Клініко-діагностичне значення неоптерину у хворих на гострий коронарний синдром

Визначення сироваткових концентрацій неоптерину, цітокинів та СРП проводили твердофазовим імуноферментним методом з використанням спеціальних наборів реагентів для неоптерину (IBL, Германия), IL-8, IL-6 («Протеиновый контур», Росія), IL-10 ILISA (IBL, Hamburg, Німеччина), CRPEIAKIT (Eucardio, USA) на 1,7,28 доби після виникнення ГКС.

Статистичну обробку даних проводили непараметричними методами статистики з використовуванням пакету програм обробки даних загального призначення Statistica for Windows версії 6.0. Отриманні результати обробленні методами варіаційно статистики з оцінкою достовірності за t-критерієм Стьюдента. Різницю вважали достовірною при р<0,05.

Результати дослідження та їх обговорення.

Встановлено наявність активності процесів запалення у хворих на ГКС. У загальній групі спостереження(таблиця 1) рівень СРБ був підвищеним в 99% хворих, неоптерин - в 91%, ІЛ-10 - в 59%, ІЛ-8 - в усіх і ІЛ-6 - в 96% пацієнтів.

Таблиця 1

Вміст неоптерину та маркерів імунозапалення у хворих на ГКС (Ме (Ме_н -Ме_в )) в дінамиці лікування.

Примітка: - вірогідність відмінності показника після проведеного лікування (р<0,05).

При аналізі динаміки неоптерину, про- та протизапальних цітокинів і СРБ в залежності від клінічного варіанту перебігу ГКС встановлено (таблиця 2), що при розвитку ГКС було виявлено чітку тенденцію до підвищення концентрацій неоптерину, прозапальних цитокінів і СРБ паралельно зростанню важкості перебігу ГКС. Відзначено вірогідне збільшення рівнів неоптерину, СРБ, ІЛ-8 і ІЛ-6 у сироватці хворих з НС з найменшими значеннями при ГКСЗПST.

Мінімальні значення для неоптерину, СРБ, ІЛ-6, ІЛ-8 були відзначені у хворих з НС, але вони були вище в порівнянні з групою контролю. На фоні проведеного лікування концентрації неоптерину, СРП, ІЛ-8 і ІЛ-6 вірогідно (р<0,05) стали нижче на 26%, 45%, 48% й 19% відповідно за вихідними даними, хоча й залишалися вище, ніж у групі контролю.

У хворих з НС рівень неоптерину вірогідно зменшувався на фоні терапії до його рівня в групі контролю з 13,35(2,2-21,7) нмоль/л до 6,9(3,67-10,4) нмоль/л або на 51,67% від попередніх даних. Концентрація ІЛ-10 у пацієнтів з НС була вірогідно (р<0,05) вище за контрольну, та на фоні терапії його рівень вірогідно збільшувався (на 22%, р=0,046854). Рівень ІЛ-10 збільшився на 4,27% і мав вірогідні відмінності (р=0002218) від такого до лікування.

При ГКСБПST рівні неоптерину, ІЛ-6, ІЛ-8 стали вище при порівнянні з групою контролю та хворих НС, але вірогідних відмінностей не мали, хоча була встановлена тенденція к їх зниженню після проведеної терапії: так рівень неоптерину зменшився з 19,4(8,15-23,85) нмоль/л до 12,9(4,81-17,7) нмоль/л або на 48,73%, ІЛ-8 – з 160,5(110-287,2) пг/мл до 94,65(45,4-116,7) пг/мл або на 41,03%, ІЛ-6 – с 128,5(94,54-194,34) пг/мл до 89,96(47-114,33) пг/мл або на 29,99%. Вміст СРБ в сироватці крові у хворих даної групи спостереження після лікування зменшився на 31,26%, але вірогідних відмінностей не мав. При ГКСБПST рівень ІЛ-10 збільшився в порівнянні з контрольною групою на 18,3%, та вірогідно збільшився в порівнянні з хворими НС на 5,71% (р=0,656642).

Таблиця 2

Вміст неоптерину та маркерів імунозапалення в залежності від клінічного перебігу ГКС (Ме (Ме_н -Ме_в )) на 1 та 28 добу від розвитку ГКС.

У хворих з ГКСЗПST рівні неоптерину, СРБ, ІЛ-8, ІЛ-6 були максимальними й вірогідно (р<0,05) відрізнялися від групи контролю і групою НС (р<0,05). ІЛ-10 при ГКСЗПST став зменшуватися в порівнянні зі групами спостереження пропорційно від тяжкості клінічного варіанту ГКС від НС до ГКСБПST , хоча залишився вище групи контролю (р<0,05).

В 1 групі хворих з ГКС з неускладненим перебігом ісходні показники імунозапального процесу були підвищени та вірогідно відрізнялись від контрольної групи: неоптерина на 14 %, СРБ на 23 %, ІЛ-6 на 27 %, ІЛ-8 на 11 %. В динаміці терапії порушення загального стану супроводжувалось зниженням рівня неоптерина на 4 %, СРБ на 8 %, ІЛ-6 на 15 %, ІЛ-8 на 7 %, що свідчить про гальмування імунозапальної активності та усунення дисбалансу між про- та протизапальними цітокинами.

2 група хворих ГКС ускладнений перебігу (рання післяінфарктна стенокардія, гостра лівошлуночкова недостатність, кардіоваскулярна смерть, рецидів інфаркту міокарда) відрізнялась від першої не тількі більш важким клінічним станом, але й сутевим підвищенням неоптерину на 17 %, СРБ на 27 %, ІЛ-6 на 32 %, ІЛ-8 на 18 %, менш вираженим підвищенням значення протизапального ІЛ-10 (на 15%) в порівняння з групою неускладненного перебігу ГКС. Звертає увагу, що при обстеженні на 28 Добу від ГКС рівень неоптерину знижувався на 3 % ,СРБ на 6%, ІЛ-6 на 10 %, ІЛ-8 на 5 %, ІЛ-10 збільшився на 10%. Відсутність нормалізації імунозапальних показників, та співвідношення про- та протизапальних субстанцій відображає продовження ендотеліальних та запальних маркерів атерогенезу, в поєднані з коронарогенними міокардіальними порушеннями.

Прогресуюче збільшення прозапальних цитокінів в 2 групі, носить патологічний характер і може свідчити про прогресування атеросклеротичного процесу та подальшого розвитку дестабілізації перебігу ІХС. Відомо, що цитокіни взаємодіють один з іншим по агоністичному й антагоністичному принципам (Ковальчук Л.В., 1997), тому підвищені рівні прозапальних цитокінів могли стимулювати секрецію протизапального цитокіну ІЛ-10 у хворих з НС. З іншого боку зниження ІЛ-10 у хворих може виступати як несприятлива ознака перебігу ГКС (PotteauxS., EspositoB., vanOostromO. etal., 2004).

Відзначені прямі кореляційні зв'язки в кожному клінічному варіанті ГКС між рівнями неоптерину, цитокінів і СРБ. А також в групах спостереження в залежності від тяжкості перебігу. Рівень неоптерину корелював з СРБ (r_НС =+0,58, при р<0,50), ІЛ-8 (r_НС =+0,87, р<0,50), ІЛ-6 (r_НС =+0,72,; r_2гр =+0,71, р<0,50) та ІЛ-10 (r_ГКССПST =+0,89, р<0,50). Знайдено залежності між неоптерином та ІЛ-8 (r_НС =+0,60, r_ГКСБПST =+0,59, r_ГКССПST =+0,49, р<0,50), неоптерин та ІЛ-6 (r_ГКССПST =+0,70, р<0,50), між неоптерином та ІЛ-10 (r_НС =+0,51, r_2гр =+0,91), ІЛ-8 й ІЛ-6 ( r_ГКСБПST =+0,52, р<0,50), а також ІЛ-10 корелював з рівнями ІЛ-8 (r_ГКСБПST =+0,62, р<0,50) та ІЛ-6 (r_ГКСБПST =+0,73).

Вивчення дозазалежного ефекту аторвастатину на рівень неоптерину, ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-10 та СРБ, було проведенно у хворих з неускладненним перебігом ГКС. показників. У пацієнтів ГКС, що одержували базову терапію та аторвастатин у дозі 20 мг/добу, рівні неоптерину, прозапальних цитокінів та СРБ знизилися, на 45 %, на 36% , на 36%, та вірогідно відрізнялися від вихідних даних. У пацієнтів, що одержували базову терапію та аторвастатин у дозі 40 мг/добу спостерігалось значне й вірогіднє зменшення концентрацій неоптерину - на 56% (р=0,005) СРБ на 42% (р=0,046), і ІЛ-6 - на 58% (р=0,002), рівень же ІЛ-8 у даній групі спостереження недостовірно (р=0,10) відрізнявся від вихідних даних, хоча й знизився на 24%.

Існують докази антіішемічної дії статинів, що не залежить від вихідного рівня ліпідів та ,можливо, пов’язана з покращанням єндотеліальної функції ( Аронов Д.М., 2002; Auer J., 2002), протизапальними та антиагрегаційними властивостями статинів (RizosE., 2003).

Таким чином, на фоні терапії у рівні маркерів запалення знижувалися. Але слід відзначити більш позитивну динамику неоптерину, СРБ, ІЛ-6 , у хворих ГКС, що получали аторвастатин в дозі 40 мг/добу, що відображує дозазалежну імуномодулюючу дію препарату.Висока ефективність аторвастатину щодо корекції імунозапального процесу при ГКС, обумовлена його плеотропними ефектами. Враховуючи роль неоптерину, інтерлейкінів-6,8,10 та СРБ у дестабілізації атеросклеротичного процесу і саме виникнення ГКС, вплив аторвастатину на зниження цих показників являється суттевим механизмом цілоспрямованим механизмом патогенетичної терапії.

Висновки

1. В дисертації подано теоретичне обґрунтування і досягнуто вирішення наукової задачі – підвищення ефективності ранньої діагностики та лікування ГКС у хворих ИБС шляхом вивчення ролі неоптерину та імунозапальних маркерів ( ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-10,СРП) як ранніх предікторів тяжкості перебігу і виникнення ускладнень ГКС, визначення ролі зазначених показників у виборі дози статинів для лікування ГКС.

2. Розвиток ГКС супроводжується збільшенням концентрації неоптерину, нарастаючи від НС до більш важкої кліничної форми - ГКСЗПST, що свідчить про активацію моноцитарно-макрофагальної системи та участь неоптерину в дестабілізації атеросклерозу.

3. Зростання концентрації ІЛ-6, ІЛ-8 і СРБ у сироватці крові спостерігалось у всіх хворих з ГКС в порівнянні з хронічнім перебігом ІХС (стабільна стенокардія напруги ІІ ФК) і було достовірним. Ступень підвищення зростала в залежності від важкості клінічного варіанту від НС до ГКСЗПST, що свідчить про участь прозапальних цитокінів у процесах розвитку дестабілізації перебігу ІХС. Поряд з активацією прозапальних механізмів, ГКСЗПST характеризується прогресуючим зниженням рівня протизапального цитокіна ІЛ-10 у сироватці крові хворих на ГКС на фоні підвищених концентрацій прозапальних цитокінів, що може свідчити про несприятливий перебіг захворювання.

4. Зниження загального рівня неоптерину та інтерлейкінів (ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-10), СРБ у хворих з ускладненим перебігом на 1 добу після виникнення ГКС на противагу його значному підвищенню в хворих з неускладненим перебігом, указує на несприятливий прогноз. За результатами спостереження тяжкість перебігу ГКС (виникнення ранньої післяінфарктної стенокардії, гострої лівошлункової недостатністі, кардіоваскулярної смерті, рецидіва інфаркту міокарду) поряд зі загальноприйнятими факторами ризику залежать від маркерів запалення та прихильності до прийому аторвастатину.

5. Завдяки плейотропним ефектам аторвастатин має власну протизапальну активність, про що свідчать дані про зниження рівня неоптерину, інтерлейкінів та СРБ після місячного прийому препарату. Але достовірне зниження рівня неоптерину, інтерлейкінів та СРБ спостерігалось в групі хворих, що отримували аторвастатин в дозі 40 мг/добу, що обґрунтовує доцільність раннього ( з першої доби госпіталізації ) призначення аторвастатину хворим з гострим коронарним синдромом саме в цій дозі.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для оцінки важкості перебігу ГКС і прогнозу виникнення ускладнень ( ранньої післяінфарктної стенокардії, гострої лівошлуночкової недостатності, кардіоваскулярної смерті, повторного інфаркту міокарду) захворювання рекомендується визначення рівнів неоптерину, СРБ, ІЛ-6, ІЛ-8 й ІЛ-10 у сироватці крові хворих на ГКС.

2. Рівень сироваткового неоптерину та СРБ доцільно використовувати для прогнозування виникнення серцевої недостатності у хворих на різні клінічні варіанти гострого коронарного синдрому (Деклараційний патент України № 26793 UA, МПК (2006) А61В 8/02; G01N30/00; G01 N33/49).

3. Для поліпшення показників клінічного перебігу захворювання ( зменшення випадків виникнення ранньої післяінфарктної стенокардії, гострої лівошлуночкової недостатністі, кардіоваскулярної смерті, повторного інфаркту міокарду) доцільне призначення аторвастатину усім хворим з гострим коронарним синдромом в стартовій дозі 40 мг на добу.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ

ДИСЕРТАЦІЙНОЇ РОБОТИ

1. Дегтярева О.В., Петюнина О.В. Сывороточный неоптерин и С-реактивный белок у больных различными клиническими вариантами острого коронарного синдрома // Український терапевтичний журнал.– 2008. – №1 – С.41-44 (автор здійснила відбір тематичних хворих, статистичну обробку та тлумачення отриманих результатів, написала та підготувала статтю до друку).

2. Дегтярева О.В. Маркеры иммунного воспаления сывороточныйнеоптерин у больных с острым коронарным синдромом // Український терапевтичний журнал. – 2007. – №3. – С. 89-96.

3. Школьник В.В., Волненко Н.Б., Дегтярева О.В. Систолічна функція лівого шлуночка та активність цитокінів у хворих на гострий інфаркт міокарда / Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика, Київ, 2004. – С. 392-396. (автором здійснено обстеження пацієнтів, статистичну обробку та аналіз отриманих даних).

4. Дегтярева О.В. Влияние повышения неоптерина и С-реактивного белка на характер течения острого коронарного синдрома // Матеріали науково-практичної конференції, присвяченої пам’яті академіка Л.Т.Малої : «Щорічні терапевтичні читання: теоретичні та клінічні аспекти діагностики і лікування внутрішніх хвороб».-Харків.-2008. – С. 66.

5. Копиця М.П., Дегтярьова О.В., Петюніна О.В., Петєньова Л.Л., Використання маркера системного запалення неоптерину у виборі тактики попередження хронічної серцевоїнедостатністі у хворих на гострий інфаркт міокарду // Матеріали науково-практичної конференції, присвяченої пам’яті академіка Л.Т.Малої : «Щорічні терапевтичні читання: теоретичні та клінічні аспекти діагностики і лікування внутрішніх хвороб».-Харків.-2008. – С. 92(автор здійснив відбір тематичних хворих, надав статистичну обробку та тлумачення отриманих результатів, написав текст тез та підготував їх до друку). .

6. Дегтярева О.В. Клиническая роль неоптерина и С-реактивного белка при развитии осложнений у пациентов с острым коронарным синдромом. // Матеріали науково-практичної конференції : «Внутрішні хвороби. Нові аспекти»: Харків.- 2007. – С. 44.

7. Дегтярева О.В. Динамика маркеров воспаления у больных острым коронарным синдромом // Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції, присвяченої пам’яті академіка Л.Т.Малої : «Терапевтичні читання: алгоритм сучасної діагностики та лікування внутрішніх хвороб».-Харків.-2005. – С. 59.

8. Дегтярева О.В. Роль противовоспалительных цитокинов в нестабильности атеросклеротического процесса у пациентов с острым коронарным синдромом // Матеріали науково-практичної конференції : «Сучасна медична наука обличчям до терапевтичної практики».- Харків. - 2005. – С. 48.

9. Дегтярева О.В., Петенева Л.Л. Уровень С-реактивного протеина у пациентов с острым коронарным синдромом, как предиктор развития инфаркта миокарда без зубца Q // Матеріали всеукраїнської науково-практичної конференції молодих вчених і спеціалістів з міжнародною участю : «Від фундаментальних досліджень до медичної практики».- Харків. - 2005. – С. 46 (автор здійснила клініко-інструментальне обстеження, статистичну обробку матеріалів, написання тез).

10. Дегтярева О.В. Динамика формирования очага поражения миокарда при остром коронарном синдроме // Материалы всероссийской научной конференции молодых ученых – кардиологов : «Достижения отечественной кардиологии».- Москва.- 2005. – С. 78.

11. Волненко Н.Б., Школьник В.В., Дегтярьова О.В. Вплив терапії інгібіторами АПФ на рівень цитокінів та С-реактивного протеїну при гострому інфаркті міокарду // Матеріали всеукраїнської науково-практичної конференції ”Новітні технології в діагностиці та лікуванні внутрішніх хвороб”. - Харків. -2004. – С. 18(автор здійснила відбір тематичних хворих, статистичну обробку та тлумачення отриманих результатів, написала текст тез та підготувала їх до друку).

12. Волненко Н.Б., Дегтярева О.В., Школьник В.В. Особенности применения кверцетина на показатели иммуновоспаления и характер течения острого коронарного синдрома // Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції : ”Новітні технології в діагностиці та лікуванні внутрішніх хвороб”. – Харків. - 2004. – С. 17(автором здійснено підбір хворих, статистичну обробку та клінічне тлумачення отриманих результатів, написання тез та підготовка їх до друку).

13. Дегтярева О.В., Школьник В.В., Волненко Н.Б. Состояние нейрогуморальной регуляции и экспрессии цитокинов при остром инфаркте миокарда // Матеріали Міжнародного медичного конгресу : « 8-й Міжнародний медичний конгрес студентів і молодих учених, приурочений до 150-ліття від дня народження І.Я. Горбачовського». – Тернопіль. -2004. – С. 15(автором здійснено підбір хворих, статистичну обробку та клінічне тлумачення отриманих результатів, написання тез та підготовка їх до друку).

14. Волненко Н.Б., Школьник В.В., Дегтярева О.В. Состояние нейрогуморальной регуляции у больных с острым инфарктом миокарда и сопутствующей артериальной гипертензией // Матеріали української науково-практичної конференції: ”Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії в Україні”:- Київ. - 2004. – С. 45(автором був проведений підбір хворих, здійснено статистичну обробку та надано клінічне тлумачення отриманих результатів, написанні тези та підготовлено їх до друку).

15. Школьник В.В., Волненко Н.Б., Дегтярьова О.В. Активність цитокінів та систолічна функція лівого шлуночка у хворих на гострий інфаркт міокарда // Матеріали науково-практичної конференції: «Терапевтичні читання пам’яті академіка Л.Т. Малої».- Харків. - 2004. – С. 262(автор здійснив відбір тематичних хворих, надав статистичну обробку та тлумачення отриманих результатів, написав текст тез та підготував їх до друку).

16. Деклараційний патент України № 26793 UA, МПК⁵¹ (2006) А61В 8/02; G01N30/00; G01 N33/49 Копиця М.П., Петюніна О.В., Літвін О.І., Дегтярьова О.В.; заявник ДУ «Інститут терапії імені Л. Т. Малої АМН України» Копиця М.П., Петюніна О.В., Літвін О.І., Дегтярьова О.В.- заява № u200704812; заявлено 28.04.2007р.; опубліковано 10.10.2007; Бюл.№16 «Процес прогнозування виникнення серцевої недостатності у хворих на різні клінічні форми гострого коронарного синдрому»(автору належать підготовка клінічних прикладів, оформлення заявки до друку).

АНОТАЦІЯ

Дегтярьова О.В. Клініко-діагностичне значення неоптерину у хворих на гострий коронарний синдром. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11. – кардіологія. – Харківський національний медичний університет, МОЗ України, Харків, 2008.

Дисертацію присвячено вивченню динаміки рівнів неоптерину, цитокінів і СРБ, їх участі у дестабілізації ІХС у хворих на різні клінічні варіанти ГКС, прогнозування тяжкості перебігу та виникнення ускладнень у цій категорії хворих, впливу на ці показники та виникнення ускладнень аторвастатину у дозі 20 та 40 мг/добу.

Для хворих на ГКС характерними є підвищення активності моноцітарно-макрофагальної і цитокінової ланок імунної системи. Показано, що гіперсекреція неоптерину, СРП, ІЛ-6, ІЛ-8 та ІЛ-10 спостерігається у хворих зі усіма клінічними варіантами гострого коронарного синдрому. По мірі зростання ступеня важкості ГКС рівні неоптерину, СРБ, ІЛ-8 і ІЛ-6 збільшувалися від НС до ГКСЗПST. Відмічено, що при НС вміст протизапального цитокіну ІЛ-10 різко збільшувався, при НС зменшувався, при ГКСЗПST був нижче за рівень групи контролю. Показано підвищення активності неоптерину, ІЛ-6, ІЛ-8 та СРБ в групі спостереження з ускладненим перебігом ГКС (виникнення ранньої післяінфарктної стенокардії, гострої лівошлуночкової недостатності, кардіоваскулярної смерті, розвиток повторного інфаркту міокарда) при порівнянні з групою неускладненого перебігу ГКС та групою контролю. Рівень прозапального інтерлейкіну-10 в групі ускладненого перебігу був мінімальним й достовірно нижче за контрольну групу , та групу спостереження з неускладненим перебігом ГКС. Відзначені кореляційні зв'язки різної сили при кожним клінічним варіанті ГКС між рівнями неоптерину,


8-09-2015, 22:15