Оксифільноклітинний рак щитоподібної залози: клініки, діагностика, лікування, прогноз

ФР чи ОР ЩЗ дають менше можливостей щодо чіткого визначення характеру процесу, залишаючись „сірою зоною в діагностиці” [ClarkO., DuhQ.–Y. 1997, KrollTG. etal. 2000, KoikeEetal. 2001]. У цих випадках можлива лише верифікація клітинного складу пухлини без розмежування доброякісності і злоякісності процесу [NguyenG. etal. 1999] та диференціація пухлин від гіперпластичних вузлів, що містять оксифільні клітини [McIvor N. etal. 1993, ClarkO., DuhQ.–Y. 1997]. Оскільки диференційна діагностика онкоцитарних і фолікулярних аденом та карцином лежить у площині гістологічного визначення інвазійних властивостей пухлини в капсулу чи судини, ТАПБ у цих випадках має обмежені можливості [NguyenG. etal. 1999], тому всі випадки „ онкоцитарних чи фолікулярних неоплазій” вважаються потенційно злоякісними [Аветісян К.Л. та співавт. 2002].

Досліджуючи морфологічні характеристики раку ЩЗ, нами відмічена подібність ОР та ФР ЩЗ у схильності до інвазії в капсулу пухлини (91,5% для ОР та 89,9% для ФР ЩЗ), що дуже рідко зустрічається у випадках ПР ЩЗ (5,6%) (р<0,01). Інвазія в кровоносні судини більше притаманна ОР та ФР ЩЗ (78,7% та 79,1%) і доволі рідко спостерігається при ПР ЩЗ (12,4%) (р<0,01). Капсулярна та васкулярна інвазія у випадках ОР та ФР є основними діагностичними критеріями цих типів раку ЩЗ. Питання прогностичної значимості капсулярної та васкулярної інвазії залишається відкритим [RosaiJ. etal. 1992, Goldstein N. etal. 2001,], але вважають, що наявність будь-якої інвазії окреслює групу пухлин, що потенційно можуть метастазувати [CarcangiuM. etal. 1991]. Значимість васкулярної інвазії для ПР ЩЗ описана як прогностично неблагоприємна для виникнення віддалених метастазів [BalochZ., LiVolsiV. 2000, GardnerR. etal. 2000, Mai K.etal. 2002]. Інвазія в лімфатичні судини ЩЗ мала місце у 4.3% хворих з ОР та 2.2% з ФР ЩЗ, що вірогідно менше у порівнянні з ПР ЩЗ (58,4%) (р<0.01). Просліджується достовірна різниця у частоті інвазії в паренхіму серед досліджуваних груп, що мала місце у 30% випадків ОР, 14,4% - ФР та 90% - ПР ЩЗ (р<0.01). Порівнюючи інвазійні властивості ФР та ОР ЩЗ, за такими ознаками як капсулярна інвазія, інвазія в лімфатичні та кровоносні судини ФР та ОР ЩЗ є схожими. Аналізуючи інвазію в паренхіму та розповсюдження за межі капсули знайдено достовірно більшу частоту даних ознак серед хворих з ОР (30% та 12,8%) у порівнянні з ФР ЩЗ (14,4% та 3,6%) (р<0.05). Інвазія в оточуючу паренхіму та за межі ЩЗ найбільш притаманна ПР ЩЗ (90% та 24.2%), що дозволяє зробити висновок про схожість за деякими морфологічними ознаками ПР та ОР ЩЗ. Отже, вивчаючи інвазійні властивості ОР у порівнянні з ПР та ФР ЩЗ, можна відмітити, що для ОР ЩЗ притаманні характеристики властиві як ПР, так і ФР ЩЗ, що відображається на клінічних проявах хвороби.

У відповідності зі ступенем інвазійності ОР та ФР ЩЗ представлені широкоінвазивним (ШІ) та мінімальноінвазивним (МІ) варіантами. При розподілі пухлин на МІ та ШІ варіанти, були використані рекомендації ВОЗ [Hedinger, Сhr. 1988]. Серед досліджуваної групи хворих з ОР ЩЗ в 31,9% випадків пухлину була представлена ШІ варіантом, тоді як при ФР тільки 13,7% - мали ШІ варіант (р<0.01).

Пухлини розміром понад 4см зустрічались в 31,1% випадків ОР, що вірогідно менше у порівнянні з ФР ЩЗ (66.2%) (р<0.01).

Таблиця 3.

Залежність ступеню інвазійності від розміру пухлини.

Фолікулярний рак (n=133)	Оксифільноклітинний рак (n=45)	р
Пухлина < 4 см	n=45*	n=31*
МІ	77,8% (35)	77,4% (24)	р > 0.05
ШІ	22,2% (10)	22,6% (7)	р > 0.05
Пухлина > 4 см	n=88**	n=14**
МІ	89,8% (79)	57,1% (8)	р < 0.05
ШІ	10,2% (9)	42,9% (6)	р < 0.05

Примітки: * - кількість пухлин розміром < 4 см в обох групах

** - кількість пухлин > 4 см в обох групах

Серед оксифільноклітинних пухлин більше 4см майже кожна друга пухлина була представлена ШІ варіантом (42,9%), тоді як у випадках ФР тільки 10,2% пухлин такого розміру мали ШІ варіант (р<0.05) (таблиця 3). Отже, у випадках ОР ЩЗ розмір пухлини достовірно корелює зі ступенем інвазійності: при збільшенні розміру раку (>4см) різко зростає кількість пухлин з ШІ варіантом.

Щодо тактики хірургічного лікування, тотальне видалення ЩЗ, за власними даними, було виконане у 72,4% хворих з ОР, у 77,5% - з ПР ЩЗ та у 63,3% - з ФР ЩЗ. Гемітиреоїдектомія з резекцією протилежної долі мала місце у 8.5% хворих з ОР, 11,2% хворих з ПР та у 16,5% - з ФР ЩЗ. Гемітиреоїдектомія з істмектомією, на думку багатьох авторів, є достатнім об’ємом для пухлин з МІ ОР чи ФР ЩЗ [Sanders L., Silverman M. 1998, Stojadinovic A. etal. 2002]. Крім того, „гемітиреоїдектомія” – це мінімальний об’єм операції, що повинен виконуватися у випадках точно невстановленого інтраопераційного діагнозу („фолікулярна неоплазія”), який доповнюється остаточною тиреоїдектомію у випадку морфологічного підтвердження діагнозу карциноми. Тотальне видалення ЩЗ під час першого оперативного втручання серед хворих з ОР досліджуваної групи виконане у 24 хворих, серед яких 15 – мали ШІ варіант (5 – з ураженням реґіонарних лімфовузлів та 2 – з віддаленими метастазами), 4 хворих мали супутній багатовузловий зоб з ураженням обох долей, в 2 випадках діагностовані «фолікулярні неолазіі» в протилежних долях (фолікулярна та оксифільноклітинна аденоми за даними заключного морфологічного дослідження) та в 3 випадках – супутній папілярний рак ЩЗ. В 10 випадках виконувалось повторне хірургічне втручання – остаточна тиреоїдектомія. Згідно літературних даних, більшість авторів наполягає на тотальному видаленні ЩЖ при ОР [Khafif A. etal. 1999, Kebebew E., Clark O. 2000, Yutan E., Clark O. 2001, BesicN. etal. 2002].

За власними даними серед хворих з ОР ЩЗ відмічено, що діагностика та лікування з I¹³¹ у післяопераційному періоді мали вкрай низьку ефективність. Метастатичний процес у післяопераційному періоді був діагностований в 11,4% хворих (5 випадків) з ОР ЩЗ і в жодному випадку I¹³¹ -лікування не було ефективним. Незначне накопичення I¹³¹ відмічене в одному випадку без лікувального ефекту. В єдиному випадку реґіонарного метастазування ефективним методом лікування виявилось оперативне втручання. В інших випадках зафіксовано персистенцію хвороби (2 хворих) або смерть від генералізації процесу (2 хворих). Загалом період нагляду за хворими склав в середньому 3,5 років (1-9 років). Загальний час спостереження за хворими з метастазами був 1.5 років (1–4 роки). Персистенція захворювання мала місце в 3 випадках. В 2 випадках метастази виникли через 1 та 2 роки після операції.

Принциповим питанням у випадках ОР ЩЗ є тактика післяопераційного ведення хворих, що пов’язане з низькою чутливістю оксифільноклітинних пухлин до I¹³¹ (близько 10%) [Yutan E., Clark O. 2001], що є однією з головних причин низької ефективності лікування метастатичного процесу [Sanders L., Silverman M. 1998, Stojadinovic A. etal. 2002]. На сьогоднішній день у випадках I¹³¹ –негативних метастазів запропоноване застосування сцинтіграфії з ¹³¹ I, ²⁰¹ Tl, ⁹⁹ ^m Tc–тетрофосміну, ⁹⁹ ^m Tc–MІБІ, ¹⁸ ФДГ, чутливість яких, за даними літератури, становить 42–62%, 45–94%, 86–89%, 50–88%, 50–78% відповідно [Wong C., Dworkin H. 1999, Rubello D. etal. 2000].

Для діагностики I¹³¹ –негативних метастазів ДРЩЗ нами був розроблений метод, що включає такі загальноприйняті методи, як визначення рівню тиреоглобуліну, виконання ультразвукового дослідження та додатково застосування подвійної сцинтиграфії з ⁹⁹ ^m Тс-пертехнетатомі⁹⁹ ^m Тс-МІБІ (патент № 9221). До істотних переваг ^99m Tc–МІБІ відноситься короткий період напіврозпаду (6 год.), незначна доза опромінення (поглинута доза в ЩЗ 0,03-0,06 МЗв), внаслідок цього, можливість введення більш високої активності препарату (555–740 Мбк), що поліпшує якість зображення; відсутність залежності між рівнем накопичення ^99m Tc–МІБІ в патологічній тканині, функціональним станом ЩЗ і прийомом препаратів, що впливають на функцію ЩЗ. При дослідженні в післяопераційному періоді застосування ^99m Tc–МІБІ не потребує відміни тиреоїдних препаратів. Феномен "приглушення" («stunning» phenomenon – зменшення накопичення залишковою тканиною або метастазами раку ЩЗ лікувальної дози ¹³¹ I після застосування діагностичної дози ¹³¹ I) при застосуванні ^99m Tc–МІБІ відсутній. Крім того, застосування ^99m Tc–МІБІ можливе при наявності тканини ЩЗ, коли неможливо застосувати діагностику з ¹³¹ I.

Результатом даної розробки є доповнення протоколу новим діагностичним методом – подвійною сцинтиграфію з ⁹⁹ ^m Тс–пертехнетатом та ⁹⁹ ^m Тс–МІБІ, що покращує виявлення хворих з метастазами та дозволяє провести своєчасне лікування. Серед досліджуваних хворих з метастазами ОР ЩЗ, яким виконувалась сцинтиграфія з ¹³¹ I, у всіх випадках (4/4) накопичення було відсутнім, але всі ці пухлини були ⁹⁹ ^m Тс–МІБІ-позитивними. В таких випадках своєчасна діагностика з ^99m Тс–МІБІ та хірургічне лікування є актуальним для покращення прогнозу хворих. За власними даними діагностична ефективність ^99m Tc–МІБІ у випадках ¹³¹ I-негативних метастазів склала 77%. Але необхідно враховувати, що ⁹⁹ ^m Tc–МІБІ має тільки діагностичну цінність.

За даними власного дослідження та аналізу результатів інших робіт застосування ⁹⁹ ^m Тс-МІБІ може бути рекомендоване: 1) при наявності підвищеного рівня тиреоглобуліну (ТГ) або у випадках нормального рівня ТГ чи такого, що не діагностується, та високого рівня антитіл до ТГ у поєднанні з відсутністю накопичення ¹³¹ I; 2) при неможливості відміни тиреоїдних гормонів у зв'язку з тяжкою соматичною патологією хворого; 3) після виконаної органозберігаючої операції та неможливості використання ¹³¹ I; 4) при наявності пухлин, низькочутливих до дії ¹³¹ I (оксифільноклітинний рак, інсулярний рак ЩЗ). Але позитивний результат дослідження з ⁹⁹ ^m Тс-МІБІ без інших ознак пролонгації хвороби (високий рівень ТГ, наявність патологічної тканини, виявленної з допомогою КТ, МРТ, УЗД) не може бути основою для діагнозу метастатичного процесу раку ЩЗ.

За період спостереження від 1 до 9 років у післяопераційному періоді 88,6% хворих з ОР, 98,8% - з ПР та 94,8% - з ФР ЩЗ не мали ознак хвороби на момент останнього огляду. З персистенцією раку спостерігаються 4,5% пацієнтів з ОР, 0,6% - з ПР та 0,7% - з ФР ЩЗ. При порівнянні ПР, ФР та ОР ЩЗ найвища смертність була виявилена у випадках ОР ЩЗ (4.5%). В обох випадках смерть настала внаслідок розповсюдження метастазів з залученням легенів, кісток та межистінних лімфовузлів. Від інших причин, непов’язаних з раком ЩЗ, серед хворих, що перебували під спостереженням, вмерли 2,3% пацієнтів з ОР та 3,7% - з ФР ЩЗ, серед хворих з ПР випадків смерті не було.

Крім того, за період спостереження виявлено, що серед хворих з ОР частота супутніх злоякісних пухлин нетиреоїдного походження була найбільшою — 13.6% (6 випадків), у порівнянні з 0.8% (1 випадок) – при ФР та 4.5% (8 випадків) – при ПР ЩЗ (р<0.01). Супутні нетиреоїдні злоякісні пухлини у хворих на ОР ЩЗ були представлені раком шлунку (2 випадки), базальноклітинним раком шкіри (2 випадки) та раком нирки (2 випадки).

При вивченні факторів ризику у випадках ОР ЩЗ встановлено, що перебіг хвороби серед старшої вікової групи виявився більш агресивним: ні в одному випадку до 45 років метастази не розвинулись, в противагу старшій віковій групі (>45 років), коли метастази виявлені в 15.6%. Розвиток метастазів виявився фатальним для 6,3% хворих (2 випадки). Негативний вплив віку на прогноз захворювання описувався іншими авторами [Khafif A. etal. 1999, Bhattacharyya N. 2003]. Вплив статі на прогноз захворювання залишається відкритим [Khafif A. etal. 1999, Bhattacharyya N. 2003]. Серед досліджуваної групи хворих з ОР тільки серед пацієнтів жіночої статі виявлено пролонгацію хвороби (13.5%, 5/37) з летальністю 5.4% (2/37). Розмір пухлини не мав суттєвого значення для метастазування ОР ЩЗ: метастази розвинулись у 15.4% випадків при первинній пухлині > 4 см та в 10% – < 4 см. В літературі описаний несприятливий прогноз при наявності пухлин більше 4см [Khafif A. etal. 1999, Stojadinovic A. etal. 2001], але без врахування у цих випадках інших факторів ризику (ШІ варіант, Т₄ ). ШІ варіант обумовлював більш агресивну поведінку пухлин: тільки пухлини з ШІ варіантом ОР мали метастази (35.7%, 5/14) та летальні випадки (14.3%, 2/14), що не протирічить літературним даним [Stojadinovic A. etal. 2001, Decaussin M.etal. 2002].

При наявності розповсюдження пухлини за межі ЩЗ (Т₄ стадія) пролонгація хвороби відмічена в 66.7% хворих (4/6) з діагностованими метастазами у порівнянні з 2.6% (1/38), коли пухлина обмежена тканиною ЩЗ. Смертність з Т₄ стадією хвороби склала 32.3% (2/6) в противагу 0% - при Т_1–3 .

Серед досліджуваної групи виявлено, що наявність метастазів ОР на момент первинної операції збільшує вірогідність їх появи в подальшому (в середньому через 1,5 років). У 57% хворих (4/7) з метастазами на момент операції розвинулась метастатична хвороба в подальшому з летальністю 28.6% (2/7). Серед хворих, що не мали метастазів на момент операції, у 2.6% (1/37) випадків були діагностовані метастази в подальшому при відсутності смертельних випадків. Наявність метастазів як під час первинної діагностики ОР, так і поява їх згодом, значно погіршує прогноз хвороби [Stojadinovic A. etal. 2002, Kushchayeva Yе. etal. 2004, Kushchayeva Yе. etal. 2008].

За період нагляду у хворих з ОР ЩЗ метастази розвинулись у найкоротший час після операції (1,5 років) у порівнянні з ПР (1,9 років) та ФР ЩЗ (2,5 років) (р < 0.01), що підтверджує агресивність ОР ЩЗ.

Після тиреоїдектомії та органозберігаючих операцій метастазування та смертність зафіксовані в 13,3% (4/30) та 7,1% (1/14) і 3,3% (1/30) та 7,1% (1/14) відповідно. В досліджуваній групі в більшості хворих на ОР виконані радикальні операції (72,4%), оскільки подібна тактика збільшує діагностичні можливості у післяопераційному періоді та можливість раннього виявлення метастазів. Такий хірургічний підхід узгоджується з більшістю дослідників [Kebebew E., Clark O. 2000, Yutan E., Clark O. 2001, BesicN. etal. 2002, Kushchayeva Yе. etal. 2008].

Аналізуючи випадки метастазування серед досліджуваних груп, виявлено, що хворі з метастазами ОР ЩЗ були достовірно старші за хворих з ФР (р<0.05), але не відрізнялись за віком від хворих з ПР ЩЗ (р>0.05). Частота метастазів була вищою у випадках ОР ЩЗ після 45 років, ніж при ФР чи ПР ЩЗ, але без вірогідної різниці (р>0.05). Частота виникнення метастазів серед жінок та чоловіків в залежності від виду пухлини теж не мала достовірної різниці. Середній розмір пухлин у хворих з метастатичною хворобою був більший серед ОР (7.2+0,44см) на відміну від 4.5+0,25см за умов ПР та 4.8+0,03см за умов ФР ЩЗ (р<0.01). При розмірах первинного вогнища більше 4 см серед хворих з ФР та ОР частота метастазування виявилась вищою у випадках ОР ЩЗ (15.4% проти 7%).

В залежності від стадії захворювання пролонгація процесу зустрічалась майже з однаковою частотою для всіх видів досліджуваних раків при стадії Т_1–3 , складаючи 2.2% (3/135), 3.1% (4/129) та 2.5% (1/38) для ПР, ФР та ОР ЩЗ. При наявності Т₄ стадії захворюванняОР та ФР частіше метастазували (66.7%, 4/6 та 20%, 1/5), ніж ПР ЩЗ (7%, 3/43) (р<0.05). Метастази зустрічались достовірно частіше при ОР, ніж при ПР ЩЗ при наявності ініціального метастазування: 57% (4/7) в противагу 10.7% (3/28) (р<0.05).

При наявності ШІ варіанту частота метастазів чи рецидивівбула більшою для ОР ЩЗ (р<0.05). В той же час при МІ варіанті пролонгація процесу траплялась дуже рідко (1.7%, 2/115 – для ФР та 0% – для ОР ЩЗ) (р>0.05).

За підсумками даної роботи ОР ЩЗ є найбільш агресивним серед ДРЩЗ з високим рівнем метастазів у післяопераційному періоді, мінімальною ефективністю традиційного методу лікування пролонгації ДРЩЗ - ¹³¹ I-терапії та найкоротшим періодом, вільним від метастазів. На сьогодні єдиним ефективним методом для лікування ¹³¹ I –негативних метастазівє хірургічний. Принциповим для лікування захворювання є своєчасна діагностика метастазів, для чого одним з ефективних методів єподвійна сцинтиграфія з ^99m Тс–МІБІ (патент№ 9221).

Отже, ОР за своїми властивостями знаходиться міжПР та ФР ЩЗ, але має найбільш агресивний перебіг з низькою чутливістю до традиційних методів діагностики та лікування ДРЩЗ, що повинно відображатись в протоколі післяопераційного нагляду даної групи хворих.

Тотальне екстрафасціальне видалення

щитоподібної залози

з центральною та модифікованою дисекцією шиї

(при наявності підтверджених під час операції метастазів)