та специфічності при визначенні позитивних ЧТ методом комп’ютерної фотоплетизмографії зареєстровано за показником «рівень кровонаповнення» (68,1% та 80,8%, відповідно), що дозволило запропонувати його використання в якості додаткового критерію встановлення позитивної ЧТ.
З огляду на наявність у хворих на ФМ ознак вегетативної та ендотеліальної дисфункції, було проведено спробу корекції виявлених змін за допомогою β-адреноблокатора карведилолу, який володіє здатністю впливати як на функцію ендотелію, так і на вегетативні регуляторні механізми.
Групи хворих, які отримували традиційну терапію (ТТ) та комбінацію ТТ з карведилолом, були репрезентативними за віковим, статевим складом та клінічними проявами ФМ.
Встановлено, що за даними аналізу ВСР, через 4 тижні терапії у пацієнтів, що додатково отримували карведилол, реєструвалось достовірне покращення вегетативної регуляції
Так, максимально суттєвими були відмінності в динаміці показників RMSSD та pNN50 (група «ТТ» - 15,5±15,7% та 18,2±17,9%; група «ТТ+карведилол» - 44,4±43,2% та 49,9±30,7% відповідно). Приблизно на третину у хворих, що додатково отримували карведилол, збільшились величини SDNN та HF (28,9±27,2% та 39,5±39,4%, відповідно), що було достовірно більшим, ніж у хворих першої групи (11,7±11,3% та 13,5±18,4%, відповідно). Динаміка показників LF, HF та коефіцієнта LF/HF у хворих, які отримували традиційну терапію в поєднанні з карведилолом, порівняно з особами другої групи також була достовірно більш суттєвою і склала 11,1±12,3%, 39,5±39,4% та 31,3±21,0%, відповідно.
Під впливом комбінованої фармакотерапіїз додаванням карведилолу відбувалось достовірне зниження вмісту ЕТ-1 в плазмі крові (на 33,4±23,1%) в той час, коли в групі хворих, що отримували лише традиційне лікування, цей показник залишався практично незмінним.
Окрім того, через 4 тижні фармакотерапії у хворих, що додатково отримували карведилол, достовірно покращилась судинна реактивність плечової артерії (як за даними проби з реактивною гіперемією, так і нітрогліцеринової проби), причому ступінь ЕЗВД в зазначеній групі пацієнтів сягнув нормальних величин – 11,4±3,8% (рис.3, 4).
|
|
Рис. 3. Показники ендотелійзалежної вазодилятації плечової артерії у хво-рих на фіброміалгію після застосування різних варіантів фармакотерапії. ТТ – традиційна терапія Примітки: * - достовірна відмінність стосовно групи «до лікування» # - достовірна відмінність стосовно аналогічної графи групи «традиційна терапія». |
Рис. 4. Показники ендотелійнезалежної вазодилятації плечової артерії у хворих на фіброміалгію після засто-сування різних варіантів фармакотерапії. ТТ – традиційна терапія Примітки: * - достовірна відмінність стосовно групи «до лікування» # - достовірна відмінність стосовно аналогічної графи групи «традиційна терапія». |
Як під впливом традиційної фармакотерапії, так і при додаванні до останньої карведилолу, у хворих на ФМ не спостерігалось достовірно значущої динаміки вмісту ліпідів в плазмі крові.
Таким чином, додаткове призначення хворим на ФМ β-адреноблокатора карведилолу в середній дозі 12,5-25 мг/добу упродовж 4 тижнів дозволяє істотно покращити вегетативну регуляцію (зменшити ознаки гіперсимпатикотонії) та функціональний стан ендотелію (знизити вміст ЕТ-1 в плазмі крові та відновити ендотелійзалежну вазодилятацію).
ВИСНОВКИ
У дисертації представлено теоретичне узагальнення результатів і досягнуто розв’язання наукової задачі, що полягає у виявленні ранніх маркерів ураження серцево-судинної системи (вегетативного дисбалансу, ендотеліальної дисфункції та дисліпідемії) у хворих на ФМ та встановленні їх зв’язку з основними клінічними проявами, а також розробці нових підходів до фармакологічної корекції виявлених порушень з використанням β-адреноблокатора карведилолу.
1. У хворих на ФМ діагностовано множинні функціональні розлади, частота яких коливалась від 72% до 95%. Найчастіше мали місце симптоми з боку нервової (92,6%) та серцево-судинної системи (89,4%). Встановлено у пацієнтів з ФМ наявність тісних кореляційних зв’язків між виразністю інсомнії та показниками долориметрії (|r|=0,43-0,46).
2. На основі даних ВСР у хворих на ФМ зареєстровано ранні ознаки ураження серцево-судинної системи, а саме, вегетативний дисбаланс у вигляді достовірного зниження загальної варіабельності серцевого ритму, яке проявлялось зменшенням показника SDNN до 79,1 ± 31,1 мс та переважання симпатичного впливу на роботу синусового вузла з підвищенням LF-компоненту до 1329,8 ± 820,5 мс2 на тлі зниження HF до 582,4 ± 367,5 мс2 з відповідним збільшенням величини індексу симпато-вагального балансу до 2,8 ± 1,8. Показано, що біль у хворих на ФМ має ознаки симпатикоіндукованого. Встановлено наявність кореляційних зв’язків між формуванням вегетативного дисбалансу та основними клінічними проявами ФМ, зокрема між величиною індексу симпато-вагального балансу та виразністю інсомнії (r=0,34), депресії (r=0,42) та тривоги (r=0,52).
3. У хворих на ФМ зареєстровано порушення вазорегулюючої функції ендотелію, яке проявлялось зниженою ендотелійзалежною вазодилятаційною реакцією при виконанні проби з реактивною гіперемією та підвищенням рівня ЕТ-1 в крові (в 2,5 рази). Виявлені порушення не були пов’язаними з віком обстежених, індексом маси тіла, тривалістю захворювання та кількістю чутливих точок.
4. У хворих на ФМ зафіксовано ознаки дисліпідемії у вигляді помірного підвищення вмісту загального ХС. Встановлено, що високий рівень загального ХС у пацієнтів з ФМ асоціюється з підвищенням вмісту ЕТ-1 в плазмі крові та зниженням ЕЗВД.
5. Методом комп’ютерної фотоплетизмографії в місці локалізації спе-цифічних ЧТ у хворих на ФМ встановлено порушення мікроциркуляції, яке ха-рактеризувалось достовірним зниженням рівня кровонаповнення (на 35,6±11,7%). Чутливість виявлення позитивних ЧТ у хворих на ФМ даним методом становила 68,1%, специфічність – 80,8%.
6. Включення до комплексу лікування хворих на фіброміалгію β-адреноблокатора карведилолу в дозі 12,5-25 мг на добу упродовж 4 тижнів сприяло достовірному покращенню стану вегетативної регуляції, що характеризувалось достовірним підвищенням показників SDNN, RMSSD, pNN50, а також нормалізацією коефіцієнта LF/HF (1,7±0,8) та покращенням функціонального стану ендотелію, що проявлялось достовірним (p<0,05) збільшенням ендотелійзалежної вазодилятації плечової артерії до 11,4±3,8% та зниженням вмісту ендотеліну-1 в плазмі крові до 10,9±7,4 пг/мл.
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. З метою ранньої діагностики ураження серцево-судинної системи хворим на фіброміалгію необхідно проводити дослідження стану вегетативної регуляції (аналіз варіабельності серцевого ритму) та вазорегулюючої функції ендотелію (вміст ендотеліну-1 в плазмі крові, проба з реактивною гіперемією).
2. Хворим на фіброміалгію з ознаками дизавтономії та ендотеліальної дисфункції до комплексу лікування слід включати β-адреноблокатор карведилол в середній дозі 12,5-25 мг на добу упродовж 4 тижнів. Показами до його призначення слід вважати порушення вегетативної рівноваги (LF/HF > 2) та зниження вазодилятаційних властивостей ендотелію (ЕЗВД < 10%).
3. Для підвищення чутливості діагностики позитивних чутливих точок у хворих на фіброміалгію після їх дослідження методом долориметрії показано додаткове вивчення стану мікроциркуляції підлеглих тканин за допомогою комп’ютерної фотоплетизмографії. При зниженні кровопостачання на 30% і більше точку слід вважати позитивною.
СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1. Хоменко В.М., Станіславчук М.А. Спектр і частота функціональних розладів у хворих на фіброміалгію // Український ревматологічний журнал. - 4(26). - 2006. - С.41-44. (Здобувачем особисто зібрано дані про клінічну симптоматику з боку різних органів та систем у хворих на ФМ, проаналізовано їх при різній інтенсивності больового синдрому, описано отримані результати, підготовлено матеріал до друку) .
2. Хоменко В.М., Станіславчук М.А. Зв’язок ліпідного спектру крові з порушенням вазорегулюючої функції ендотелію у хворих на фіброміалгію // Український ревматологічний журнал. – 1(27). – 2007. – С.67-70. (Здобувачем особисто проведено діагностичні обстеження та досліджено показники ліпідного спектру крові та функціонального стану ендотелію у хворих на фіброміалгію, проведено статистичну обробку отриманого матеріалу та досліджено кореляційний зв’язок між маркерами ендотеліальної дисфункції та дисліпідемії, описано отримані результати, підготовлено матеріал до друку) .
3. Хоменко В.М., Станіславчук М.А. Стан вегетативної регуляції у хворих на фібромалгію // Віоmеdісаl аnd Віоsocial Аnthropology. – №8. – 2007. – С.64-67. (Здобувачем особисто проведений аналіз варіабельності серцевого ритму у хворих на ФМ та осіб контрольної групи, проведено його статистичну обробка та описання і узагальнення отриманих результатів) .
4. Хоменко В.М., Станіславчук М.А. Вплив карведилолу на динаміку показників вегетативної регуляції та функції ендотелію у хворих на фіброміалгію // Віоmеdісаl аnd Віоsocial Аnthropology. - №9. – 2007. – С.38-44. (Здобувачем особисто зібрано дані про стан вегетативної регуляції та функцію ендотелію в обох досліджуваних групах (традиційної терапії ФМ та її комбінації з карведилолом), проведено його статистичну обробку та описання отриманих результатів, підготовлено матеріал до друку).
5. Станіславчук М.А., Хоменко В.М. Функціональні розлади при синдромі фіброміалгії // Український ревматологічний журнал. – 2004. - №2 (16). – С.26-29. (Здобувачем особисто проаналізовані літературні джерела з даної проблеми, підготовлено матеріали до друку ).
6. Патент 10291 Україна, МПК 7А61В10/00 Пристрій для кількісного визначення больового порогу при механічному впливі на поверхню тіла / Станіславчук М.А., Хоменко В.М. (Україна). - № u 2005 03264; Заявл. 08.04.2005; Опубл. 15.11.2005, Бюл.№11. (Здобувачем особисто проаналізовані літературні джерела з даної проблеми, проведено діагностичні вимірювання, підготовлено матеріали до друку).
7. Патент 19123 Україна, МПК А61В10/00 Спосіб виявлення позитивних чутливих точок у хворих на фіброміалгію / Хоменко В.М., Павлов С.В., Станіславчук М.А., Думенко В.П. (Україна). - № u 2006 01598; Заявл. 16.02.2006; Опубл. 15.12.2006, Бюл №12. (Здобувачем особисто зібрано та проаналізовано літературні джерела з даної проблеми, проведено обстеження хворих на ФМ, підготовлено матеріали до друку).
8. Патент 19485 Україна, МПК А61В5/05 Спосіб виявлення зниженого порогу больової чутливості у хворих на фіброміалгію / Хоменко В.М., Станіславчук М.А., Капельцова О.А., Столярчук С.Г. (Україна). - № u 2006 07193; Заявл. 27.06.2006; Опубл. 15.12.2006, Бюл. №12. (Здобувачем особисто проаналізовані літературні джерела про сенсорні порушення у хворих на ФМ, проведено діагностичні вимірювання в основній та контрольній групах, підготовлено матеріали до друку).
9. Павлов С.В., Станіславчук М.А., Хоменко В.М., Ахмед А. Авад. Оптико-електронні технології при аналізі кровопостачання чутливих точок у хворих на фіброміалгію // Оптико-електронні інформаційно-енергетичні
8-09-2015, 23:21