Академія медичних наук України
Інститут ендокринології та обміну речовин
ім. В.П. Комісаренка
КВАЧЕНЮК Андрій Миколайович
УДК: 616.45-006-07-089
ОСОБЛИВОСТІ ДІАГНОСТИКИ І ЛІКУВАННЯ ЗЛОЯКІСНИХ ПУХЛИН НАДНИРКОВИХ ЗАЛОЗ
14.01.14 - ендокринологія
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук
Київ - 2008
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Інституті ендокринології та обміну речовин ім.В.П. Комісаренка АМН України
НАУКОВИЙ КОНСУЛЬТАНТ
доктор медичних наук, професор, чл. -кор. АМН України Комісаренко Ігор Васильович, Інститут ендокринології та обміну речовин ім.В.П. Комісаренка АМН України, завідувач відділу хірургії ендокринних залоз
ОФІЦІЙНІ ОПОНЕНТИ:
доктор медичних наук, професор, чл. -кор. НАН і АМН України Резніков Олександр Григорович, Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України, завідувач відділу ендокринології репродукції і адаптації
доктор медичних наук, професор Бойко Ніна Іванівна, Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ України, професор кафедри факультетської хірургії
доктор медичних наук, старший науковий співробітник Хижняк Оксана Олегівна, Державна установа "Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данілевського" АМН України, завідуюча відділу клінічної ендокринології
Захист відбудеться 22.04. 2008 року о__13__год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.558.01 з ендокринології в Інституті ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України (04114 м. Київ-114, вул. Вишгородська, 69).
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України (04114 м. Київ-114, вул. Вишгородська, 69).
Автореферат розісланий 18.03. 2008 г.
Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,
доктор біологічних наук Калинська Л.М.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Хірургічні захворювання надниркових залоз відносять до станів, що безпосередньо загрожують життю хворого. В значній мірі це стосується злоякісних пухлин надниркових залоз (ЗПН). Крім того, важкість стану хворого при ЗПН частіше пов’язана не стільки із загально-онкологічною симптоматикою, скільки з гормональною гіперпродукцією, яка в короткі терміни призводить до значного порушення гомеостазу і може бути самостійною причиною (окрім пухлинної прогресії) летального результату [F. Andres et al., 1997; A. Becherer et al., 2001]. Тому вкрай актуальною є проблема радикального лікування даної важкої патології як з метою усунення гіперпродукції гормонів, так і для позбавлення хворого від пухлинного процесу. Більше 50% випадків ЗПН супроводжуються гормональною гіперсекрецією (кортизол, альдостерон, андрогени, естрогени, катехоламіни, ванилілміндальна кислота) [W. Cheng et al., 1999]. Серед хірургічної патології надниркових залоз на долю ЗПН припадає 10-12% [І.В. Комісаренко і співавт., 2005; M. Berends et al., 2001]. Частота ЗПН складає 0,02% всіх злоякісних пухлин людини [B. Allolio et al., 2004], але вони є причиною 0,2% смертей внаслідок ракових захворювань [M. Iihara et al., 2004]. У 40% випадків виявляють віддалені метастази вже при первинній діагностиці пухлини. П’ятирічне виживання спостерігається лише у 35% оперованих пацієнтів [М.П. Павловський і співавт., 2004; Н.І. Бойко і співавт., 2006; T. Brand et al., 2001].
Протягом останніх 10 років у зв’язку з розвитком методів топічної діагностики (УЗД, КТ, МРТ) частіше стали діагностувати пухлини надниркових залоз [G. Hofle et al., 1998]. Приблизно у 1% осіб в загальній популяції знаходять так звані інсиденталоми (ІН) – випадково виявлені пухлини надниркових залоз від 1см і більше [B. Hamberger, 2001]. Частота ІН за даними автопсій коливається від 1,4% до 9%, а за даними КТ складає від 0,4% до 4,4% [Z. Ghorab et al., 2001; O. Gorraiz et al., 2004]. Гормонально-неактивна адренокортикальна аденома (АКА) зустрічається у 36-94% випадків від всіх ІН [L. Guerrero, 1995]. Частота адренокортикального раку (АКР) складає 0-25% ІН [A. Luson et al., 2002; B. Wood et al., 2002], а у середньому – до 4% ІН [J. Siren et al., 2000]. Метастази у надниркову залозу у хворих з ІН та онкологічним анамнезом карциноми позанаднирникової локалізації діагностують у 32-73% випадків [A. Crisci et al., 2001; Y. Fujii et al., 2003]. Досить часто буває важко провести диференційну діагностику між доброякісними і злоякісними ІН і визначити тактику подальшого лікування.
Розроблений ряд оперативних втручань з приводу ЗПН відрізняється своїм доступом та об’ємом [H. Bonjer et al., 2002; G. Conzo et al., 1998]. До цього часу залишається дискутабельним питання щодо видалення ЗПН ендоскопічними методами [S. Baba et al., 1997]. Більшість авторів [Y. Chapuis et al., 1998; X. Dreton et al., 2002] наводять дані про незадовільний прогноз у хворих зі ЗПН навіть після радикального лікування. В літературі відсутня інформація про детальне дослідження реґіонарного метастазування ЗПН, яке необхідне для проведення радикального хірургічного лікування. Крім того, немає аналізу причин виникнення рецидивів хвороби, результатів неефективних операцій та показів до проведення реоперацій. Тому актуальною проблемою є вивчення причин рецидивування хвороби, дослідження шляхів розповсюдження пухлини і розробка радикальних оперативних методів лікування ЗПН.
Наявність проблем при доопераційній діагностиці злоякісного процесу, при оцінці адекватності хірургічного втручання, необхідності і виду комбінації з хіміо- і променевою терапією (ПТ) робить необхідним розробку уніфікованих підходів і створення ефективних лікувально-діагностичних алгоритмів ведення хворих із ЗПН, які б значно підвищували виживаність.
Значення і актуальність вищезазначених проблем для клінічної ендокринології та існування проблемних питань стосовно діагностики та лікування ЗПН, поява нових методів, які почали активно застосовуватися в клінічній практиці, і стали основою для виконання цієї роботи.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом планових науково-дослідних робіт Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України: "Розробити алгоритм діагностики і лікування пухлин надниркових залоз" (номер державної реєстрації 0105U000736); "Вивчити особливості реґіонарного та віддаленого метастазування та проаналізувати причини рецидивів злоякісних пухлин надниркових залоз" (номер державної реєстрації 0107U12355); "Молекулярні механізми синтезу гормонів кори надниркових залоз в умовах норми та патології" (номер державної реєстрації 01910047859).
Мета і завдання дослідження: Вивчити клінічний перебіг і гормональні характеристики ЗПН, проаналізувати методи діагностики і лікування хворих із ЗПН, та на основі цього створити прикладний лікувально-діагностичний алгоритм ведення даної категорії хворих, додержання якого сприяло б підвищенню ефективності терапії та подовженню тривалості життя пацієнтів.
Для досягнення поставленої мети були поставленні наступні завдання:
Вивчити протягом тривалого періоду особливості клінічного перебігу та гормональну активність ЗПН, віковий та гендерний склад хворих, особливості розвитку та розповсюдження пухлинного процесу, класифікацію і стадійність ЗПН.
Опрацювати дані отримані за допомогою методів топічної діагностики (УЗД, КТ, МРТ, макроскопічний огляд) для виявлення ЗПН, дослідити ступінь їх точності та достовірності різниці при проведені диференційної діагностики доброякісних (ДПН) та злоякісних пухлин надниркових залоз і на основі цього визначити критерії, за допомогою яких можливе достовірне розділення ЗПН і ДПН.
Удосконалити та впровадити у клінічну практику метод тонкоголкової аспіраційної пункційної біопсії (ТАПБ) пухлин надниркових залоз та оцінити його можливості для морфологічної верифікації діагнозу ЗПН. Визначити показання та протипоказання до застосування ТАПБ.
Розробити метод інтраопераційної морфологічної верифікації злоякісної природи пухлини надниркових залоз. Оцінити роль і точність експрес-цитологічного дослідження (ЕЦ) для диференційної діагностики ЗПН і ДПН. Відпрацювати показання для застосування методу.
Провести аналіз особливостей і результатів різних видів хірургічного лікування ЗПН і на основі цього розробити найбільш радикальне хірургічне втручання, яке б мало найбільшу ефективність, мінімальну травматичність і попереджувало б ускладнення.
Вивчити роль хлодитантерапії в комплексному лікуванні хворих на ЗПН, проаналізувати ефективність різних схем застосування препарату і розробити найбільш оптимальний режим прийому хлодитану, який забезпечував би підвищення ефективності комплексного лікування хворих, сприяв би подовженню тривалості життя і покращив їх самопочуття.
Оцінити ефективність застосування хіміотерапевтичних препаратів загальної дії для лікування ЗПН на різних стадіях і в комбінації з хірургічним лікуванням та хлодитантерапією. Вивчити вплив поліхіміотерапії на віддалені метастази при генералізованому процесі.
Визначити доцільність проведення променевої терапії у хворих на ЗПН, дослідити її наслідки і віддаленні результати та місце у радикальному, паліативному та симптоматичному лікуванні хворих.
Об’єкт дослідження: злоякісні новоутворення надниркових залоз у дітей і дорослих, перебіг захворювання та розповсюдження пухлин.
Предмет дослідження: достовірність та ефективність різних методів диференційної діагностики і лікування хворих на різні види злоякісних пухлин надниркових залоз; безпосередні та віддалені результати оперативного та комбінованого лікування; розробка сучасної системи діагностики і лікування на основі проведення клініко-інструментальних паралелей та системного аналізу; клінічний алгоритм ведення хворих на пухлини надниркових залоз.
Методи дослідження: клінічний (аналіз скарг, анамнезу та об’єктивного стану, огляд хворих); лабораторний (вивчення біохімічних та гормональних показників); інструментальний (ультразвукові та томографічні дослідження пухлин); морфологічний (цито- та гістологічні дослідження пунктатів, аспіратів і біоптатів); математичний (статистична обробка отриманого матеріалу).
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше в Україні на основі тривалого динамічного спостереження та формування комп’ютерного банку даних вивчено клініко-лабораторні особливості перебігу різних видів ЗПН у великої групи хворих, для лікування яких застосовувались різні види комбінованої терапії. Вперше на основі розробки нових методик хірургічних втручань з лімфодисекцією і схем терапії хлодитаном, у порівнянні з відомими в літературі, отримано найбільш ефективні результати комбінованого лікування ЗПН (патент України №65454). Вперше проведено комплексний аналіз методів топічної діагностики (УЗД, КТ, МРТ, макроскопічний огляд) пухлин надниркових залоз і вперше систематизовано та чітко визначено критерії злоякісного процесу. Вперше в Україні розроблено, вдосконалено та впроваджено методики морфологічної до - та інтраопераційної верифікації природи пухлини надниркової залози (ТАПБ і ЕЦ), які можна використати у більшості хворих з високим ступенем інформативності отриманого матеріалу (патент України №9245). Вперше вивчено результати застосування різних видів хірургічного лікування і вперше розроблено оперативне втручання на реґіонарних колекторах лімфовідтоку, що забезпечує найбільш ефективні віддалені результати лікування ЗПН у порівнянні з методами приведеними в літературі. Доведено та клінічно обгрунтовано, що найбільш оптимальним втручанням при ЗПН є адреналектомія з пухлиною en bloc і систематична дисекція лімфовузлів паранефрального, парааортального (зліва) і паракавального (справа) колекторів. Вивчено різноманітні схеми хлодитантерапії і вперше виявлено, що тільки застосування хлодитану в максимально-толерантних дозах якомога триваліший час після вищезгаданого хірургічного втручання дозволяє отримати найбільш ефективні результати при радикальному лікуванні АКР. Доведена неефективність інших схем хлодитантерапії. Визначено місце, значення і показання для застосування ПТ і поліхімотерапії в комплексному лікуванні ЗПН.
Практичне значення одержаних результатів. На основі аналізу даних клінічного перебігу хвороби, топічних і морфологічних методів обстеження хворих, ефективності різних хірургічних та комбінованих методів лікування складено та запропоновано найбільш оптимальний клінічний алгоритм діагностики і лікування ЗПН, основні положення якого викладені у надрукованих методичних рекомендаціях [Комісаренко І.В., Рибаков С.Й., Кваченюк А.М. Діагностика і лікування злоякісних пухлин кори надниркових залоз // Методичні рекомендації. - Київ, 2005. - 25с.]. Показані клінічні, лабораторні і топічні критерії для доопераційної диференціації ДПН та ЗПН. Розроблено та впроваджено в клінічну практику методики ТАПБ пухлин надниркових залоз, інтраопераційної ЕЦ (патент України №9245), що дозволяють до та під час операції провести морфологічну верифікацію природи пухлинного процесу для тих хворих, у котрих за даними клініки, гормональним і топічним показникам не можливо провести диференціальну діагностику ДПН і ЗПН. Розроблено та впроваджено спосіб хірургічного лікування – адреналектомія з систематичною лімфодисекцією (патент України №65454), що дозволило достовірно покращити виживаність пацієнтів. Запропоновано та впроваджено науково обґрунтовану схему хлодитантерапії для комбінованого лікування хворих на АКР, яка достовірно покращує виживаність хворих після радикальних хірургічних втручань з лімфодисекцією. Дані розробки є найбільш ефективними для діагностики і лікування ЗПН та використовуються в клінічній практиці Інституту ендокринології та обміну речовин ім.В.П. Комісаренка АМН України, Інституту хірургії і трансплантології АМН України, Інституту онкології АМН України, Київського міського центру ендокринної хірургії, Київського міського лікувально-діагностичного центру, клініки "Медиком".
Особистий внесок здобувача полягає в тому, що дисертаційна робота є самостійним науковим дослідженням автора. Здобувачеві належить концепція дослідження й організація його проведення. Автором особисто розроблено основні теоретичні й практичні положення дисертації, проведено патентно-інформаційний пошук, аналіз літератури за даною темою. Здобувач самостійно в повному обсязі виконав відбір хворих і розподілив їх за групами. Дисертант особисто провів системний і науковий аналіз отриманих даних. Автором власноруч написані й власними спостереженнями проілюстровані всі розділи дисертації, сформульовані основні положення, висновки й практичні рекомендації. Авторські права захищені 2 патентами. Дисертантом проведені клінічні дослідження хворих, архівна робота, розроблено та впроваджено у практичну охорону здоров’я методики хірургічних втручань та схеми хлодитантерапії, аналіз та статистична обробка даних. Автор безпосередньо оперував і брав участь у проведені операцій за темою дисертації; призначав лікування хворим у перед - і післяопераційному періоді. Неоціниму організаційну і методичну допомогу в клінічній роботі надавали вчителі і старші хірурги: чл. -кор. АМН України, професор, д. м. н. І.В. Комісаренко, чл. -кор. НАН та АМН України, професор, д. м. н. М.Д. Тронько, д. м. н. С.Й. Рибаков, що відображено у сумісних публікаціях. Гормональні, біохімічні дослідження виконувались в лабораторії функціональної діагностики (зав. -чл. -кор. АМН України, проф. О.В. Епштейн). ЕЦ та морфологічне дослідження тканини надниркової залози проводили за допомогою методів світлової та електронної мікроскопії в лабораторії морфології (зав. - професор, д. б. н. Т.І. Богданова) і в патологоанатомічному відділені клініки (зав. - к. м. н. Я.М. Чорній). Методики ТАПБ проводили в Інституті онкології АМН України (ст. наук. співр., к. м. н. Родзаєвський С. О). Методи КТ і МРТ досліджень проводились в Київському міському лікувально-діагностичному центрі міського управління охорони здоров’я (зав. - Лазарь С. І).
Апробація роботи. Основні положення дисертації доповідалися та обговорювалися на науково-практичній конференції "Актуальні проблеми хірургії" (Київ, 20-21 листопада 1997), на Восьмому міжнародному Конгресі Європейської Асоціації Ендоскопічної Хірургії (Ніцца, Франція, 28 червня – 1 липня 2000), XX з’їзді хірургів України (Тернопіль, 18-20 жовтня 2002), Одинадцятому Російському симпозіумі з міжнародною участю з хірургічної ендокринології (Санкт-Петербург, 15-18 липня 2003), Українській науково-практичній конференції з міжнародною участю "Актуальні проблеми клінічної ендокринології та ендокринної хірургії" (Київ, 19-20 листопада 2004), науково-практичній конференції "Актуальні питання хірургії 21 сторіччя" (Київ, 20-21 січня 2005), 41-ому Всесвітньому Конгресі Хірургії (Дурбан, ПАР, 21-25 серпня 2005), XXI з’їзді хірургів України (Запоріжжя, 5-7 жовтня, 2005), науково-практичній конференції "Актуальні питання клінічної хірургії" (Львів, 17-18 листопада 2005), Другому конгресі ендокринних хірургів Європи (Краків, Польща, 15-18 травня 2006), IV Європейських освітніх курсах з клінічної ендокринології (Краків, Польща, 13-15 вересня 2007). Фрагменти роботи доповідалися на клінічних конференціях Інституту ендокринології та обміну речовин, Київського лікувально-діагностичного центру, клініки "Медиком" за участю практичних лікарів міста Києва.
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 47 наукових праць. Серед них: 33 статей в наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, статті в наукових журналах та збірках наукових праць – 34, патенти – 2, методичні рекомендації – 1, матеріали й тези конгресів, з’їздів та конференцій – 10. Самостійних наукових робіт – 17.
Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 368 сторінках друкованого тексту і складається зі вступу, огляду літератури, 7 розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Дисертація містить 72 малюнка і 23 таблиці, які займають 72 повні сторінки. Список використаних джерел включає 589 наукових публікацій, з яких 124 надруковані кирилицею та 465 – латиницею.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Загальна характеристика хворих та методів досліджень. В основу роботи покладено досвід діагностики і лікування 290 хворих зі ЗПН, котрі спостерігалися в відділі хірургії ендокринних залоз Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України. В структурі хірургічної патології надниркових залоз на долю ЗПН припадало 15,9% хворих. Індекс Ленц-Бауера склав 2, 19. Середній вік хворих склав 36,30 ± 1,03 років. У 142 хворих була пухлина лівої надниркової залози, у 131 – правої і у 17 - двобічні пухлини.87,9% хворих знаходилися на постійному диспансерному обліку та проходили регулярне обстеження в умовах стаціонару чи амбулаторно не рідше 1 разу на 6 місяців. Середня тривалість спостереження склала 46,46 ± 2,94 місяців. В контрольну групу увійшли 122 хворих з ДПН: 84 жінки і 38 чоловіка. Середній вік склав 42,07 ± 1,36 роки.
При формуванні груп хворих ми використовували клініко-морфологічну класифікацію пухлин надниркових залоз, яка базується на Міжнародній класифікації хвороб та Міжнародній гістологічній класифікації пухлин. Внаслідок цього, були відокремлені злоякісні пухлини коркового шару надниркової залози (АКР, анапластичний рак), мозкового шару (феохромобластоми), мезенхімальні ЗПН та вторинне метастатичне ураження надниркових залоз. Проводився окремий аналіз кожного виду гормонально-активних ЗПН і, в ряді випадків, загальний аналіз для гормонально-неактивних ЗПН, куди включали гормонально-неактивні пухлини коркового шару надниркових залоз, мезенхімальні пухлини та вторинне метастатичне ураження надниркових залоз. Для визначення стадійності ЗПН ми використовували найбільш розповсюджену та визнану систему за MacFarlane D. A. в нашій модифікації. Діагноз пухлини надниркової залози був підтверджений даними клініки, гормональних, топічних, морфологічних методів дослідження. Для досліджень були також використані матеріали архіву клініки Інституту, автоматизованої системи ведення медичної документації “TherDep” (автор – ст. наук. співр., к. м. н. Болгов М. Ю), Національного Канцер-регістру України (Інститут онкології АМН України, керівник –
8-09-2015, 22:37