Оксифільноклітинний рак щитоподібної залози: клініки, діагностика, лікування, прогноз

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА „ІНСТИТУТ ЕНДОКРИНОЛОГІЇ ТА ОБМІНУ РЕЧОВИН ім. В.П. КОМІСАРЕНКА АМН УКРАЇНИ”

КУЩАЄВА Євгенія Станіславівна

УДК 616.44- 006.6-07-08

ОКСИФІЛЬНОКЛІТИННИЙ РАК ЩИТОПОДІБНОЇ ЗАЛОЗИ: КЛІНІКА, ДІАГНОСТИКА, ЛІКУВАННЯ, ПРОГНОЗ

14.01.14 — ендокринологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

КИЇВ - 2008

Дисертацією є рукопис

Робота виконана на базі Київської міської клінічної лікарні №16 та в Державній установі “Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України”

Науковий керівник

доктор медичних наук Коваленко Андрій Євгенович, Державна установа «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України», завідувач хірургічного відділення

Офіційні опоненти

доктор медичних наук, професор Олійник Валерій Анатолійович, Державна установа «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України», завідувач відділу загальної ендокринної патології

доктор медичних наук, професор Процик Володимир Семенович, Національний інститут раку МОЗ України, завідувач відділу пухлин голови, шиї та модифікуючих методів лікування

Захист відбудеться “21” жовтня 2008 р. о 13 годині на засіданні Спеціалізованої вченої ради Д.26.558.01 в ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України» (04114, м. Київ, вул. Вишгородська, 69).

З дисертацією можна ознайомитися в науковій бібліотеці Державної установи «Інститут ендокринології ім. В.П. Комісаренка АМН України» (04114, м. Київ, вул. Вишгородська, 69).

Автореферат розісланий “11” вересня 2008 р.

Учений секретар

Спеціалізованої вченої ради

доктор біологічних наук

Калинська Л.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Проблема раку щитоподібної залози (ЩЗ) для населення України є надзвичайно актуальною, що пов’язано з безпрецедентною техногенною катастрофою на Чорнобильській атомній станції, наслідки якої чітко просліджуються в теперішній час та залишаються тривожними у перспективі [Тронько Н.Д., Богданова Т.И. 1997, Богданова Т.И. 2000, Комісаренко І.В. та співав. 2001]. Робота присвячена вивченню оксифільноклітинного раку (ОР), що рідко зустрічається та є цікавим в екологічних умовах, які склались на Україні.

Оксифільноклітинний рак щитоподібної залози, рак із клітин Гюртле, онкоцитарний рак, В–клітинний рак — синоніми одного типу злоякісного новоутворення щитоподібної залози. Згідно останньої класифікації пухлин ЩЗ ВООЗ (1988) оксифільноклітинний рак щитоподібної залози характеризується як оксифільноклітинний варіант фолікулярного раку (ФР) та папілярного раку (ПР) ЩЗ. В більшості наукових робіт під назвою «оксифільноклітинний рак» або «Гюртлеклітинний рак» автори описують оксифільноклітинний варіант ФР ЩЗ [BrennanM. etal. 1991, CarcangiuM. etal. 1991, AzadianA. etal. 1995, BhattacharyyaN. 2003].

На сьогоднішній день багато авторів вважають цей вид пухлини окремою нозологічною одиницею, що відрізняється від ФР більшою агресивністю [Azadian A. etal. 1995, McDonald M. etal. 1996, Shaha A. etal. 1995]. Труднощі, що виникають при вирішенні проблеми ОР як варіанту ФР чи окремої патології, пов’язані насамперед з небагаточисельними групами хворих, що аналізуються. Крім того, в багатьох наукових працях, присвячених раку ЩЗ, оксифільноклітинний рак не виділяється в окрему групу [Brennan M. etal. 1991, Emerick G. etal. 1993, Mazzaferre E., Jhiang S. 1994, Grebe S. Hay I. 1995, Feldt–Rasmussen U. 1999, Gyory F. etal. 2001].

Інше нерозв’язане питання - це тактика хірургічного лікування пацієнтів з ОР ЩЗ. Пропонуються об’єми операції від гемітиреоїдектомії до тотального видалення ЩЗ з профілактичною центральною дисекцією шиї [Khafif A. etal. 1999, Perrier N. etal. 1999, Kebebew E., Clark O. 2000, Yutan E., Clark O. 2001, BesicN. etal. 2002, Stojadinovic A. etal. 2002].

Наступна проблема - це тактика післяопераційного ведення хворих з даною патологією, що пов’язана з низькою чутливістю оксифільноклітинних пухлин до дії радіойоду [Yu N. etal. 1999, Yutan E., Clark O. 2001]. Кількість хворих, у яких відмічено накопичення метастазами I¹³¹ , не перевищує 10% [ClarkO., DuhQ.–Y. 1997, Khafif A. etal. 1999, ClarkO.H., NoguchiS. 2000, Kebebew E., Clark O. 2000, Yutan E., Clark O. 2001, Kushchayeva Y.S. etal. 2004]. Остання обставина вимагає пошуку нових ефективних методів діагностики метастазів ОР ЩЗ.

Альтернативними методами діагностики метастазів оксифільноклітинного раку ЩЗ пропонуються дослідження з ^99m Tc–MІБІ, ^99m Tc–тетрафосміном та ^18– ФДГ–ПET [Wong C., Dworkin H. 1999, Plotkin M. etal. 2002].

Перераховані методики є відносно новими, та недостатньо вивченими при оксифільноклітинному раку ЩЗ. Тому вивчення можливостей доступних в Україні нових радіофармпрепаратів може підвищити якість діагностики у випадках оксифільноклітинного раку ЩЗ.

Всі дискутабельні питання стосовно оксифільноклітинного раку ЩЗ вимагають досконалого вивчення клінічних властивостей цієї пухлини та, виходячи з цього, визначення оптимальної тактики хірургічного лікування та створення алгоритму післяопераційного ведення хворих з даною патологією. Все вищеперераховане свідчить про актуальність та практичну значимість вивчення клінічного перебігу, ефективних підходів до лікування та післяопераційного нагляду хворих з оксифільноклітинними пухлинами щитоподібної залози.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Вивчення цінності радіoнуклідної сцинтіграфії для визначення метастазів оксифільноклітинного раку щитоподібної залози проводилось в рамках отриманого гранту Державного департаменту США (Рада міжнародних наукових досліджень та обмінів) (TheprogramofthebureauofeducationalandculturalaffairsoftheUSDepartmentofState, fundedbythefreedomsupportactandadministeredbyIREX).

Результати роботи є фрагментом теми «Вивчити віддалені результати хірургічного лікування хворих, які захворіли в післячорнобильський період на рак щитоподібної залози, з метою розробки диференційованих схем реабілітації» виконаної в хірургічному відділі Інституту ендокринології та обміну речовин ім.В.П.Комісаренка АМН України, Рег. № 0105U000729.

Мета роботи. Вивчити особливості клінічного перебігу оксифільноклітинного раку у порівнянні з неоксифільноклітинним фолікулярним та папілярним раком ЩЗ. Визначити основні прогностичні фактори захворювання та розробити раціональний лікувально-діагностичний протокол з метою підвищення ефективності лікування та спостереження даної групи пацієнтів.

Враховуючи вищесказане, завданнями роботи є:

1. Вивчити клінічну характеристику оксифільноклітинного раку щитоподібної залози за матеріалами Київської міської клінічної лікарні №16 та ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України».

2. Визначити тактику хірургічного лікування оксифільноклітинного раку щитоподібної залози.

3. Вивчити можливості радіонуклідної діагностики оксифільноклітинного раку щитоподібної залози.

4. Проаналізувати віддалені результати лікування оксифільноклітинного раку щитоподібної залози та фактори ризику, що впливають на прогноз захворювання.

5. Розробити алгоритм післяопераційного нагляду за хворими з оксифільноклітинним раком щитоподібної залози.

Об’єкт дослідження — злоякісні пухлини щитоподібної залози.

Предмет дослідження — оксифільноклітиний рак щитоподібної залози.

Методи дослідження — клінічні, ультразвукові, радіологічні, морфологічні.

Наукова новизна роботи. Вперше проведений детальній аналіз особливостей клінічного перебігу, методів діагностики та лікування хворих з оксифільноклітинним раком ЩЗ у порівнянні з іншими типами диференційованого раку ЩЗ. Отримані результати свідчать, що оксифільноклітинний рак ЩЗ відрізняється від ПР та ФР ЩЗ старшим середнім віком пацієнтів, високим рівнем локальної екстратиреоїдної інвазійності, раннім лімфогенним метастазуванням, резистентністю до I¹³¹ -діагностики і терапії та більш частим метастазуванням, що потребує окремого підходу до лікування та спостереження за хворими з даною патологією.

Розроблено новий метод радіонуклідної діагностики метастазів та рецидивів йод-резистентних форм високодиференційованих карцином ЩЗ, який грунтується на застосуванні подвійної сцинтіграфії з ^{99 m} Тc-пертехнетатом та ^{99 m} Тc-МІБІ (патент № 9221). Розроблений протокол післеопераційного ведення хворих з ОР ЩЗ.

Практична значимість отриманих результатів. Результати даної роботи дозволили розробити практичні рекомендації, що стосуються тактики ведення хворих з оксифільноклітинним раком ЩЗ.

Розроблений та запатентований метод радіонуклідної діагностики рецидивів та метастазів оксифільноклітинного раку ЩЗ, що мають низьку тропність до традиційного методу діагностики ДРЩЗ (¹³¹ I). Метод дозволяє діагностувати метастатичний процес без відміни тиреоїдних гормонів та на ранній стадії хвороби, що є запорукою своєчасного лікування.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно обґрунтовані актуальність та необхідність проведення дослідження, його мета та завдання. Проведений аналіз наукової літератури. Автор дисертації є основним розробником викладених у роботі положень, висновків та рекомендацій. Автором особисто виконаний патентний пошук, розроблена програма досліджень, проведений аналіз первинних даних архівного матеріалу хірургічного відділення КМКЛ №16, ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України», проводилося спостереження за хворими на рак щитоподібної залози. Здобувачем проводилася фотозйомка, розробка карти нагляду та електронних баз даних, оформлення роботи, зроблені висновки дослідження.

Апробація результатів дисертації. За результатами досліджень, що включені до дисертаційної роботи, були зроблені доповіді на: науковій конференції Інституту нейрохірургії АМН України (Київ, 2002); Міжнародному конгресі ендокринних хірургів (Уппсала, Швеція, 2004); 10 конгресі світової федерації Українських лікарських товариств (Чернівці, 2004); симпозіумі «Проблеми діагностики, лікування ендокринної патології та її ускладнень у осіб, які постраждали внаслідок аварії на Чорнобильській АЕС» (Київ, 2004); симпозіумі «Проблеми діагностики, лікування ендокринної патології та її ускладнень у осіб, які постраждали внаслідок аварії на Чорнобильській АЕС» (Київ, 2005); науково-практичній конференції з міжнародною участю "Актуальні проблеми ядерної медицини" (Чернігів, 2005); міжнародному симпозіумі „Сучасні технології у тиреоїдній хірургії” (Галле, Німеччина, 2006); міжнародному конгресі Європейського Товариства ендокринних хірургів (Краків, Польща, 2006).

Публікації.За темою дисертації опубліковано 11наукових робіт, з яких 8 статей у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 2тез доповідей та 1 патент.

Структура та обсяг роботи. Повний обсяг дисертації становить 176 сторінок машинопису. Дисертація складається із вступу, 7 розділів, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Робота ілюстрована 7 малюнками, 31 фотографією та 44 таблицями, які займають 40 сторінок. Список літератури містить 210 джерел, з яких 41 вітчизняних та 169 англомовних.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Загальна характеристика хворих та методи їх обстеження. В дисертаційній роботі представлені результати хірургічного лікування та післяопераційного нагляду 47 хворих з оксифільноклітинним раком (ОР) у порівнянні зі 178 випадками папілярного раку (ПР) та 139 – фолікулярного раку (ФР) ЩЗ за період 1995-2004 рр.

Загалом в досліджувану групу (364 випадки) ввійшли 45 чоловіків та 319 жінок із співвідношенням 1 : 7,1. Відсоток жінок серед хворих з ОР, ПР та ФР ЩЗ склав 91%, 84,2% та 85% відповідно. Середній вік хворих в досліджуваній групі серед хворих з ОР ЩЗ склав 50.8 + 2,1 років, з ПР ЩЗ - 44.9 + 0,87 років та з ФР ЩЗ - 41.8 + 1,03 років.

Доопераційне обстеження включало збір анамнезу захворювання, фізикальний огляд по органам та системам, пальпацію ЩЗ та зон реґіонарного метастазування. Всім хворим виконувались загальні аналізи крові, сечі, коагулограмма крові, біохімічний аналіз крові, визначався рівень цукру крові, проводилась рентгенографія органів грудної клітини, огляд оториноларингологом, УЗД ЩЗ та лімфатичних колекторів. ТАПБ виконувалась під контролем УЗД. Всі пухлини були досліджені з допомогою інтраопераційної морфологічної діагностики (мікроскопічні зрізи замороженої тканини). Остаточний діагноз виставлявся за результатами заключного патоморфологічного дослідження.

До оксифільноклітинних були віднесені пухлини, що складалися виключно або переважно (більше, ніж на 75%) з онкоцитів з очевидними ознаками інвазії в капсулу та/або кровоносні судини [Rossi R., Caddy B. 1991, RosaiJ. 1996].

У післяопераційний період для моніторингу захворювання застосовували УЗД, КТ, МРТ, сцинтиграфія з ¹³¹I, ТАПБ підозрілої тканини, визначали рівень тиреоглобуліну (ТГ) та антитіл до ТГ. У випадках ¹³¹I–негативної сцинтиграфії при наявності інших ознак пролонгації процесу (високий рівень ТГ, наявність патологічної тканини, виявленої з допомогою УЗД, КТ, МРТ) виконували подвійну сцинтиграфію, що включала застосування ^99m Tc–пертехнетату та ^99m Tc–МІБІ (рання і пізня фази). Першим етапом дослідження виконували сцинтиграфію з ^99м Тс–пертехнетатом, що вводився внутрішньовенно активністю 37–75 Мбк з дослідженням через 30 хв. після ін’єкції при матриці збору 128х128. Другим етапом проводили сцинтиграфію з ^99m Тс–МІБІ, що складалася з двох повторних досліджень: перше виконували через 5–10 хв. після в/в введення 555–740 Мбк ^99m Тс–МІБІ (рання фаза), друге – через 120 хв (пізня фаза) з ідентичними першому етапу параметрами збору інформації. Принцип дослідження полягає в тому, що ^99m Тс–МІБІ є туморотропним препаратом, який здатний нагромаджуватися як пухлиною так і залишковою тканиною ЩЗ. Тому для диференціальної діагностики залишкової тканини від пухлинної застосували сцинтиграфію з ^99м Тс-пертехнетатом, що накопичується тільки залишковою тканиною ЩЗ. Згодом проводилася візуальна оцінка всіх отриманих зображень із урахуванням особливостей розподілу обох радіо фармпрепаратів (патент № 9221).

Для оцінки результатів дослідження використовували порівняльний метод аналізу та визначення значимості різниці між показниками груп. При цьому використовували такі загальноприйняті методи, як метод хі–квадрат (χ² ), дисперсійний метод (F) та метод Ст’юдента (t).

Результати досліджень та їх обговорення. За даними госпітального реєстру КМКЛ №16 частота ОР ЩЗ за період 1995-2004 рр. склала 2,05% від всієї кількості раку ЩЗ без тенденції до зростання за 2 останніх п’ятиріччя (2,2% за 1995–1999 та 1,9% за 2000–2004 рр.).

При порівнянні групи хворих з ОР з групами ПР та ФР ЩЗ за статтю виявлена вірогідна різниця з групою ПР ЩЗ (таблиця 1). Середній вік хворих з ОР ЩЗ у порівнянні з іншими групами виявився достовірно більшим тільки серед хворих жіночої статі (р<0,05).

Таблиця 1.

Характеристика хворих з раком ЩЗ за статтю та віком.

Примітки: * - група ОР порівняно з групою ПР ЩЗ, р<0,05

**- група ОР порівняно з групою ФР ЩЗ, р<0,05

Відносно розмірів первинної пухлини знайдено достовірну різницю між групою ОР (4,1+0,47см) та групою ПР (1,22+0,21см) (р<0,05), але не з групою ФР ЩЗ (3,9+0,16см) (р>0,05). Серед групи хворих з ПР у 51,7% випадків розмір пухлини був до 1см (пухлини до 1 см, що були віднесені до Т₁ та Т₄ стадії). Такі незначні розміри раку досить рідко зустрічаються серед хворих з ОР та ФР ЩЗ, не перевищуючи 5% за літературними даними [Chow S., etal. 2002]. Серед хворих з ОР та ФР тільки у 4,3% та 0,8% верифіковані пухлини до 1см у порівнянні з ПР ЩЗ (р<0,05).

Згідно TNM класифікації, Т₁ стадія була діагностована тільки у 4,3% хворих з ОР та у 0,8% - з ФР ЩЗ, у порівнянні з ПР ЩЗ (46%) (р<0,01)(таблиця 2). Т_2-3 стадії превалювали серед хворих з ОР та ФР (р<0,01).

Таблиця 2.

Порівняння досліджуваних груп за характеристиками первинної пухлини.

Примітки: * - група ОР порівняно з групою ПР ЩЗ, р<0,05

**- група ОР порівняно з групою ФР ЩЗ, р<0,05

Для ОР ЩЗ, як і для ПР ЩЗ, характерне екстратиреоїдне розповсюдження процесу в протилежність ФР, який рідко виходить за межі органу. Серед хворих на ОР ЩЗ екстратиреоїдне розповсюдження діагностовано в 13% випадків, що вірогідно більше у порівнянні з ФР (3,8%) та менше, ніж при ПР ЩЗ (24%) (р<0,01). За даними літератури екстратиреоїдне розповсюдження у випадках ОР ЩЗ, що є несприятливою прогностичною ознакою, зустрічається з більшою частотою (27,5 – 39%) [McDonald M. etal. 1996, Evans H., Vassilopoulou–Sellin R. 1998, Stojadinovic A. etal. 2002, Lopez–Penabad L. etal. 2003], ніж у досліджуваній нами групі.

Інтратиреоїдна дисемінація зустрічалась у 4,3% випадків при ОР та у 1,4% випадків при ФР, що вірогідно менше, ніж при ПР ЩЗ (30,3%) (р<0,01). Інтратиреоїдне розповсюдження є притаманною ознакою для ПР [Kebebew E., Clark O. 2000].

За даними дослідження метастази в лімфовузли виявлені в 10,6% випадків ОР ЩЗ, що не має достовірної різниці з частотою ураження реґіонарних лімфовузлів при ПР (15,7%), але вірогідно більше при порівнянні з ФР (0,8%) (р<0,01). Як відомо, метастазування ОР ЩЗ в реґіонарні лімфатичні вузли на момент діагностики злоякісного процесу зустрічається в 10–25% випадків, що теж є несприятливою ознакою для прогнозу [Rosai J. etal. 1992, Clark O., Duh Q.–Y. 1997, Sanders L., Silverman M. 1998, Stojadinovic A. etal. 2001, Lopez–Penabad L. etal. 2003]. Подібна частота залучення лімфовузлів описана при ПР ЩЗ (30–40%) [Kebebew E., Clark O. 2000, Hay I.D. etal. 2002]. При ФР метастатичне ураження лімфатичних вузлів має місце вкрай рідко (<5%) [Yutan E., Clark O. 2001].

За результатами власного дослідження, ОР ЩЗ за здатністю розповсюджуватись лімфогенним шляхом подібний до ПР ЩЗ та відрізняється від ФР ЩЗ, що не протирічить світовими дослідженнями [Rosai J. etal. 1992, Kebebew E., Clark O. 2000].

Віддалені метастази діагностовано у 4,3% хворих з ОР ЩЗ, що є найбільшим показником серед досліджуваних груп хворих (р<0.05). За літературними даними, ОР та ФР мають схожу частоту віддалених метастазів на момент первинної діагностики (9–29%) [Clark O., Duh Q.–Y. 1997, Evans H., Vassilopoulou–Sellin R. 1998, Goldstein N. etal. 2001, Stojadinovic A. etal. 2001, Besic N. etal. 2002]. Найменша частота віддалених метастазів спостерігається серед хворих з ПР ЩЗ (2-14%) [Kebebew E., Clark O. 2000, Shaha A. etal. 2001, Hay I.D. etal. 2002].

Отже, підкреслюючи агресивні властивості ОР, можна відмітити, що ОР ЩЗ за своїми метастатичними властивостями знаходиться між ПР та ФР ЩЗ, маючи схильність метастазувати як лімфогенним, так і гематогенним шляхом. Деякі автори прирівнюють ОР ЩЗ по ступеню злоякісності до інсулярного або медулярного раку ЩЖ [Carcangiu M. etal. 1991].

Серед доопераційних методів діагностики раку ЩЗ на доопераційному етапі ТАПБ є найбільш ефективним та значно підвищує інформативність УЗД. Висока ефективність ТАПБ при ПР ЩЗ є доведеною, що підтверджено і дослідженнями нашої клініки [Аветісян К.Л. та співавт. 2002]. Але у випадках ОР та ФР ЩЗ за власними данимині в одному випадку доопераційний діагноз „карцинома” не був встановлений. У порівнянні з ТАПБ-діагностикою ПР ЩЗ, цитологічні ознаки


8-09-2015, 22:32