ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ДЕГТЯРЬОВА ОКСАНА ВАЛЕРІЇВНА
УДК : 616.127 – 005.8 – 085 - 07
Клініко-діагностичне значення неоптерину у хворих на гострий коронарний синдром
14.01.11 – кардіологія
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Харків – 2008рік
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в ДУ «Інститут терапії імені .Л.Т.Малої АМН України»,м. Харків.
Науковий керівник :
- Заслужений діяч науки и техніки України, директор ДУ «Інститут терапії імені Л.Т. Малої АМН України», доктор медичних наук, професор Бабак Олег Якович
Офіційні опоненти :
- доктор медичних наук, професор Кравчун Павло Григорович, завідувач кафедри госпітальної терапії , клінічної імунології та алергології Харківського національного медичного університету МОЗ України;
- доктор медичних наук, професор Корж Олексій Миколайович , завідувач кафедри загальної практики – сімейної медицини Харківської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України.
Захист відбудеться «27» червня 2008 року о 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському національному медичному університеті МОЗ України за адресою: 61022, м. Харків, пр. Леніна, 4.
З дисертацієюможна ознайомитись в науковій бібліотеці Харківського національного медичного університету МОЗ України за адресою: 61022, м. Харків, пр. Леніна, 4.
Автореферат розісланий « 06» травня2008 року.
Учений секретар спеціалізованої вченої ради,доктор медичних наук, Фролова Т.В.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми .Актуальність теми обумовлена тим, що, незважаючи на загальні патогенетичні механізми, подібність багатьох клінічних проявів і підходів до лікування ГКС, залишаються недостатньо визначеними питання прогнозу тяжкість перебігу та виникнення ускладнень ГКС з підйомом сегмента ST і без підйому ST(ЛутайМ.І., 2001, Пархоменко О.М., 2002, Арутюнов Г.П., 2001, Граціанский М.О,2007, Braunwald E. 2000).
Останнім часом велика увага приділяється ролі запалення в патогенезі розвитку ГКС, як загострення перебігу хронічного атеросклеротичного процесу. Морфологічним субстратом ГКС являється формування уразливої атеросклеротичної бляшки, що втрачає стабільність під дією активованих макрофагів унаслідок порушення цілісності фіброзної покришки з відкриттям детриту ліпідної серцевини і приєднанням тромбозу (Libbу P; 2002). Реальність запальної теорії ГКС підтверджується підвищенням концентрацій цитокінів та СРБ, як маркерів системної запальної відповіді. Результати декількох популяційних досліджень сприяли формуванню представлень про значення СРБ, як фактора ризику з тяжкості перебігу та несприятливості прогнозу ГКС (L.Biasucci., 2001; R.De Winter., 1999;). Прозапальні цитокіни, такі як ІЛ-6, ІЛ-8, стимулюють iNOS та надлишковий синтез оксиду азоту кардіоміоцитами та ендотеліальними клітинами, що надає пряму токсичну дію на самі кардіоміоцити, активують процеси інтерстиціального росту й фіброзу, потенціюють негативну інотропну дію ().
Дані, що стосуються ролі протизапальних цитокінів у розвитку серцево-судинної патології, досить суперечливі, але спільним для них є висновок, що при ГКС виникає дисбаланс продукції про- і протизапальних цитокінів. Протизапальний циткін, а саме ІЛ-10 інгібіруює багато клітинних процесів, які відіграють важливу роль у прогресії атеросклеротичної бляшці, її розриві, тромбозі, продукцію металопротеїназ, експресію тканинного фактору й клітинну смерть, інгібірують продукцію ФНП-б і оксиду азоту (Smith D.A., Irving S.D., et al., 2001; Esposito K., Pontillo A., Giugliano F., Marfella R., 2003). Подальше визначення взаємовідносин між концентраціями цитокінів і клінічним перебігом ГКС дозволить пояснити їх роль у розвитку ускладнень перебігу ГКС та обгрунтовати лікарські засоби для корекції виявленних порушень.
Провідна роль у розвитку запальної реакції належить моноцитарно-макрофагальної активації. Додаткові підтвердження ролі запалення в процесі дестабілізації атеросклеротичного процесу та виникнення ГКС були отримані при вивченні неоптерина – низькомолекулярної гетероциклічної стабільної молекули, що утворюється в моноцитах/макрофагах і ін. клітках у процесі біотрансформації гуазитрифосфата (D.Fuch, 1998; 1999). Існує думка, що неоптерин є маркером моноцитарно-макрофагальної системи, може виступати як предиктор тяжкості перебігу та раннього розвитку ускладнень ГКС (Paul L.,2003). Проспективне багатоцентрове дослідження SIESTA (2003) звертає увагу на збільшення сироваткового неоптерину в залежності від клінічної форми ГКС. Невирішеними залишаються питання стосовно ролі неоптерину при окремих клінічних формах ГКС та його місце в ланцюгу імунозапальних механізмів дестабілізації атеросклеротичної бляшки. Не знайдено літературних даних що до зв’язку змін вмісту неоптерину з тяжкістю клінічного перебігу та виникненнями ускладнень ГКС.
Еволюція сучасних поглядів на терапію ГКС, а саме дії аторвастатину на рівень неоптерину, СРБ, ІЛ-6,8,10 на імунозапальний ланцюг його патогенезу довела, що за результатами багатьох багато центрових досліджень (4S, CARE, LIPID, HPS, SPARCL, PROVEIT-TIMI 22), особлива роль належить статинам. Спроможність статинів їх запобігати розриву та сприяти стабілізації атеросклеротичної бляшки досягається завдяки плейотропному ефекту одним з проявів якого є протизапальна дія (Бубнова М.Г., 2004, Волков В.І.,2006). Проте питання дії аторвастатину на рівень неоптерину, СРБ, ІЛ-6,8,10 та визначення оптимальної дозі і строків виявлення його плейотропного ефекту залишаються маловивченими.
Таким чином, всебічне визначення ролі імунозапальних механізмів, включаючи неоптерин, СРБ, ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-10, та їх взаємозв’язки в патогенезі клінічних форм ГКС та його ускладнень, обґрунтування оптимальної дози аторвастатину на основі вираженості його імуномодулючого ефекту має особливу цінність стосовно розуміння патогенетичних механізмів ГКС та уповільнення дестабілізації атеросклеротичної бляшки.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота «Клініко–діагностичне значення неоптерину у хворих на гострий коронарний синдром» виконана відповідно тематики наукової роботи відділу гострого інфаркту міокарда ДУ «Інститут терапії імені Л.Т.Малої АМН України»: "Патогенетичне значення активації маркерів імунного запалення в розвитку різних клінічних форм гострого коронарного синдрому та фармакологічні підходи до її корекції" (номер державної реєстрації 0101U001830, 02.01-04.12). У рамках зазначеної теми дисертантом проведено обстеження хворих на різні форми ГКС, дослідження рівнів в крові неоптерину, СРБ, ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-10, а також вивчення дозазалежного ефекту впливу аторвастатину на їх вміст в сироватці крові.
Мета та завдання дослідження : підвищення ефективності ранньої діагностики та лікування ГКС у хворих ИХС шляхом вивчення ролі неоптерину та імунозапальних маркерів ( ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-10,СРБ) як ранніх предикторів тяжкості перебігу, виникнення ускладнень, обґрунтування доцільності використання статинів при ГКС та вибір їх доз з позиції плейотропних протизапальних дій і динаміка зазначених показників на фоні лікування статинами.
Згідно з поставленою метою необхідно було вирішити наступні завдання:
1. Визначити рівень неоптерину при ГКС з та без підйому ST ( НС, ГКСБПST та ГКСЗПST).
2. Встановити рівень маркерів імунозапалення (СРБ, ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-10) при клінічних формах ГКС ( НС, ГКСБПST та ГКСЗПST).
3. Оцінити взаємозв’язок між неоптерином, маркерами імунозапалення (СРБ, ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-10)у хворих на різні форми ГКС.
4. Встановити взаємозв’язок між динамікою концентрацій неоптерину та маркерами імунозапалення і тяжкістю клінічного перебігу гострого коронарного синдрому та його ускладненнями.
5. Оцінити ефекти різних доз (20 та 40 мг/добу) аторвастатину на рівень неоптерину, СРБ, ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-10 та клінічний перебіг ГКС.
Об`єкт дослідження : різні форми ГКС ( НС, ГКСБПST та ГКСЗПST).
Предмет дослідження : неоптерин, СРБ, ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-10, взаємозв’язок показників, що вивчаються, між собою та клінічним перебігом захворювання, вплив терапії статинами на рівні неоптерину та маркерів імунозапалення маркерів.
Методи дослідження: загальноклінічні, імуноферментні, інструментальні дослідження, статистичні методи.
Наукова новизна одержаних результатів . Уперше показано, що ГКС, зумовлений процесом дестабілізації ІХС, супроводжується змінами механізмів моноцітарно-макрофагальної активації в поєднанні з активацією маркерів імунозапалення, прояви яких прямо пов’язані зі клінічним варіантом ГКС та важкістю перебігу. Встановлено, що рівень неоптерину збільшується у всіх хворих ГКС пропорціонально тяжкості його ускладнень. Виявлено, що активація прозапальних цітокінових процесів характеризується підвищенням вмісту в крові ІЛ-6, ІЛ-8 та СРБ, що наростала від НС до ГКСЗПST. Компенсаторне посилення активності протизапальних цітокінових механізмів, про що свідчить збільшення вмісту ІЛ-10 в крові, відбувається при НС, ГКСБПST і змінюється їх пригніченням, при ГКСЗПST та при виникненні тяжких ускладнень. Обґрунтовано, що дисбаланс між посиланням прозапальних процесів та зниженням активності протизапальних, що має місце при ГКСЗПST та ускладнених його варіантах, відображає зв'язок між інтенсивністю имунозапальних механізмів та тяжкістю ГКС.
Уперше запропоноване визначення рівня неоптерину та СРБ у якості раннього маркеру виникнення серцевої недостатності у хворих на ГКС.За результатами роботи отримано деклараційний патент України на винахід: «Процес прогнозування виникнення серцевої недостатності у хворих на різні клінічні форми гострого коронарного синдрому» (№ 26793 UA, МПК (2006) А61В 8/02; G01N30/00; G01N33/49).
Встановлено, що корекція імунозапальних порушень у хворих на ГКС досягається використанням аторвастатину в дозі 20 та 40 мг/добу, про що свідчить зниження рівня неоптерину, прозапальних цітокинів та СРБ, підвищення протизапального цітокину ІЛ-10. Отримані результати поповнили існуючи данні про доцільність раннього призначення при ГКС аторвастатину в оптимальній дозі 40 мг/добу для корекції імунозапальних порушень. Знайдено що плейотропна імуномоделююча дія розвивається через 28 днів терапії аторвастатином.
Практичне значення отриманих результатів . Обґрунтована необхідність визначення рівнів неоптерину , про- і протизапальних цитокінів у хворих з ГКС для покращення якості діагностики. Вивчення змін концентрацій неоптерину ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-10 та СРБ дозволяють поліпшити оцінку важкості перебігу ГКС та ранню діагностику виникнення ускладнень перебігу ГКС. Визначення показників імунітету у хворих з ГКС дозволяє контролювати стан імунної системи під впливом дозазалежної терапії аторвастатином, оптимально підібрати дозу та строки призначення у хворих на ГКС. Терапія аторвастатином у дозі 40 мг на добу позитивно впливає на імунологічні показники хворих і сприяє підвищенню ефективності лікування і скороченню терміну одужання, профілактиці розвитку ускладнень у хворих на ГКС, що доводить доцільність раннього призначення статинив у хворих з ГКС для розвитку плейотропних ефектів.
Результати досліджень впровадженні в практику роботи відділення реанімації ДУ «Інститут терапії імені Л.Т.Малої АМН України», кардіологічних та терапевтичних відділеннях м. Харкова, ОКЛ м. Дергачів.
За результатами проведеного дослідження було розроблено спосіб діагностики виникнення ускладнень перебігу ГКС по даним визначення вмісту в сироватці крові хворих неоптерину та СРБ, та отримано патент України на винахід (№ 26793 UA, МПК (2006) А61В 8/02; G01N30/00; G01N33/49)«Процес прогнозування виникнення серцевої недостатності у хворих на різні клінічні форми гострого коронарного синдрому».
Особистий внесок дисертанта в розробку наукових результатів. Здобувачемсамостійно обґрунтовано актуальність теми, мета та задачі дослідження. Автор особисто проводила відбір тематичних хворих на ГКС, що знаходилися на лікуванні у відділенні реанімації ДУ «Інститут терапії імені .Л.Т.Малої АМН України». Автор приймала безпосередню участь у клінічному та лабораторно-інструментальному обстеженні хворих, оформила первинну документацію, самостійно проводила забір матеріалу для досліджень, приймала участь в проведені імуноферментного аналізу сироватці крові для визначення рівнів неоптерину і про- та протизапальних цитокінів. Автор проводила статистичну обробку та аналіз отриманих результатів. Доведена участь неоптерину, СРБ, ІЛ-8, ІЛ-6 та ІЛ-10 в розвитку ускладнень перебігу ГКС, та прогресуванні атеросклеротичного процесу у хворих на ішемічну хворобу серця, визначена залежність їх рівнів від ступеню важкості перебігу ГКС, на основі цього було отримано патент України на винахід. Автор самостійно проводила призначення аторвастатину у дозі 20 и 40 мг/добу терапії та динамічне спостереження за хворими, в результаті чого зробила висновки про високу ефективність раннього призначення статинів, а саме аторвастатину у дозі 40 мг , в лікуванні хворих на ГКС, що обумовлено його плейотропним ефектом. Висновки, практичні рекомендації сформульовані автором самостійно.
Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповідалися на конференціях молодих вчених „медицина третього тисячоріччя” (Харків,2004 р), на Всеукраїнської науково-практичної конференції” Новітні технології в діагностиці та лікуванні внутрішніх хвороб” (Харків ,2004 р), на. Всеукраїнської науково-практичної конференції« Сучасна медична наука обличчям до терапевтичної практики» ( Харків ,2005 р), на Всеукраїнської науково-практичної конференції молодих вчених і спеціалістів з міжнародною участю „ Від фундаментальних досліджень до медичної практики» (Харків,2005р), на науково-практичної конференції (присвячена пам’яті академіка Л.Т.Малої) « Щорічні терапевтичні читання: роль медичної науки в рішення проблем внутрішніх хвороб»(Харків, 2007),
на науково-практичної конференції «Внутрішні хвороби. Нові аспекти» (Харків,2007), на науково-практичної конференції « Внутрішні хвороби. Нові аспекти»(Харків, 2007).
Публікації. За результатами досліджень опубліковано 16 робіт: 3 наукових статті у виданнях, рекомендованих ВАК України, 2 із яких написані самостійно; 12 тез в матеріалах науково-практичних конференцій; 1 патент України на винахід.
Об’єм та структура дисертації. Текст дисертації викладений на 134 сторінках друкованого тексту, ілюстрована 8 малюнками та 22 таблицями. Дисертаційна робота складається з вступу, огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, 4 глав результатів особистих спостережень, обговорення отриманих даних, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел. Список літератури містить 311 джерел: 85 – кирилицею, 226 - латиницею.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Клінічна характеристика обстежених хворих і методи дослідження. Привиконанні роботи булообстежено 122 хворих (30 (24,8%) жінок та 92 (75,2%) чоловіків) на ГКС : 36(29,5%) пацієнтів з нестабільною стенокардією прогресуючого перебігу (НС), 31(25,4%) пацієнтів з гострим коронарним синдромом без підйому ST (ГКСБПST), 35(28,7%) пацієнтів з гострим коронарним синдромом з підйомом ST (ГКСЗПST), які знаходилися на лікуванні в ДУ «Інститут терапії імені .Л.Т.Малої АМН України». Середній вік пацієнтів складав 65,9±5,4 років. Контрольну групу склали 20 пацієнтів зі стабільною стенокардією напруги ІІ ФК.
Діагноз ГКС встановлювали на підставі клінічних, біохімічних та електрокардіографічних характеристик згідно з критеріями клінічної класифікації ІХС, запропонованої Українським товариством кардіологів (1999), викладених у Рекомендаціях з ведення пацієнтів з нестабільною стенокардією та інфарктом міокарда без елевації сегмента ST Американської асоціації серця та Американської кардіологічної колегії (1999) та Європейським товариством кардіологів (2002) Загальне обстеження включало(наказ МОЗ України № 436 від 3.07.2006 р):збір скарг та анамнезу; клінічний огляд; вимірювання АТ; ЕКГ у спокої 12 відведеннях в динаміці (у момент виникнення симптомів і у момент, коли симптоми зникнуть); лабораторне обстеження (загальні аналізи крові та сечі, КФК в динаміці 3 рази, бажано МВ-КФК чи тропонін Т або І у разі необхідності в динаміці 2 рази, АЛТ, АСТ, калій, натрій, білірубін, креатинін, загальний холестерин, тригліцериди, глюкоза крові); ЕхоКГ; навантажувальний тест (ВЕМ або тредміл) за умови стабілізації стану та відсутності протипоказань; КВГ: відсутність стабілізації стану хворого під час проведення адекватної медикаментозної терапії протягом 48 годин або наявність протипоказань до проведення навантажувальних тестів; ЧАТЧ (при лікуванні нефракціонованим гепарином); коагулограма; рентгенографія ОГК.
Критеріями включення хворих у дослідження були: раптове підвищення частоти, підсилення важкості та тривалості нападів стенокардії у відповідь на звичайне для даного хворого навантаження протягом останнього місяця, строк дестабілізації перебігу захворіння не більше 3 діб у вигляді підсилення або збільшення кількості ангінозних нападів з депресією сегменту ST на 1 мм і більше і/або інверсією зубця Т на 2мм і більше щонайменш у двох відведеннях на ЕКГ, враховували наявність та відсутність змін кардіоспецифічних ферментів (рівень тропоніну Т нижче 0,1 нг/мл, КФК-МВ вище 25 МЕ/л) та наявність транзиторних ішемічних змін у сегменті ST - Т
До критеріїв виключення відносили наявність елевації сегмента ST на електрокардіограмі та новопосталої блокади лівої ніжки пучка Гіса, ознаки хронічної серцевої недостатності ІІІ - ІV функціонального класу за класифікацією NYHA, гострого порушення мозкового кровообігу, злоякісної та симптоматичної артеріальної гіпертензії (АГ), некоронарогенних захворювань міокарда, системних захворювань сполученої тканини, онкологічних захворювань, декомпенсованих метаболічних станів, тяжких розладів функцій печінки та нирок, патології системи гемостазу, гострих та хронічних запальних захворювань, декомпенсованих супутніх захворювань.
Вибір стратегії ведення пацієнтів із встановленим діагнозом ГКС визначався ризиком прогресування захворювання та розвитку ускладнень. Так, Європейське товариство кардіологів зі стратифікації ризику виділяє дві категорії:- група високого ризику розвитку ускладнень;- група низького ризику. До групи високого ризику розвитку кардіальних подій належали:- пацієнти з двома або більше факторами несприятливого прогнозу, такими як повторна ішемія міокарда на фоні проведення антиангінальної терапії, розвиток ранньої постінфарктної нестабільної стенокардії, підвищений рівень тропоніну, нестабільність гемодинаміки протягом періоду спостереження, складні порушення ритму, цукровий діабет, ЕКГ графіки, що не дозволяла оцінити зміни сегмента ST. До групи низького ризику належали: пацієнти без повторних епізодів болю в грудній клітині протягом періоду спостереження, без депресії або елевації сегмента ST, але з негативними зубцями Т, плоскими зубцями Т або нормальною картиною ЕКГ, без підвищення рівня кардіального тропоніну або інших біохімічних маркерів пошкодження міокарда при початковому та повторному вимірюванні (проведеному в період 6–12 годин).
Усі хворі були рандомізовані в групи спостереження в залежності від клінічного перебігу ГКС та аналізувались з точку зору виникнення ускладнень (рання післяінфарктна стенокардія, гостра лівошлуночкова недостатність, кардіоваскулярна смерть, рецідів інфаркту міокарда): 1 група (n=58) –неускладнений перебіг ГКС, 2 група (n=64) –ускладнений перебіг ГКС.
Усі хворі проходили курс лікування, ефективність терапії оцінювали через 28 діб від первинного огляду. В кожній групі спостереження в залежності від варіанта отриманої терапії хворі були розділені на дві підгрупи : підгрупу (n=65) склали пацієнти, які одержували базову терапію, а саме аспірин і/або клопідогрель, нітрати, бета-адреноблокатори, ІАПФ, низькомолекулярний гепарин і призначався аторвастатин («Аторіс», фірма Крка, Словенія) в дозі 20 мг/добу; підгрупу (n=57) - хворі, яким крім базової терапії призначався аторвастатин ( «Аторіс», фірма Крка, Словенія) в дозі 40 мг/добу. Хворі, що складали групу контролю зі СС отримували аспірин, бета-блокатори, ІАПФ, нітрати, аторвастатин ( «Аторіс», фірма Крка, Словенія) у дозі 20 мг/добу.
Усім хворим проводився контроль безпеки терапії аторвастатином шляхом визначення у сироватці крові АсАТ, АлАТ на 7 та 14 добу прийому препарату. Побічним ефектом вважалось підвищення рівня трансаміназ сироватки крові в 3 та більше разів від верхньої позначки норми
8-09-2015, 22:15