НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ
ІНСТИТУТ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЇ ПАТОЛОГІЇ, ОНКОЛОГІЇ
І РАДІОБІОЛОГІЇ ім. Р.Є.КАВЕЦЬКОГО
МОТУЗЮК ІГОР МИКОЛАЙОВИЧ
УДК: 618.19-006.66-085:615.832
ЗАСТОСУВАННЯ ЛОКАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕРМІЇ В КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ ХВОРИХ НА РАК МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ
14.01.07 – онкологія
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Київ–2008
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Національному медичному університеті ім.О.О.Богомольця
Науковий керівник – доктор медичних наук, професор
Щепотін Ігор Борисович, завідувач кафедри онкології Національногомедичного університету ім. О.О. Богомольця,Директор ДУ «Національний інститут раку»МОЗ України
Офіційні опоненти: - доктор медичних наук, професор
Смоланка Іван Іванович, керівник науково-дослідного відділур пухлин молочної залозиДУ «Національний інститут раку» МОЗ України;
- доктормедичних наук
Бородай Наталія Володимирівна, провідний науковий співробітник відділу механізмів протипухлинної терапії Інституту експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є.Кавецького НАН України.
Захист відбудеться «23» квітня 2008 року о 15.00 на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.155.01 в Інституті експериментальної патології, онкології і радіобіології ім.Р.Є.Кавецького НАН України (03022, м.Київ, вул. Васильківська, 45).
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ІЕПОР ім. Р.Є.Кавецького НАН України (03022, м.Київ-22, вул. Васильківська, 45).
Автореферат розісланий «22» березня 2008 р.
Вчений секретарспеціалізованої вченої радикандидат біологічних наук Л.М. Шлапацька
Загальна Характеристика роботи
Актуальність проблеми. Рак молочної залози (РМЗ) – найпоширеніше онкологічне захворювання у жінок. За даними ВООЗ, щороку в усьому світі діагностують понад 1 млн. нових випадків захворювання на РМЗ і більше ніж 300 тис. хворих помирає протягом року. В структурі смертності від онкологічних захворювань РМЗ посідає друге місце, поступаючись лише раку легені, а у жінок віком від 49 до 59 років – перше (Білинський Б.Т, 2001; MinceyB.A., 2002). В Україні РМЗ з середини 90-х років постійно займає перше місце в структурі онкологічної захворюваності серед жіночого населення (Шалимов С.А., 2001; Гуслицер Л.Н., 2002). В середньому показник захворюваності на РМЗ по Україні становить 73,1 на 100 тис. жіночого населення, найвищий же в Києві – 81,3 (Федоренко З.П., 2006). Що стосується країн Західної Європи та Америки, то смертність від РМЗ досягає 20% в структурі загальної смертності від онкологічних захворювань у жінок (JemalA., 2002).
Сучасна тактика лікування хворих на РМЗ базується на використанні комплексного впливу, який включає хірургічне втручання, променеву терапію, хіміотерапію та гормонотерапію.
Серед хворих з вперше діагностованим РМЗ, пацієнтки з ІІА та ІІБ стадіями становлять понад 50%, серед яких майже у 80% виконується радикальна мастектомія (РМЕ) і лише у 20% органозберігаюча операція (ОЗО). Це пов'язано з невідповідністю розміру молочної залози та пухлини, існуванням метастазів у реґіонарних лімфатичних вузлах, що обумовлює застосування неоад’ювантного лікування у вигляді передопераційної променевої та хіміотерапії.
Якщо зважити, що РМЗ значно відрізняється за експресією рецепторів гормонів, і якщо до цього додати гетерогенність пухлини, до складу якої входять клони клітин з різними біологічними властивостями та чутливістю до всіх видів консервативної терапії, то зрозуміло, що вибір стратегії та тактики лікування хворих на РМЗ представляє собою дуже складну та багатокомпонентну задачу (Летягин В.П., 1998; Кулик Г.И., 2002). В той же час, різниця в індивідуальній ефективності (за термінами виживаності, відсутності рецидивів) уніфікованого протирецидивного лікування (променева- та хіміотерапія) вказує на наявність можливостей організму в боротьбі з хворобою, що передбачає пошук засобів та методів, які б доповнювали таке лікування, насамперед через застосування модифікуючих факторів, які, як правило, призводять до поліпшення безпосередніх результатів лікування (збільшується число позитивних відповідей на проведену хіміотерапію) (MinceyB.A., 2002).
Враховуючи постійно зростаючу кількість випадків захворювання на РМЗ, лікування таких хворих залишається найбільш актуальною проблемою в Україні та світі. Проводиться пошук шляхів по удосконаленню існуючих методик лікування, а саме впровадження нових хіміопрепаратів та їх схем дозування, режимів променевої і гормонотерапії. Постійно ведеться боротьба не тільки за життя хворої на РМЗ жінки, але й за покращення якості її життя, що реалізується виконанням ОЗО. Якість життя жінки на сучасному етапі розвитку медицини займає одне з провідних місць і в свою чергу підштовхує лікарів до проведення неоад'ювантної хіміо- та променевої терапії, пошуку нових схем лікування через застосування різних модифікаторів.
Найбільш потужним модифікатором хіміо- та променевої терапії на теперішній час є локальна гіпертермія (ЛГ). При цьому слід зазначити, що при лікуванні хворих на РМЗ в комбінації з ЛГ переважно застосовується променева терапія, тоді як протипухлинну ефективність неоад'ювантної хіміотерапії в умовах ЛГ не вивчено. В той же час відомо, що застосування ЛГ призводить до більш вираженого лікувального патоморфозу в пухлині, зменшення мієлосупресивного та кардіотоксичного впливу, запобіганню розвитку фіброзу легені при променевій терапії.
Незважаючи на те, що має місце цілий ряд невирішених питань щодо клінічного застосування гіпертермії в онкології (контроль температури в пухлині, рівномірний прогрів усього об’єму пухлини, особливо глибоко розташованих) вона визнана одним з потужних модифікаторів хіміотерапії та опромінення у порівнянні з іншими фізичними та хімічними модифікаторами. Впровадження в клінічну практику гіпертермічної установки "TermotronRF-8" (YamamotoVinitaCo. Ltd., Японія), яка працює з частотою 8 МГц, дозволило вирішити низку проблем, зокрема досягти максимально можливої рівномірності та глибини розповсюдження температури у пухлині.
З огляду на викладене та обмежену кількість досліджень комбінованого використання ЛГ та хіміотерапії при лікуванні хворих на РМЗ, з метою покращення результатів стандартного лікування було розроблено методику та проведено клінічне дослідження по застосуванню неоадґювантної поліхіміотерапії (НПХТ) в умовах ЛГ на передопераційному етапі лікування хворих на РМЗ ІІ-ї стадії.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами.
Дисертація виконана в рамках наукового супроводу державних цільових програм за рахунок коштів Державного бюджету України (код 2301040) на виконання Державної програми «Онкологія» на 2002-2006рр. за темою: «Відкрите рандомізоване контрольоване дослідження оцінки ефективності комплексного лікування хворих на рак молочної залози» (№ держреєстрації 0105U003571). Робота є фрагментом комплексної НДР кафедри онкології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця за темою: «Етіо-патогенетичне обґрунтування органозберігаючого лікування раку шийки матки та раку молочної залози» (№ держреєстрації 0107U010854).
Мета дослідження - підвищення ефективності лікування хворих на рак молочної залози шляхом проведення неоад'ювантної хіміотерапії в умовах локальної гіпертермії.
Задачі дослідження.
1. Розробити спосіб хіміотерапевтичного лікування хворих на РМЗ з використанням ЛГ на передопераційному етапі.
2. Дослідити переносимість та можливі ускладнення при застосуванні ЛГ у хворих на РМЗ.
3. Визначити клінічний ефект (часткова та повна регресія пухлини) проведеної неоад'ювантної поліхіміотерапії (НПХТ) в умовах ЛГ та без неї.
4. Визначити вплив ЛГ в неоад'ювантному режимі на обсяг оперативного втручання (відсоток органозберігаючих операцій).
5. Вивчити вплив застосування ЛГ на лікувальний патоморфоз.
6. Провести порівняльний аналіз показників ефективності лікування (загальної та безрецидивної виживаності) при використанні хіміотерапевтичного лікування на фоні ЛГ та без неї .
Об’єкт дослідження: 176 хворих на РМЗ ІІ стадії (Т1-2 N1 М0 ).
Предмет дослідження: клінічні, клініко-лабораторні показники у хворих на РМЗ, результати комплексного лікування хворих на РМЗ за стандартними методами та такими ж з використанням ЛГ.
Методи дослідження: клінічні – оцінка ефективності лікування на підставі визначення безпосередніх результатів та показників виживаності хворих; гістологічні - для визначення гістологічного типу пухлини, лікувального патоморфозу в пухлині; біохімічні – для оцінки впливу лікування на функцію печінки та нирок. Математичну обробку результатів проводили з використанням t-критерію Ст’юдента та, в окремих випадках, точного методу Фішера, коефіцієнтів кореляції (r) з використанням пакету MS Excel Analysis ToolPak.
Наукова новизна. Вперше розроблена методика проведення НПХТ в умовах ЛГ, яка індукувалась методом ємкісного нагріву, в передопераційному лікуванні хворих на РМЗ II стадії (Т1-2 N1 М0 ). Показано, ЛГ у поєднанні з традиційною ПХТ не підвищує частоту побічних ефектів цитостатиків. Встановлено, що зазначений комбінований метод сприяє збільшенню частки виконання ОЗО на 19,2±5,2% у порівнянні з лікуванням без гіпертермії. Доведено, що застосування ЛГ у поєднанні з ПХТ сприяє підвищенню частоти часткової та повної регресії пухлини на 29,3±6,0%. Запропонована методика ЛГ посилює цитостатичний вплив хіміотерапії, що дозволяє отримати лікувальний патоморфоз ІІІ-IV ступенів у більшій кількості пухлин (на 32,8±6,2% більше у порівнянні з такою у хворих, які не отримували ЛГ). Доведено, що застосування ЛГ на передопераційному етапі лікування хворих на РМЗ з використанням ПХТ сприяє збільшенню загальної трирічної виживаності на 6,4±3,4% та збільшенню тривалості безрецидивного періоду на 5,1±2,2 місяця.
Практичне значення роботи. Розроблено методику застосування ЛГ в комплексному лікуванні хворих на РМЗ ІІ стадії, проведено її клінічну апробацію в клініці кафедри онкології НМУ імені О.О.Богомольця на базі Київської міської онкологічної лікарні.
Отримані результати показали, що застосування ЛГ в комплексному лікуванні хворих на РМЗ не супроводжувалося ускладненнями і алергічними реакціями, суттєво не впливало на загальний стан хворих і водночас сприяло покращенню результатів протипухлинного лікування. В сукупності це обґрунтовує перспективність використання ЛГ за допомогою гіпертермічної установки Тermotron RF-8 (YamamotoVinitaCo. Ltd., Японія), що працює з частотою 8 МГц в комплексному лікуванні хворих на РМЗ II стадії.
За результатами роботи отримано деклараційний патент України (№ U200510981 від 21.11.05).
Особистий внесок здобувача . Автор провів збір та аналіз наукової літератури за темою дисертації; виконав патентно-ліцензійний та інформаційний пошук. Запропонував та впровадив в практику спосіб лікування хворих на РМЗ із застосуванням ЛГ на передопераційному етапі лікування. Безпосередньо приймав участь в клінічному обстеженні та лікуванні тематичних хворих, особисто прооперував 49 хворих на РМЗ. Зібрав та сформував групи досліджуваних хворих, виконав вибірку матеріалу, вивчив медичні карти стаціонарних хворих, провів статистичну обробку даних. Дисертант сформулював основні наукові положення дисертаційної роботи, висновки та практичні рекомендації.
Апробація роботи. Основні наукові положення дисертації були представлені та обговорені на: ІХ Російському онкологічному конгресі (м. Москва, 2005р.); VІІ науковій конференції молодих учених “Сучасні проблеми експериментальної та клінічної онкології” (м. Київ, 2006 р.); ХІ з'їзді онкологів України (м. Судак, АР Крим, 2006 р.).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 11 наукових робіт, з них 3 статті у фахових журналах, рекомендованих ВАК України, сім тез в матеріалах конференцій та з¢їздів, отримано 1 патент на винахід.
Структура та обсяг дисертації. Основний текст дисертації викладено на 119 сторінках друкованого тексту. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, двох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій. Список літературних джерел містить 262 найменування (85 українською та російською мовами, 177 - іноземними). Робота ілюстрована 36 таблицями та 24 рисунками.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали та методи дослідження. Робота виконана в межах відкритого рандомізованого контрольованого дослідження. Хворі, що були включені в дослідження пройшли подвійну сліпу рандомізацію в співвідношенні один до двох за допомогою методу «конвертів» (пацієнти самостійно обирали один з трьох конвертів, в якому знаходилась схема лікування). В дисертаційній роботі викладені результати лікування 176 хворих, у яких простежена трирічна виживаність. Програма досліджень була схвалена комісією з біоетики НМУ ім. О.О. Богомольця МОЗ України, всі хворі були сповіщені про проведення дослідження та дали свою згоду.
Основну групу склали 57 хворих на РМЗ, контрольну – 119, які лікувались з вересня 2004 року по грудень 2005 року. Групи порівняння були стратифіковані за віком, стадією захворювання, гістологічним типом РМЗ, ступенем диференціювання пухлини, кількістю лімфатичних вузлів, вражених метастазами, розташуванням пухлини в молочній залозі, протоколами стандартного протипухлинного лікування.
Віковий склад пацієнток основної групи в середньому становив 53,2±2,3 року (р>0,05 у порівнянні з контрольною групою): 19 хворих, що становить 33,3±6,2% (р>0,05) знаходились в передменопаузальному періоді, та 38 хворих (66,7±6,2%, р>0,05) – в менопаузальному. Щодо контрольної групи, то середній вік хворих був в межах 53,3±1,6 року, в тому числі пацієнток перед менопаузою – 42 хворі та в менопаузі – 77 хворих, що становить відповідно 35,3±4,4% та 64,7±4,4%.
Що стосується вікового складу відносно стадійності процесу, то розподілення відбулося таким чином: хворих на РМЗ IIА (T1 N1 M0 ) стадії було 15, що становить 26,3±7,5% (р>0,05) від загальної кількості основної групи. З них із збереженою менструальною функцією – 4 хворих (26,7±3,9%, р>0,05) та в менопаузальному періоді – 11 хворих (73,3±3,9%, р>0,05). В контрольній групі при стадії IIА (T1 N1 M0 ) загальна кількість хворих – 30 (25,2±4,0%), серед яких 9 (30,0±8,4%) перед менопаузою і 21 (70,0±8,4%) - в менопаузі.
Кількість хворих, пролікованих при захворюванні на РМЗ IIБ стадії (T2 N1 M0 ), в основній групі складала 42 (73,7±7,5%, р>0,05), з них перед менопаузою 15 (35,7±6,5%, р>0,05) та в менопаузі – 27 (64,3±6,5%, р>0,05). В контрольній групі розподілення відбувалось наступним чином: загальна кількість спостережень становила 89 (74,8±4,0%, р>0,05), з них пацієнток перед менопаузою – 33 (37,1±5,1% ), в менопаузі – 56 (62,9±5,1%).
Середній вік хворих в залежності від стадії захворювання на РМЗ в основній групі стадії IIА (T1 N1 M0 )становив 53,0±5,2 року (р>0,05), при цьому у хворих перед менопаузою – 40,3±7,3 року (р>0,05), а в менопаузальному періоді – 57,6±3,8 року (р>0,05). Вік хворих в контрольній групі становив 57,9±3,1 року, з них у пацієнток перед менопаузою – 44,2±2,9 року, а в менопаузі – 59,4±2,4 року. При розподіленні хворих IIБ стадії (T2 N1 M0 ) захворювання середні показники віку були такими: в основній групі – 53,3±2,6 року (р>0,05), в тому числі перед менопаузою – 44,5±2,8 року (р>0,05), в менопаузі – 58,0±2,1 року (р>0,05); в контрольній групі – 57,3±2,0 року, серед яких у пацієнток перед менопаузою – 42,6±2,0 року, в менопаузі – 58,7±1,3 року.
За гістологічним варіантом найбільш численним був інфільтруючий протоковий варіант раку молочної залози, який склав у основній групі 41 випадок, що становить 72,0±5,9% (р>0,05), а в контрольній групі – 92 випадка (77,3±3,8%). Друге місце за частотою зайняв інфільтруючий дольковий варіант РМЗ, що становив відповідно 8 випадків (14±4,6%, р>0,05) та 18 (15,1±3,3%) - в групі контролю. В групу “інші” занесено слизовий, медулярний, залозистий та неінфільтруючий внутрішньопротоковий варіанти РМЗ, які спостерігались у 8 випадках (14±4,6%) в основній групі та 9 випадках (7,6±2,4%) в контрольній групі (р>0,05).
Щодо ступеня диференціювання пухлин, то в обох групах переважали помірнодиференційовані пухлини (G2), які складали 75,4±5,7% (р>0,05) в основній групі та 76,4±3,7% в контрольній групі. Кількість високодиференційованих пухлин (G1) в основній групі становила 5 випадків (8,8±3,7%, р>0,05), в контрольній – 8 випадків (6,7±2,3%). Низькодиференційовані пухлини (G3) спостерігалися в основній групі у 9 випадках (15,8±4,8%), а в контролі – у 16 випадках (14,3±3,1%). Недифереційований рак (G4) в основній та контрольній групах не спостерігався. Кількість хворих основної групи без уражених метастазами лімфатичних вузлів становила 18 випадків (31,6±6,1%, р>0,05), в контрольній групі – 36 випадків (30,2±4,2%). У 21 хворого (36,8±6,3%, р>0,05) основної групи визначено ураженими метастазами до трьох лімфатичних вузлів, а в контрольній групі – у 38 (31,9±4,3%) хворих. Метастази у чотирьох і більше лімфатичних вузлах виявлені у 18 випадках (31,6±6,1%, р>0,05) основної групи, та у 45 (37,8±4,4%) - в контрольній.
Найбільш часто у хворих основної групи пухлина була розташована в верхньо-зовнішньому квадранті – 39 випадків (68,4±6,1%, р>0,05), тоді як в контролі - 68 випадків ( 57,1±4,5%, р>0,05). На другому місці за локалізацією пухлини був центральний квадрант молочної залози. Так, в основній групі було 8 випадків (14±4,6%) (р>0,05), а в контрольній групі - 23 випадка (19,3±3,6%) пухлин.
Пацієнтки після встановлення та морфологічної верифікації діагнозу були рандомізовані на 2 групи: хворі контрольної групи отримали два курси НПХТ за схемою FАС, основної групи - ідентичні два курси НПХТ, але на тлі ЛГ, яка була спрямована на пухлину та зони реґіонарного лімфовідтоку одночасно з введенням хіміопрепаратів. Методика внутрішньовенної поліхіміотерапії полягала у введенні хіміопрепаратів у венозне русло шляхом пункції ліктьової вени. До схеми НПХТ включали такі препарати: доксорубіцин 30 мг/м2 , флуороурацил 400 мг/м2 , циклофосфаміда 300 мг/м2 або 400 мг/м2 в залежності від дня введення хіміопрепаратів. Курси НПХТ проводили внутрішньовенно на 1, 4 та 8 добу, що обумовлено сеансами ЛГ. Інтервали між курсами становили 3 тижні. Хворі основної групи отримали шість сеансів ЛГ, тривалість кожного сеансу ЛГ становила 60 хвилин. Температура в пухлинному вогнищі становила в середньому 42-43˚С та вимірювалась датчиками, які надані до установки. Контроль температури у пухлині здійснювався на протягом усього сеансу, а потрібна температура у пухлині підтримувалась автоматично.
Для оцінки розмірів, структури первинної пухлини та реґіонарних лімфатичних вузлів хворим перед початком лікування була проведена маммографія у фронтальній, сагітальній площинах та комплексне ультрасонографічне дослідження. Через два тижні після закінчення НПХТ хворі повторно обстежувались.
Оцінку ефективності лікування хворих проводили за принципами RECIST (Responseevaluationcriteriainsolidtumor). В залежності від відсотку регресії пухлини ефективність лікування оцінювалась як повна, часткова регресія, стабілізація або прогресування хвороби.
Обсяг оперативного втручання обирали на підставі отриманих даних клінічної ефективності передопераційної терапії та досягненні чистоти країв інтраопераційної резекції.
У випадку прогресування чи стабілізації хвороби хворим була виконана радикальна мастектомія (РМЕ) за Мадденом (вражені метастазами лімфатичні вузли І та ІІ-го порядків) або за Пейті (вражені метастазами лімфатичні вузли І, ІІ та ІІІ-го порядків). У випадку повної або часткової регресії пухлини хворим була виконана ОЗО (квадрантектомія або лампектомія з реґіонарною лімфатичною дисекцією). Хворим, у яких інтраопераційно не було досягнуто чистоти країв резекції, виконувалась РМЕ.
Проведено оцінку якості життя у хворих основної групи, у 20 хворих яким виконана РМЕ та у 20 хворих
8-09-2015, 22:06