Державна установа

"Національний Інститут раку"

ШУТОВ СЕРГІЙ ВЛАДИСЛАВОВИЧ

УДК 616.379-008.64-06: 616.36369 ] -092-085

ОПТИМІЗАЦІЯ ВИБОРУ МЕЖ РЕЗЕКЦІЇ ШКІРИ

ПРИ ХІРУРГІЧНИХ ВТРУЧАННЯХ

У ХВОРИХ НА РАК ГРУДНО Ї ЗА Л О З И

14.01.07 – онкологія

А втореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 200 8

Дисертацією є рукопис

Робота виконана у Державній установі «Інститут медичної радіології ім. С.П. Григор’єва» АМН України.

Наукові керівники: доктор медичних наук, професор СМОЛАНКА Іван Іванович, Державна установа "Національний інститут раку", керівник відділу пухлин молочної залози, доктор медичних наук, професор ГАЛАХІН Костянтин Олександрович, Державна установа "Національний інститут раку", керівник відділу патологічної анатомії.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук,професор ТАЩІЄВ Рахман Кулієвич, Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупіка, професор кафедри онкології;

доктор медичних наук, професор ГИЧКА Сергій Григорович, Медичний інститут Української Асоціації народної медицини, завідувач кафедрою патологічної анатомії.

Захист відбудеться " 25 " червня 2008 р. о 13 годині на засіданні вченой ради Д.26.560.01 при ДУ “ Національний інститут раку” (03022, м. Київ, вул.Ломоносова, 33/43).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ДУ “ Національний інститут раку” (03022, м. Київ, вул. Ломоносова, 33/43).

Автореферат розісланий " 21 "травня 2008 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради С.О. Родзаєвський

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Сучасний погляд на проблему раку грудної залози (РГЗ) базується на ранній діагностиці, комплексному лікуванні та реабілітації хворих (Летягін В.П., 2004, Бондар Г.В. з співавт., 2004, Смоланка І.І. з спвівавт., 2008). Основними методами лікування хворих на РГЗ визнано: хірургічний, хіміо-, гормоно- та променеву терапію (ПТ), але ж види та способи реабілітації хворих на РГЗ залишаються поки що маловдосконаленими (Демидов В.П., Пак Д.Д., 1996, BakerC. etal., 2002). Розглядаючи хірургічний метод як базовий в комплексному лікуванні хворих на РГЗ, втім залишається актуальним питання щодо удосконалення реконструктивної тактики, оскільки успіх реабілітації переважно вирішується вже при плануванні хірургічного втручання (Золтан Я., 1989, DeBonoR. etal., 2002, Шалімов С.О. зі співавт., 2004), враховуючи принципи онкологічного радикалізму, на який впливають стадія пухлинного процесу та зональна топографія пухлини (ЗТП) (Борисов В.И. з співавт., 1996, Летягін В.П., 2004).

Застосування ПТ та хірургічних способів втручання при лікуванні хворих на РГЗ формує ряд особливостей, пов'язаних з променевим патоморфозом шкіри (ППШ), який впливає на вибір меж ексцизії. Однак дотепер, ще не створені об'єктивні критерії визначення цих меж (TrovoM.G. etal., 1999, StranzG. etal., 1999).

Розвиток сучасних хірургічних технологій дає можливості забезпечити ефективну реабілітацію хворих на РГЗ за рахунок виконання одночасної реконструкції (Блохін С.Н. з співавт., 2005, Литвиненко О.О. з співавт., 2006).

Актуальною проблемою онкології залишається якість життя (ЯЖ), яку можна забезпечити завдяки раціональному використанню реконструктивної тактики в системі комплексного лікування хворих на РГЗ. Це повною мірою відповідає принципам клінічної медицини і рекомендаціям ВООЗ (Baselineinformation. Global epidemiological data banc //WHO.-Geneva, 1997, Planning and managing WHO’s programmes // Ibid.- 1997, Developing public health in European Region. //WHO.-Copenhagen, 1998, Health for all in the twenty-first century //WHO.-Geneva, 1998).

Висока частота, труднощі клінічної діагностики та лікування РГЗ, свідчать про гостру актуальність цієї проблеми в сучасній онкології.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційнаработа виконана згідно з комплексним планом наукових досліджень ДУ «Інститут медичної радіології ім. С.П.Григор’єва» (АМН 03.03) «Багатофакторна оцінка ефективності схем комплексного лікування хворих на РГЗ з використанням катамнестичних даних» (держреєстрація № 0103U000161; 2000-2005 р.р.). Автор є безпосереднім виконавцем окремих фрагментів цієї НДР.

Мета дослідження - оптимізація реконструктивної тактики та оперативних втручань в системі комплексного лікування хворих на РГЗ шляхом розробки модифікованого хірургічного способу з вибором адекватних меж резекції шкіри, та урахуванням її променевого патоморфозу при використанні передопераційної променевої терапії (ППТ).

Завдання дослідження:

1. Вивчити топографію ППШ грудної залози (ГЗ) під впливом ППТ та обгрунтувати критерії визначення меж ексцизії шкірного клаптя (ШК) при хірургічних втручаннях.

2. Обгрунтувати алгоритм вибору типу координатного клаптя з огляду на ЗТП, стадію пухлинного процесу та особливості ППШ при використанні ППТ у хворих на РГЗ.

3. Модифікувати спосіб радикальної підшкірної мастектомії з одночасною реконструкцією форми ГЗ.

4. Визначити особливості застосування варіантів реконструктивної тактики в системі комплексного лікування хворих на РГЗ.

5. Вивчити вплив різних варіантів реконструктивної тактики на показники ЯЖ хворих на РГЗ.

Об’єкт дослідження. Хворі на РГЗ T_0-3 N_0-2 M₀ , I-III стадій, II^А клінічної групи.

Предмет дослідження. Променевий патоморфоз шкіри, способи хірургічного лікування, реконструктивна тактика, якість життя хворих.

Методи дослідження. Клінічний, анамнестичний, морфометричний, електронно-мікроскопічний, інформаційно-статистичний.

Наукова новизна одержаних результатів . Вперше досліджено ультраструктурні закономірності ППШ ГЗ, дано кількісну оцінку ії морфологічної перебудови на тканинному та клітинному рівнях у межах різних координатних зон (КЗ). Доведено, що площа та топографія КЗ ПТ визначається розміром ділянки опромінювання ракової пухлини та її зональною топографією. За даними клініко-морфологічного аналізу науково обґрунтовано спосіб визначення меж ексцизії шкіри після застосування локальної променевої терапії (ЛПТ) в передопераційному режимі.

Отримала подальший розвиток клініко-морфометрична методика розрахунків тканинного об’єму ГЗ; розроблені номограми для його визначення та інформативні показники співвідношення між об’ємом пухлини та об’ємом ГЗ. Обґрунтовано модифікацію способу хірургічного лікування з одномоментною реконструкцією форми ГЗ. Новою є методика оцінки ефективності реконструктивної тактики за показниками ЯЖ стосовно хворих на РГЗ.

Практичне значення одержаних результатів. Практична направленість та доцільність результатів роботи відображена в Реєстрі галузевих нововведень АМН України (2006 р.) та 2-х патентах України на винахід.

Створений алгоритм визначення меж ексцизії застосовується при плануванні хірургічного лікування та виборі реконструктивної тактики для хворих на РГЗ. Для обґрунтованого вибору типу координатного клаптя при плануванні первинної реконструкції розроблена номограма та клінічний алгоритм, яким враховуютьсятопографія та відносний об’єм пухлини. Модифіковано спосіб первинної реконструкції форми ГЗ переміщеним ректоабдомінальним лоскутом (ПРАЛ) та опрацьована методика визначення ліній ексцизії з урахуванням ППШ. Запропоновано адаптовану методику оцінки ЯЖ хворих для визначення ефективності реконструктивної тактики.

Розроблені авторські методики нині застосовуються у клінічних та морфологічних дослідженнях, а також у навчальному процесі серед студентів та в системі післядипломної освіти лікарів Харківського національного державного медичного університету, Інституту загальної та невідкладної хірургії АМН України і у клініці естетичної хірургії та косметології «Беатріс» (Харків).

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проаналізована і систематизована наукова література за темою дисертації, проведений відбір груп хворих. Вивчено топографію ППШ ГЗ після проведення предопераційного локального опромінення. Обґрунтовано та розроблено алгоритм вибору типу координатного клаптя з огляду на топографію пухлини та ППШ ГЗ . Розроблено модифікований спосіб радикальної підшкірної мастектомії з одночасною реконструкцією ГЗ. Модифіковано спосіб хірургічного лікування з виконанням одночасної реконструкції форми ГЗ. Обґрунтовано спосіб визначення меж ексцизії шкіри після використання ЛПТ у передопераційному режимі, при виконанні цієї операції, за даними клініко-морфологічного аналізу у хворих на РГЗ.Запропоновано клініко-морфометричну систему обчислення тканинного об’єму ГЗ, номограми для його визначення та інформативні показники між об'ємом пухлини та об'ємом ГЗ. Створено методику оцінки ефективності реконструктивної тактики у хворих на РГЗ за показниками рівня ЯЖ. Автор дисертації самостійно виконав статистичні обчислення, узагальнення та аналіз отриманих результатів.

Апробація результатів дослідження. Основні результати дослідження повідомлені на науково-практичних конференціях «Парадигми сучасної радіобіології» (Київ-Чорнобиль, 2004), «Медицина третього тисячоліття» (Харків, 2005); на засіданнях обласного товариства онкологів (Харків, 2001-2005), науково-практичних конференціях та семінарах ДУ «Інституту медичної радіології ім. С.П. Григор’єва» АМН України (Харків, 1999-2006).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 9 наукових праць (4- в журналах за переліком ВАК України), з них 3 статті самостійні. За матеріалами дисертації також надруковано 1 нововведення та отримано 2 патенти України на винаходи.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена російською мовою, загальним обсягом180 сторінок машинопису. Складається з вступу, аналітичного огляду літератури, матеріалу та методів дослідження, трьох розділів з результатами власних досліджень, аналізом та узагальненням результатів, висновків, списку використаної літератури, який містить 279джерел (55 вітчизняних та 224 іноземних авторів). Робота ілюстрована 35 рисунками, 35 фотографіями та 13 таблицями, додатки -11 сторінок.

Основний зміст роботи

Матеріал і методи дослідження . Для реалізації завдань дослідження робота проведена на декількох рівнях складності з виконанням за умов клініко-інформаційного забезпечення:

Й етап – анамнестичний , 1-ша група (n1) – 203 хворих на РГЗ, обстежених і прооперованих за период 1998-2004 рр.

ЙЙ етап – клініко-морфологічний, 2-га група (n2):

- група ультраструктурного аналізу (n2.1) – морфологічний субстрат ділянок шкіри з різних КЗ опромінювання ГЗ - 34 пацієнтки, прооперовані з приводу РГЗ;

- група органометричного аналізу (n2.2) – 126 пацієнток, яким була проведена до- і післяопераційна органометрія ГЗ;

- група аналізу анкетних даних (n2.3) – 83 пацієнтки, на підставі анкет яких оцінювалися компоненти ЯЖ;

- група реконструктивних втручань (n2.4) – 11 хворих, яким була виконана реконструкція ГЗ за період 1998 - 2004 рр.

Таким чином, дослідження виконано в терміні 1998-2004 рр., на загальному репрезентативному масиві хворих - 214 паціенток на базі ДУ «ІМР ім. С.П. Грігор'єва» АМН України.

Клінічна (топографія), морфометрична (розміри) і морфологічна верифікація з оцінкою поширеності пухлинного процесу виконані на догоспітальному етапі. Обстеження пацієнтів проводили на клінічній і лабораторній базі ДУ «Інституту медичної радіології ім. С.П. Григор'єва» АМН України в обсязі, передбаченому робочими протоколами обстеження пацієнтів онкологічного профілю.

При виконанні роботи використана міжнародна клінічна класифікація РГЗ за системою TNM і загальноприйнятої клінічної класифікації РГЗ за стадіями. Лікування виконано відповідно до міжнародних рекомендацій і стандартів (ЕSMO, 2003) з використанням променевої, гормоно- і хіміотерапії у поєднанні з хірургічним методом (таб. 1).

Усі 214 хворих розподілені за розробленими варіантами реконструктивної тактики. Перспективними для виконання реконструкції визнані 52 пацієнтки, у яких було можливе відновлення форми ГЗ. Основні критерії відбору в цю підгрупу: вік, бажання жінки, відсутність протипоказань стосовно соматичної патології. В цілому, за результатами аналізу встановлено, що індивідуалізованої реконструктивної тактики потребують 29,4±3,1 % хворих.

Передопераційну ПТ проводили шляхом опромінювання пахвових лімфовузлів (у передньому / задньому аксилярному полі) в режимі п'ятикратного фракціонування дози з двох полів з РОД 5,0 Гр; СОД складала 25 Гр. Опромінювання локального поля ГЗ проводили з двох тангенційно направлених полів і одного прямого. Межі локального поля визначалися згідно з даними УЗД з додатковим їх розширенням назовні 1,0 см.

Таблиця 1

Засоби хірургічних втручань залежно від зональної топографії раку грудної залози

Для здійснення ультраструктурного аналізу шкіри на різному віддаленні від центру ПТ вилучали взяття біоптату з подальшим його вивченням на ультраструктурному рівні. Ультратонкі зрізи отримані на ультрамікротомі УМТП - 4 (ПО «Електрон», Україна), та досліджені за допомогою електронного мікроскопа ЭМ-125 заприскоренноїнапруги 75,0 кВ.

Для прямого вимірювання тканинного об'єму ГЗ застосовували метод волюмометрії, для чого видалений препарат вміщували в спеціальну ємність волюмометра і фіксували його показання.

Оцінка ЯЖ пацієнток з урахуванням можливої реконструктивної тактики виконана у хворих на РГЗ на різних етапах лікування. Структура і змістовна частина спеціальної анкети за оцінкою ЯЖ адаптовані для хворих на РГЗ, а ії психометричі властивості відповідають вимогам Європейської групи вивчення ЯЖ.

Частота випадків РГЗ (Р) обчислена для жіночого населення України у віком понад 18 років за даними офіційної демографічної статистики (всього жінок даного віку за станом на 01.01.2005р. – 20898398 осіб), а кількість жінок, хворих на РГЗ за рік спостереження взято як середнє за останні 10 років – 18000 випадків; q=1-Р, помилка репрезентативності - 5%; при цьому t = 1,95, що відповідає достатньому рівню вірогідності отриманого результату - 0,95. Виходячи з розрахунків встановлено, що об'єм вибіркової сукупності в 109 хворих на РГЗ здатний забезпечити репрезентативність результатів дослідження по відношенню до генеральної сукупності хворих.

При виконанні дослідження використані клініко-статистичні та клініко-інформативні методи: анкетування, спостереження; клініко-статистичні, зокрема, що базуються на принципах варіаційної статистики, імовірному розподілі ознак і методичних прийомах оцінки вірогідності отриманих результатів, а також елементи однофакторного дисперсійного аналізу для якісних ознак нерівномірних комплексів, кореляційний аналіз.

Для надання даних, отриманих у процесі дослідження, використані графічні форми у вигляді гістограм, полігонів розподілу ознак і метод побудови кореляційних плеяд. При статистичній обробці застосували ліцензійні програмні продукти (”Statistica”, “Вmp”, “Excel”), що дозволило забезпечити необхідний рівень стандартизації при статистичній обробці результатів.

Результати власних досліджен ь та ї х обговорення. Вивчення ППШ під впливом ПТ дозволило отримати якісно- кількісну характеристику морфологічної перебудови шкіри. Обґрунтування критеріїв визначення меж ексцизії ШК виконано із урахуванням ППШ (на рівні базального прошарку, прошарку шиповидних кератиноцитів та сполучної тканини) під впливом ППТ.

Встановлено (табл. 2), що зміни на рівні базального шару в ¹ КЗхарактеруются вакуолізацією цитоплазми кератиноцитів в (83,0 ± 4,0)% клітин, тоді як в ² КЗі ³ КЗвакуолізація кератиноцітів базального шару шкіри достовірно (р < 0,05) менше ((37,0 ± 5,4)% і (12,0 ± 3,0)% відповідно).

Залежно від віддаленості місця біопсії від центру опромінення встановлено зменшення проявів ППШ за всіма індикативними показниками, який на рівні шиповидних кератиноцитів характеризується наявністю аномалій положення волокон, а також накопиченням хроматину та просвітленням перинуклеарного простору. Найчастиші морфометричні ознаки променевого патоморфозу сполучнотканинного шару шкіри в координатних зонах опромінення є: наявність лімфоцитарной інфільтрації (р < 0,05), перинуклеарне затемнення цитоплазми (р < 0,05), а також розширення перинуклеарного простору (р < 0,05).

Таблиця 2

Частота та характер ознакпроменевого патоморфозушкіригрудної залози в координатних зонах променевої терапії

Розглянуті КЗ шкіри ПТ характеризуються особливостями морфологічної перебудови на тканинному і клітинному рівнях. Зокрема, на віддаленні (R + 0,6D) від центру опромінювання зміни сполучнотканинного шару шкіри, шиповидних, а також базальних кератиноцитів - мінімальні і носять функціональний зворотний характер, що дозволяє обгрунтовано визначити межу функціонально здатної шкіри за макроморфометричними даними.

Для стандартизованого опису особливостей координатного розподілу органел кератиноцитів розроблений авторський спосіб, який включає вимірювання кількості і площі органел у зовнішньому, серединному і внутрішньому топометричних секторах концентрично-ізометричної системи. Застосування вказаного способу для оцінки структурно-функціонального стану кератиноцитів дозволило встановити, що координатний розподіл органел і хроматину в 3 координатній зоні (^З КЗ) відповідає референтним значенням, як за показником питомої ваги ціх компонентів, так і за їх площею.

Таблица 3

Кількісна характеристика променевого патоморфозушкіризакількістю хроматину в шиповидних кератиноцитах

Узагальнені дані ультраструктурной ентропії біоптатів шкіри з ^З КЗ ПТ, з огляду на ступінь патоморфологічних порушень за 15 показниками, дозволив комплексно оцінити структурно-функціональну гетерогенність шкіри залежно від віддаленості від центру поля опромінення (Таб. 3). Отже, незмінена шкіра знаходиться на відстані (R + 0,6D) від центру опромінення, де виявлено мінімальний рівень ультраструктурних порушень шкіри, які мають зворотний характер дистрофії, що є морфологічною підставою для визначення меж ексцизії з урахуванням розмірів поля опромінення пухлини.

На вибір координатного клаптя, окрім променевих змін шкіри впливають: стадія пухлинного процесу, ЗТП та відносний тканинний об’єм пухлини (стосовно ГЗ). За результатами клінічної та пострзекційної органометрії у 126 пацієнток виявлені кореляційні зв’язки між окремими морфометричними показниками та тканинним об’ємом ГЗ: найбільш інформативним є морфометричний параметр L - відстань від краю ареолярної зони до середини субмамарної складки ГЗ. Цей параметр дозволяє з високою точністю (R² = 0,97) визначати тканинний об’єм ГЗ за формулою V_ГЖ =1123,1–552,9L+102,8L² –5,36L³ .

За даними клініко-статистичного аналізу 126 випадків РГЗ встановлено (табл. 4), що середній об'єм пухлини (за даними УЗД) варіює в межах від (17,7±1,8) см³ до (41,8±3,2) см³ , складаючи в середньому (27,6±1,5) см³ .

Показник тканинного об'єму ГЗ серед хворих на РГЗ склав у середньому (404,2 ± 9,8) см³ . Виконаний аналіз дозволив отримати узагальнені показники відносного об'єму пухлини з урахуванням того, що перевищує її найбільший діаметр на 1,0 см (відповідно до стандартної процедури опромінювання) розмір поля для проведення ПТ. Виявлено, що при тканинному об'ємі ГЗ в межах до 300,0 см³ (32 пацієнтки) в більшості випадків має місце коливання відносного об'єму опромінюваної тканини ГЗ (8,3 - 22,1)%, а середнє значення даного показника складає (11,7 ± 2,3)% (табл. 4).

Таблиця 4

Результати морфометричної оцінки відносного об'єму РГЗ залежно від стадії процесу і тканинного


8-09-2015, 22:33