МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ¢Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ІМЕНІ О.О. БОГОМОЛЬЦЯ
ЗАХАРОВА ВАЛЕНТИНА ІГОРІВНА
УДК 616.124.2-008.6-092-07-08:615.355
КОРОНАРНИЙ СИНДРОМ Х: ПАТОГЕНЕТИЧНІ МЕХАНІЗМИ, ДІАГНОСТИКА ТА ЕФЕКТИВНІСТЬ ТЕРАПІЇ ІНҐІБІТОРАМИ АНҐІОТЕНЗИН-ПЕРЕТВОРЮВАЛЬНОГО ФЕРМЕНТУ ПРИ ТРИВАЛОМУ СПОСТЕРЕЖЕННІ
14.01.11 – кардіологія
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Київ – 2008
Дисертацією є рукопис
Робота виконана на базі кафедри госпітальної терапії №1 з курсом післядипломної підготовки з кардіології та ревматології Національного медичного університету імені О.О. Богомольця.
Науковий керівник:
доктор медичних наук, член-кореспондент АМН України, професор Амосова Катерина Миколаївна, Національний медичний університет імені О.О. Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри госпітальної терапії №1 з курсом післядипломної підготовки з кардіології та ревматології, м. Київ.
Офіційні опоненти:
доктор медичних наук, професор Лизогуб Віктор Григорович, Національний медичний університет імені О.О. Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри факультетської терапії № 2, м. Київ,
доктор медичних наук, професор Жарінов Олег Йосипович, Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра кардіології та функціональної діагностики, м. Київ.
Захист відбудеться “20” березня 2008 року о 14.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д. 26.003.08 при Національному медичному університеті імені О.О. Богомольця МОЗ України (03057, м. Київ, просп. Перемоги, 34).
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного медичного університету імені О.О. Богомольця МОЗ України за адресою: 03057, м. Київ-57, вул. Зоологічна, 1.
Автореферат розісланий “19” лютого 2008 року
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради
кандидат медичних наук, доцент Мальчевська Т.Й.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Ішемічна хвороба серця (ІХС) займає провідне місце в структурі смертності та тимчасової втрати працездатності від серцево-судинних захворювань дорослого населення (Коваленко В.М., 2004). Ці дані спонукають до подальшого вдосконалення методів діагностики та лікування ІХС. Впровадження коронарографії (КГ) призвело до прогресу в розумінні коронарної патофізіології. У 10-30% хворих зі стенокардією та ішемічними змінами на електрокардіограмі (ЕКГ) при навантажувальних тестах, яким проводять КГ, було відсутнє атеросклеротичне ураження коронарних артерій (КА), що властиво для коронарного синдрому Х (KaskiJ.C., 2004). До цього часу ведуться дебати щодо того, чим є коронарний синдром Х – раннім проявом АС КА чи окремою формою ІХС (CoxI.D., 2000). За даними деяких дослідників у цієї категорії хворих відмічається не завжди сприятливий перебіг ІХС по відношенню до розвитку інфаркту міокарда та коронарної смерті (BugiardiniR., 2004), інші відмічають досить сприятливий прогноз у подібних хворих (LanzaG.A., 2007). В будь-якому випадку беззаперечними є погіршення якості життя, низька ефективність традиційної антиангінальної терапії та висока частота госпіталізації (KaskiJ.C., 2002). Останнім часом значна увага в розумінні механізмів ішемії міокарду у хворих з ІХС приділяється ендотеліальній дисфункції (ЕД), яка може передувати розвитку атеросклерозу й сприяти його прогресу (Лутай М.І., 2001). Але кількість досліджень, які визначають дисфункцію ендотелію, у хворих з коронарним синдромом Х дуже обмежена.
У хворих на ІХС атеросклеротичного ґенезу було встановлене суттєве патогенетичне та прогностичне значення збільшення активності симпатичного відділу вегетативної нервової системи, що споріднено зі збільшеним ризиком розвитку інфаркту міокарда та раптової смерті (Коваленко В.М., 2006). У хворих з коронарним синдромом Х подібні дослідження не проводились. В літературі відсутні приклади порівняльного аналізу коронарного резервуза даними різних стрес-тестів, вегетативного забезпечення та функціонального стану ендотелію у хворих з КСХ та ІХС внаслідок початкового коронарного АС. У разі проведення подібного аналізу була б отримана можливість розробки інформативних неінвазивних методів діагностики коронарного синдрому Х без застосування КГ, що важливо для розпізнавання даного захворювання в клінічній практиці. Досі відсутня науково обґрунтована методика патогенетичного лікування хворих з КСХ.
Останнім часом був виявлений позитивний вплив інґібіторів анґіотензин-перетворювального ферменту (І-АПФ) на клінічніпрояви та функціональний стан ендотелію у хворих з ІХС атеросклеротичного ґенезу (EUROPA, 2003). Доцільним є вивчення їх клінічної ефективності,впливу на коронарний резерв,функціональний стан серця та судин при КСХ.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконувалась в рамках комплексної науково-дослідницької теми кафедри госпітальної терапії №1 з курсом післядипломної підготовки з кардіології та ревматології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця „Біохімічні механізми регуляції функції ендотелію у хворих з різними варіантами серцевої недостатності” (№ державної реєстрації 0105U003278). Автор є співвиконавцем зазначеної роботи.
Мета дослідження. Оптимізація діагностики коронарного синдрому Х на основі визначення особливостей клінічного перебігу, неінвазивних маркерів атеросклерозу, стану ендотеліальної функції, вегетативної регуляції серцевого ритму, коронарного резерву; оцінка зміни цих показників під впливом довготривалої терапії І-АПФ.
Завдання дослідження:
1. Визначити частоту факторів ризику серцево-судинних захворювань, особливості клінічного перебігу та наявність неінвазивних маркерів АС у хворих з КСХ в порівнянні з початковим АС КА.
2. Визначити особливості змін стану ендотеліальної функції (ендотелій-залежної та ендотелій незалежної вазодилятації) за даними ультразвукового дослідження плечової артерії; вегетативної регуляції серцевого ритму за даними оцінки варіабельності серцевого ритму (ВСР) у спокої та при проведенні антиортостатичної проби у хворих з КСХ; оцінити їх роль у патогенезі цього захворювання та клінічне значення.
3. Оцінити коронарний резерв у хворих з КСХ та при початковому АС КА за даними тредміл-тесту, стрес-ехокардіографічного тесту з дипіридамолом та холтерівського моніторингу ЕКГ.
4. На основі отриманих результатів розробити алгоритм діагностики КСХ та його диференційної діагностики з початковим АС КА, рекомендації з патогенетичного обґрунтування лікування подібних хворих.
5. Визначити вплив лікування І-АПФ периндоприлом впродовж 6-12 місяців на клінічні прояви, толерантність до фізичного навантаження, стан ендотеліальної функції та вегетативної регуляції серцевого ритму з КСХ.
Об’єкт дослідження: ІХС різного ґенезу (КСХ та атеросклероз КА).
Предмет дослідження: клінічний перебіг КСХ, неінвазивні маркери АС, функція ендотелію, вегетативна регуляція серцевої діяльності, коронарний резерв в динаміці спостереження на тлі лікування І-АПФ периндоприлом та за його відсутності.
Методи дослідження: загальноклінічне обстеження; лабораторне обстеження (рівень загального холестерину, тригліцеридів, пероральний глюкозотолерантний тест (ПГГТ); мультиспіральна комп’ютерна томографія (МСКТ) КА з метою визначення вмісту кальцію в них; визначення товщини комплексу інтима-медіа (КІМ) загальної сонної артерії; тест з дозованим фізичним навантаженням (тредміл-тест); стрес-ехокардіографічний тест (СЕТ) з дипіридамолом; холтерівський моніторинг (ХМ) протягом 24 годин; оцінка ВСР в стані спокою та при антиортостатичній пробі; УЗД плечової артерії з метою визначення ендотелій-залежної та ендотелій незалежної вазодилятації (ЕЗВД та ЕНЗВД); КГ; статистичні та математичні методи обробки даних.
Наукова новизна одержаних результатів. В результаті проведених досліджень вперше на достатньо великому клінічному матеріалі вивчено частоту основних факторів ризику серцево-судинних захворювань, особливості клінічного перебігу, неінвазивні маркери атеросклерозу у хворих з КСХ в порівнянні з такими при початковому атеросклеротичному ураженні КА. Встановлено, що у хворих з КСХ у порівнянні з початковим АС КА відмічається менша частота всіх класичних факторів серцево-судинного ризику, крім порушення толерантності до глюкози; клінічні прояви характеризуються наявністю стенокардії в спокої в 65% випадків, тривалістю одного нападу стенокардії більше 10 хвилин у 60% випадків та відсутністю позитивного ефекту від нітрогліцерину в 62,5% випадків; при дослідженні неінвазивних маркерів АС виявлено відсутність проявів подібного у хворих з КСХ.
Вперше вивчено особливості ішемії міокарда у хворих з КСХ за результатами навантажувального тестування, стрес-ехокардіографії з дипіридамолом та холтерівського моніторингу ЕКГ. Встановлено, що для хворих з КСХ характерними є зниження толерантності до фізичного навантаження, більш виражене, ніж у хворих з початковим АС КА; відсутність регіональних порушень скоротливості міокарда при наявності ішемічних змін на ЕКГ при СЕТ з дипіридамолом та наявність безбольової ішемії міокарду при ХМ ЕКГ.
В результаті порівняльної комплексної оцінки стану ендотеліальної функції та вегетативної регуляції діяльності серцево-судинної системи у хворих з КСХ та початковим АС КА вперше встановлено наявність більш виражених порушень ендотелій-залежної вазодилятації та вегетативного балансу у хворих з КСХ.
Вперше показано, що довготривале (впродовж 6-12 місяців) лікування хворих з КСХ І-АПФ периндоприлом призводить до зменшення клінічних проявів захворювання, нормалізації ендотеліальної функції, вегетативного забезпечення діяльності серця та покращення фізичної працездатності.
Практичне значення отриманих результатів. Запропоновано новий алгоритм діагностики КСХ, з включенням на етапі неінвазивного обстеження хворих зі стенокардією та позитивним результатом навантажувального тесту в якості скринінгового тесту МСКТ КА, негативний результат якого дозволяє діагностувати це захворювання з точністю 96,2% без проведення інвазивного обстеження – КГ (патент України № 26049).
Обґрунтовано доцільність застосування в лікуванні таких пацієнтів І-АПФ периндоприлу в дозуванні 4-8 мг на добу, що дозволяє, виходячи з оцінкийого позитивного впливу на функціональний стан ендотелію та вегетативне забезпечення діяльності серця й фізичну працездатність, зменшити клінічні прояви захворювання та покращити якість життя.
Впровадження результатів дослідження в практику. Практичні рекомендації, які базуються на основних положеннях дисертації, були впроваджені в практику роботи відділень кардіологічного профілю Центральної міської клінічної лікарні м. Києва.
Особистий внесок здобувача. Здобувачем самостійно було розроблено методику обстежень; проведено клінічне та інструментальне обстеження (ехокардіографія в спокої, ультразвукове дослідження загальної сонної артерії та стану ендотеліальної функції плечової артерії) всіх хворих в динаміці спостереження та лікування й осіб групи порівняння; виконано патентно-інформаційний пошук, результати якого представлені в розділі „Огляд літератури”. Здійснені статистична обробка й науковий аналіз отриманих результатів, на основі яких підготовлені до друку всі наукові статті в фахових виданнях, підготовлена до захисту дана дисертація. Здобувач не використовував ідеї або розробки співавторів публікацій.
Апробація результатів дослідження. Основні положення та результати дисертації доповідались на спільному засіданні співробітників кафедри госпітальної терапії №1 з курсом післядипломної підготовки з кардіології та ревматології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця (протокол №11 від 23 листопада 2007 року) та на засіданні Апробаційної ради Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця “Загальні питання внутрішніх хвороб” (протокол №106 від 18 грудня 2007 року).
Публікація матеріалів дослідження. За матеріалами дисертації опубліковано 5 наукових статей у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України; надруковано тези 3 доповідей в матеріалах конгресів та конференцій; отримано 1 деклараційний патент України.
Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 164 сторінках друкованого тексту. Робота побудована за класичним типом й складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, аналізу результатів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел. Дисертація ілюстрована 23 таблицями та 23 малюнками. Список літературних джерел містить 236 робіт, зокрема 40 – кирилицею й 196 – латиницею.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали та методи дослідження. Дана робота базується на обстеженні 70 хворих на ІХС різного генезу, з них 40 хворих з КСХ та 30 хворих з початковим АС КА. Хворих відібрали з 975 осіб, яким під час лікування в кардіологічних відділеннях Центральної міської клінічної лікарні м. Києва в період з 2003 по 2005 рік проводилась КГ з приводу болю в ділянці серця. Після проведення КГ за 48 годин до початку всіх обстежень хворим відмінили всі антиангінальні препарати та І-АПФ. Дозволявся прийом нітрогліцерину для лікування нападів стенокардії, в разі прийому цього препарату обстеження відкладалось на 24 години. Середня тривалість перебування пацієнта в клініці склала 12,4±1,8 доби.
Діагноз КСХ встановлювався на підставі скарг на ангінозний біль в грудній клітині; відсутності змін КА (гладенький контур та відсутність нерівностей стінки) при проведенні КГ, та їх спазму за даними проби з гіпервентиляцією; наявності депресії сегмента ST>1 мм на ЕКГ під час проведення тредміл-тесту, у відповідності до критеріїв Європейської асоціації кардіологів та ACC/АНА. У хворих виключались інші захворювання серцево-судинної системи та будь-яка тяжка супутня патологія, зокрема цукровий діабет. У пацієнтів були виключені інші причини болю в грудній клітині. Середній вік хворих з КСХ становив 52,4±1,3 років (від 40 до 66 років); з них 18 чоловіків (45%) та 22 жінки (55%).
До групи з початковим АС КА увійшли хворі зі скаргами на ангінозний біль в грудній клітині, у яких при проведенні КГ виявлялось 1-2 судинне АС ураження КА зі стенозами в межах 20-50% (гемодинамічно незначущі стенози). Хворих з нестабільною стенокардією до роботи не включали. Середній вік хворих з початковим АС КА становив 54,6±1,3 років (від 49 до 68 років); з них 16 чоловіків (53,3%) та 14 жінок (47,7%).
Хворі обох груп були порівнюваними за віком та статтю. Жоден з обстежених нами хворих обох груп не переносив гострого інфаркту міокарда та не мав клінічних ознак хронічної серцевої недостатності та/або систолічної дисфункції лівого шлуночка за результатами ЕхоКГ.
Нормативні величини були отримані при обстеженні 30 практично здорових осіб з незміненими КА при проведенні КГ та негативною пробою на ІХС за результатом тредміл-тесту. Середній вік здорових осіб становив 51,7±1,4 років (від 30 до 65 років); з них 15 чоловіків (50%) та 15 жінок (50%).
За порядком надходження до клініки хворих з КСХ було рандомізовано на дві групи. До I групи увійшли 20 хворих, які отримували периндоприл (препарат “Престаріум” компанії “Servier”, Франція) в початковій дозі 4 мг (один раз на добу) зі збільшенням дози до 8 мг за умови переносимості, в першу чергу за показниками артеріального тиску. Середня добова доза периндоприлу у I групі склала 6,9±0,4 мг. До II групи увійшли 20 хворих, які не отримували периндоприл. Хворі обох груп не отримували жодного препарату, окрім нітрогліцерину для зняття нападу стенокардії. Хворі I та II груп були порівнюваними за віком, статтю, розповсюдженістю основних факторів ризику ССЗ та показниками гемодинаміки. Період спостереження склав від 6 до 12 місяців (в середньому 8,0±1,7 місяця).
У відповідності до мети дослідження методи, окрім загальноклінічного обстеження, включали в себе ЕКГ у 12 відведеннях, тредміл-тест, СЕТ з дипіридамолом, ХМ ЕКГ, оцінку товщини КІМ загальної сонної артерії, УЗД плечової артерії з метою визначення ЕЗВД та ЕНЗВД, МСКТ КА з метою визначення вмісту кальцію в них та лабораторні методи (визначення рівня загального холестерину та тригліцеридів, ПГТТ), КГ.
Оцінку функціонального класу (ФК) стенокардії у хворих з КСХ проводили згідно з клінічною класифікацією стенокардії Канадського серцево-судинного товариства (1976 р.).
Для оцінки ступеня надлишкової маси тіла визначали індекс маси тіла (ІМТ), який розраховували як відношення маси тіла (в кілограмах) до квадрату зросту (в метрах).ІМТ, що перевищував 24,9 кг/м2 ,розцінювалияк ознаку наявності надлишкової ваги; ІМТ, який перебільшував 30,0 кг/м2 ,як ожиріння.
З метою виявлення порушення толерантності до глюкози проводили 2-х годинний ПГГТ з визначенням рівня глюкози крові натще (через 60 та через 120 хвилин після перорального навантаження глюкозою в дозі 1 г/кг, не більше 70 г). Нормальна толерантність до глюкози визначалась, якщо рівень глюкози натще становив <6,1 ммоль/л, через 120 хвилин після навантаження <7,8 ммоль/л. Порушення толерантності до глюкози визначалось в тому випадку, коли рівень глюкози натщесерце був <7,0 ммоль/л, глюкоза крові через 120 хвилин ≥7,8 ммоль/л, але не більше 11,1 ммоль/л.
Товщину КІМ вимірювали за допомогою УЗ сканеру Aloka 5000 ProSound (Японія) лінійним датчиком з частотою сканування 7,0 Мгц в трьох точках: 1,0 см, 1,5 см, 2,0 см від біфуркації загальної сонної артерії праворуч та ліворуч; після цього розраховували середній показник. Потовщення КІМ≥0,8 мм розцінювалось як маркер АС процесу.
Вміст кальцію в КА визначався за допомогою МСКТ на томографі “SomatomVolumZoom” (компанія “Siemens”, Германія) з використанням програми “Calciumscoring”. Кількісну оцінку кальцію проводили за способом Агатсона: на кожному зрізі кальцифікати визначали як ділянку площею >1,03 мм2 з рентгенівською щільністю >130 од. Х. Інтерпретацію кальцієвого індексу (КІ) проводили у відповідності до шкали клініки Мейо.
Тредміл-тест проводився вранці, натще, у відповідності до симптомобмеженого протоколу Bruce за допомогою комплексу для проведення навантажувальних тестів на базі електрокардіографу Bioset 8000 plus (Германія) та бігової доріжки Woodway-15 (Германія). Критерієм позитивної проби були ішемічні зміни на ЕКГ у вигляді горизонтальної депресії сегменту ST більше 1 мм на відстані 60-80 мс від точки J. Визначався рівень навантаження, який вимірювали в метаболічних одиницях поглинання кисню (1 МЕТ=3,6 мл/кг/хв), та тривалість навантаження (в хвилинах). Розрахунок подвійного добутку (ПД) здійснювався шляхом множення систолічного АТ за Коротковим М.С. на частоту серцевих скорочень (ЧСС) у спокої та на останньому виконаному ступені навантаження.
Дослідження ВСР проводилось у відповідності до рекомендацій EuropeanSocietyofCardiology та NorthAmericanofPacingandElectrophysiology (1996). Обстеження проводили за допомогою апаратно-програмного комплексу SchillerCS-100 (Швейцарія) з використанням вбудованого програмного забезпечення. Вимірювання показників проводилось за 128 інтервалами NNу спокої та при навантаженні об’ємом за рахунок пасивного підйому нижніх кінцівок під кутом 45о (антиортостатична проба за Воронковим Л.Г. (2000 р.)). Визначали показники лінійного розподілу: середню тривалість інтервалу N-N (N-Nсер); стандартне відхилення інтервалів NN (SDNN); квадратний корінь середнього значення квадратів різниці тривалості послідовних інтервалів NN (RMSSD); відношення кількості інтервалів NN, які відрізнялись від сусідніх більш ніж на 50 мс, до загальної кількості інтервалів NN (pNN50). Серед показників спектрального аналізу серцевого ритму визначали питому вагу хвиль високої частоти HF (0,15-0,35 Гц) та низької частоти LF (0,05-0,15 Гц) в умовних одиницях (у.о.) й у відсотках до загальної потужності спектру з урахуванням хвиль наднизької частоти. Хвилі наднизької частоти VLF для окремого аналізу не обирались. Розраховували співвідношення хвиль низької та високої частоти – LF/HF в у.о. Під час проведення антиортостатичної проби визначались зміни вищевказаних показників ∆SDNN, ∆RMSSD, ∆pNN50, ∆HF, ∆LF/HF (у %).
З метою
8-09-2015, 22:17