Практично всі провідні хірургічні школи вважають, єдиним визнаним радикальним методом лікування залишається оперативне втручання, від об’єму та своєчасності якого залежить прогноз захворювання [І.В. Комісаренко і співав., 2005; P. Icardetal., 2001; A. P. Dackiwetal., 2001; S. Abdelhamidetal., 1996]. В нашій клініці всього було виконано 318 оперативних втручань: 280 первинних операцій з приводу видалення первинних ЗПН та 38 реоперацій з приводу видалення рецидиву ЗПН. Для виконання адреналектомії (АЕ) нами був використаний позачеревний піддіафрагмальний боковий доступ за Гірголавом. Розтин м’яких тканин проводять за ходом XI ребра. Оперативний доступ проводили максимально великим – від фасції прямого м’яза живота до m. erector spine. Після розтину м’язів поперекової області розкривається фасція Томсона та оголюється заочеревинна жирова клітковина. Важливим етапом операції є мобілізація нирки та її каудальна тракція. Після низведення нирки візуалізується пухлина та визначається можливість її видалення en bloc в єдиній капсулі з наднирковою залозою та оточуючою клітковиною без порушення цілісності капсули новоутворення. Одним з відповідальних моментів операції – візуалізація та лігування центральної вени надниркової залози. Після візуалізації та лігування центральної вени надниркової залози проводилася повна мобілізація та en bloc видалення пухлини з наднирковою залозою та оточуючою клітковиною. При доопераційному чи інтраопераційному підтвердженні злоякісної природи ураження нами в обов’язковому порядку розширювався об’єм оперативного втручання за рахунок виконання систематичної дисекції лімфовузлів заочеревинного простору, методика котрої нами детально розроблена, запатентована та впроваджена в клінічну практику. Облігатною процедурою дисекції є видалення паранефральної, парааортальної (зліва) та паракавальної (справа) клітковини:
1) видаляється паранефральна клітковина з верхнього полюсу нирки до septi fasciales reni та від fascia prerenalis до fascia retrorenalis з обов’язковою “скелетизацією” воріт нирки;
2) видаляється парааортальна чи паракавальна клітковина (textus cellulosus retroperitonealis) від promontorium до fascia diaphragmatic та від fascia retroperitonealis до fascia quadrata та від фасціального вузла (місця сполучення парієтальної черевини, внутрішньочеревної та за очеревинної фасцій; проводиться “скелетизація” нижньої порожнинної вени при правобічних операціях та аорти при лівобічних операціях на зазначених рівнях. Вищеописане оперативне втручання – АЕ (з резекцією-видаленням органів чи без них) з дисекцією (Д) заочеревинного простору – нами вважалося оптимальним для радикального хірургічного лікування ЗПН. АЕ без проведення Д, котру ми також розглядаємо як радикальну процедуру, проводилася за вищеописаною методикою у випадках, якщо до - та інтраопераційно не було підозри на злоякісний ґенез пухлини. Всі інші втручання (резекції та біопсія пухлини, експлоративна люмботомія) нами розглядалися як паліативні втручання [И.В. Комиссаренко и соавт., 2004; А.Н. Кваченюк, 2003].
Нами був проведений порівняльний аналіз радикальних операцій – АЕ (126 хворих) та АЭ+Д (131 хворих). П’ятирічна виживаність хворих після АЕ склала 55,6 ± 4,4%, а після АЭ+Д - 84,7 ± 3,1% (p<0,05). Достовірної різниці між АЕ та АЕ+Д за показниками інтра - та післяопераційних ускладнень, інтра - та післяопераційної летальності, середньої інтраопераційної крововтрати (СІК) не було (таблиця 4). Таким чином, АЕ+Д не є більш травматичними втручаннями у порівнянні з АЕ. З іншого боку, АЕ+Д є більш радикальними операціями з кращими результатами лікування у порівнянні з АЕ [И.В. Комиссаренко и соавт., 2004; С.И. Рыбаков и соавт., 2004; А.Н. Кваченюк и соавт., 2004; C. A. G. Proye, J. S. Lokey, 2002].
Таблиця 4
Порівняння ускладнень АЕ та АЕ+Д
| Показник | АЕ | АЕ + Д | Р |
| Інтраопераційні ускладнення | 34 (27,0 ± 4,0%) | 39 (29,8 ± 4,0%) | p>0,05 |
| Післяопераційні ускладнення | 7 (5,6 ± 2,0%) | 4 (3,1 ± 1,5%) | p>0,05 |
| Інтраопераційна летальність | 2 (1,6 ± 1,1%) | 3 (2,5 ± 1,3%) | p>0,05 |
| Післяопераційна летальність | 6 (4,8 ± 1,9%) | 6 (6,1 ± 2,1%) | p>0,05 |
| СІК | 366,1 ± 38,7 мл | 378,5 ± 31,5 мл | p>0,05 |
При виконанні АЕ в 15 (11,9 ± 2,9%), а при АЕ+Д в 30 (22,9 ± 3,7%) випадках необхідно було виконувати резекційні втручання. П’ятирічна виживаність після АЕ+резекції склала 26,7 ± 11,4%, а АЕ без резекційних процедур – 60,4 ± 4,6% (p<0,05), після АЕ+Д+резекції – 80,7 ± 6,2%, а АЕ+Д без резекцій – 85,1 ± 3,5% (p>0,05). Таким чином, достовірної різниці в ефективності лікування при АЕ+Д та АЕ+Д+резекційні втручання не було (p>0,05), що свідчить про те, що виконання резекцій та/чи видалення органів не призводить до достовірного збільшення виживаності пацієнтів. Виконання достовірно більшої кількості (p<0,05) резекційних втручань при АЕ+Д у порівнянні з АЕ свідчить про більший ступінь пухлинної інвазії у даних хворих, а краща виживаність свідчить, що на результати хірургічного лікування більший вплив має не тільки повне видалення самої первинної пухлини, але й радикальне втручання на реґіонарних колекторах лімфовідтоку.
Більшість дослідників сходяться на думці, що одним з найбільш значущих факторів ефективного лікування ЗПН є рання діагностика та своєчасне хірургічне втручання [І.В. Комісаренко і співав., 2004; H. J. Bonjeretal., 1998; Y. Chapuisetal., 1998; S. Deckeretal., 2000]. У зв’язку з цим показовим є залежність ефективності хірургічного лікування ЗПН від стадії пухлинного процесу (таблиця 5).
Таблиця 5
Залежність результатів радикальних операцій від стадійності
| Стадія | Виживаність | р | |
| АЕ | I | 100,0% | p>0,05 |
| II | 87,5 ± 6,6% | p>0,05 | |
| III | 78,9 ± 9,4% | p<0,05 | |
| IV | 25,0 ± 5,4% | p<0,05 | |
| АЕ+Д | I | 100,0% | p>0,05 |
| II | 100,0% | p>0,05 | |
| III | 95,2 ± 3,3% | p<0,05 | |
| IV | 65,4 ± 6,6% | p<0,05 | |
Примітка. р – достовірність різниці між АЕ та АЕ+Д для кожної стадії.
Таким чином, отримані результати свідчать про те, що чим вища стадія пухлинного процесу, тим менший показник п’ятирічної виживаності хворих. До таких висновків прийшли також А.П. Калинин і співавт. [2003] ; I. H. Harrisonetal. [1999] ; M. R. S. Kehtgar, M. Baum [2001]. При порівнянні видів оперативного лікування хворих на ЗПН (АЕ та АЕ+Д) видно, що тільки на I та II стадії достовірної різниці (p>0,05) у показниках п’ятирічної виживаності немає, та як АЕ, так і АЕ+Д призводять у більшості випадків до тривалої ремісії хвороби. В решті випадках (III та IV стадії) при АЕ+Д п’ятирічна виживаність достовірно збільшується (p<0,05) у порівнянні із АЕ. Враховуючи однакову травматичність АЕ та АЕ+Д і те, що в ряді випадків справжню стадію пухлинного процесу можливо встановити лише після оперативного втручання, АЕ+Д необхідно рекомендувати для всіх стадій ЗПН. Це робить АЕ+Д операцією вибору у випадках діагностики ЗПН. АЕ виправдана тільки в тих випадках, коли до - та інтраопераційно не можливо підтвердити злоякісну природу новоутворення. Після АЕ очікувати задовільних результатів лікування та тривалої виживаності можливо тільки у хворих на ЗПН при I та II стадіях хвороби.
Основним методом лікування АКР залишається хірургічний, без якого не можливо досягнути онкологічної радикальності, однак, значну роль за думкою багатьох авторів в комплексному лікуванні відіграє фармакотерапія АКР [С.Й. Рибаков і співав., 1990; T. S. Khanetal., 2003; A. A. Kasperlik-Zaluska, 2000; P. Icardetal., 2001]. Основною метою хлодитантерапії АКР є гальмування росту пухлини, її медикаментозна руйнація та зниження гормональної гіперпродукції [И.В. Комиссаренко и соавт., 1985, 1990, 2005; В.В. Корпачев и соавт., 1995; D. E. Schteingart, 2000]. Застосування хлодитантерапії при АКР визначається конкретними обставинами: а) з метою передопераційної підготовки; б) для профілактики рецидивів та метастазів в післяопераційному періоді; в) для паліативного лікування неоперабельних хворих [С.И. Рыбаков и соавт., 1985, 1989; L. Barzon, 1999; H. Ahlmanetal., 2001]. З 213 хворих на АКР хлодитантерапію в різних схемах застосовували у 95 (44,6 ± 3,4%) хворих із III-IV стадією пухлинного процесу. Для вивчення ефективності хлодитантерапії були сформовані три контрольні групи оперованих хворих на АКР із III-IV стадією пухлинного процесу, яким не призначали хлодитан. В першій контрольній групі була проведена АЕ, у другій – АЕ+Д. Показник п’ятирічної виживаності в першій контрольній групі склав 31,9 ± 6,8%, у другій - 71,4 ± 6,5%. Третя контрольна група складалася з хворих першої та другої контрольних груп та показник п’ятирічної виживаності склав 52,1 ± 5,1%.
У післяопераційному періоді після радикальних втручань (АЕ та АЕ+Д) препарат призначався за двома схемами. При курсовій схемі хлодитан призначався в об’ємі 150-250,0 г на курс до 2-8 г/добу. Курс лікування препаратом повторювали через 6-8 місяців. Дані хворі склали першу групу, яка нараховувала 36 пацієнтів. Показник п’ятирічної виживаності був 50,0 ± 8,3% (p>0,05 у порівнянні з третьою контрольною групою). З 36 хворих другої групи 21 була виконана АЕ та 15 – АЕ+Д. У 21 пацієнтів, котрим була виконана АЕ показник п’ятирічної виживаності склав 42,9 ± 10,8% (p>0,05 у порівнянні з першою контрольною групою), та у 15 хворих, яким була виконана АЕ+Д – 60,0 ± 12,6% (p>0,05 у порівнянні з АЕ+курсова хлодитантерапія та другою контрольною групою). Таким чином, схема застосування хлодитана у вигляді курсів не впливає на ефективність комбінованого лікування АКР та не підвищує показник п’ятирічної виживаності. Отже, курсовий прийом хлодитану не повинен застосовуватися як компонент комбінованого лікування АКР.
Друга група, складалася з 23 хворих, яким у післяопераційному періоді після радикальних втручань (АЕ та АЕ+Д) препарат призначався не курсами, а у максимально-толерантних дозах для постійного прийому. Показник п’ятирічної виживаності склав 73,9 ± 9,2% (p<0,05 у порівнянні з першою та третьою контрольними групами). З 23 хворих другої групи 9 була виконана АЕ та 14 – АЕ+Д. Показник п’ятирічної виживаності після АЕ склав 44,4 ± 16,6% (p>0,05 у порівнянні з АЕ+курсова хлодитантерапія та з першою контрольною групою), а після АЕ+Д - 92,9 ± 6,4% (p<0,05 у порівнянні з АЕ+постійна хлодитантерапія, з АЕ+Д+курсова хлодитантерапія та з другою контрольною групою). Хлодитантерапія (незалежно від схеми застосування) не підвищує п’ятирічну виживаність у хворих після АЕ, а після виконання АЕ+Д тільки постійна схема хлодитантерапії достовірно покращує п’ятирічну виживаність хворих. Таким чином, постійна схема хлодитантерапії в максимально-толерантних дозах є ефективним методом комбінованого лікування хворих на АКР при III-IV стадіях пухлинного процесу і повинна застосовуватись після проведення АЕ+Д.
ВИСНОВКИ
У дисертації подано теоретичне обґрунтування й нове наукове рішення актуальної проблеми сучасної ендокринології – поліпшення результатів лікування злоякісних пухлин надниркових залоз (покращення п’ятирічної виживаності хворих, зменшення кількості рецидивів, реґіонарного та віддаленого метастазування) шляхом оптимізації діагностично-лікувальних процедур та створення прикладного алгоритму ведення даної категорії хворих.
Злоякісні пухлини надниркових залоз – агресивні швидкопрогресуючі новоутворення, які вже при первинній діагностиці за нашими даними у 40,4% випадків мають регіонарні та у 28,3% – віддалені метастази. На противагу від доброякісних пухлин надниркових залоз, при гормонально-активному адренокортикальному раку спостерігається бімодальний розподіл хворих за віком з двома "піками" у 1-10 та у 31-40 років. Гормонально-активними злоякісними пухлинами надниркових залоз хворіють переважно жінки, гормонально-неактивними – чоловіки.
Злоякісні пухлини надниркових залоз, у порівнянні з доброякісними новоутвореннями, характеризуються більш маніфестною клінікою, меншою тривалістю захворювання, більш значною гормональною гіперпродукцією, виразним впливом на гомеостаз організму, що в ряді випадків при вищезазначених розрахованих показниках може бути критеріями злоякісності процесу.
Методи топічної діагностики (ультразвукове дослідження, комп’ютерна та магнітно-резонансна томографія, макроскопічний огляд) є достовірними методами візуалізації пухлини надниркової залози. При ультразвуковому дослідженні достовірними критеріями злоякісного процесу є розмір пухлини більше 10,1 см, неправильна форма, нечіткі межі, наявність інвазії, лімфаденопатії, реґіонарних чи віддалених метастазів. Чутливість методу ультразвукового дослідження складає 45,3%, специфічність – 64,6% та точність – 51,4%. При комп’ютерній томографії достовірними критеріями злоякісного процесу є розмір пухлини більше 10,1 см, неправильна форма, нечіткі межі, нерівні контури, щільність більше +51HU, наявність інвазії, лімфаденопатії, реґіонарних та/чи віддалених метастазів. Чутливість методу комп’ютерної томографії складає 76,0%, специфічність – 72,0% та точність – 58,0%.
Удосконалений та впроваджений нами спосіб тонкоголкової аспіраційної пункційної біопсії пухлини надниркової залози – відносно безпечний, інформативний та досить достовірний метод цитологічної доопераційної верифікації злоякісного процесу в наднирковій залозі, котрий має точність 93,8%, чутливість – 90,0% та специфічність – 100,0%. Тонкоголкову аспіраційну пункційну біопсію пухлини надниркових залоз необхідно проводити тим хворим (до 24%), у котрих методами клінічної, лабораторної та, насамперед, топічної діагностики не можливо провести диференційну діагностику між доброякісними та злоякісними пухлинами надниркових залоз.
Розроблене і запатентоване нами інтраопераційне експрес-цитологічне дослідження є неінвазивним, швидким та інформативним методом діагностики первинного адренокортикального раку, мезенхімальних пухлин і метастазів у надниркову залозу з пухлини позанаднирникової локалізації, точність якого складає 72,4%, чутливість – 75,0% та специфічність – 90,5%. Даний метод повинен проводитись в обов’язковому порядку всім хворим, якщо достовірно не встановлена злоякісна природа пухлини до операції.
Алгоритм проведення диференційної діагностики між злоякісними та доброякісними пухлинами надниркових залоз полягає в наступному: якщо на основі облігатних методів клініко-лабораторних досліджень, ультразвукового дослідження, комп’ютерній та магнітно-резонансній томографії при гормонально-неактивних пухлинах менше 4 см не можливо визначити природу ураження, необхідне проведення тонкоголкової аспіраційної пункційної біопсії, а в решті випадків (пухлини більше 4 см та/чи гормонально-активні) – інтраопераційного експрес-цитологічного дослідження. Гормонально-неактивні пухлини діаметром менше 4 см (доброякісні за даними комп’ютерної томографії та тонкоголкової аспіраційної пункційної біопсії) підлягають динамічному спостереженню та оперуються при об’єктивному рості новоутворення.
Єдиним радикальним методом лікування злоякісних пухлин надниркових залоз є хірургічний, від об’єму та своєчасності якого залежить ефективність лікування та тривалість життя хворого. Оптимальним хірургічним втручанням є адреналектомія з пухлиною en bloc симультанно з розробленою та запатентованою нами систематичною дисекцією лімфовузлів паранефрального, парааортального (зліва) та паракавального (справа) колекторів, що за нашими даними дозволить досягти 84,7% п’ятирічної виживаності хворих. Втручання на інших лімфатичних колекторах, а також проведення видалення (резекцій) органів та тканин проводиться в залежності від доведеного поширення на них злоякісного процесу. Традиційна адреналектомія з пухлиною en bloc без лімфодисекції з аналогічною очікуваною високою ефективністю лікування може проводитися тільки на I-II стадіях пухлинного процесу (T1N0M0), коли до - чи інтраопераційно не можливо підтвердити злоякісну природу ураження.
Хлодитантерапія – найбільш прийнятний метод медикаментозного впливу на адренокортикальний рак, яка при радикальному лікуванні хворих повинна в обов’язковому порядку комбінуватися з хірургічним втручанням (адреналектомія з лімфодисекцією).
8-09-2015, 22:37