Діагностика та комплексне лікування місцево-поширеного раку щитоподібної залози

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я

ХАРКІВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

ГОРБЕНКО ВОЛОДИМИР МИКОЛАЙОВИЧ

УДК: 616.441-006.6-07-08-089

ДІАГНОСТИКА ТА КОМПЛЕКСНЕ ЛІКУВАННЯ МІСЦЕВО-ПОШИРЕНОГО РАКУ ЩИТОПОДІБНОЇ ЗАЛОЗИ

14.01.07 – онкологія

Автореферат дисертації

на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Харків – 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в ДУ „Інститут загальної та невідкладної хірургії АМН України”.

Науковий консультант – Лауреат Державної премії України в галузі науки і техніки, доктор медичних наук, професор Бойко Валерій Володимирович , ДУ „Інститут загальної та невідкладної хірургії АМН України”, директор; Харківський Національний медичний університет, завідувач кафедри госпітальної хірургії.

Офіційні опоненти :

Академік АМН України, Заслужений діяч науки і техніки України, Герой України, доктор медичних наук, професор Бондар Григорій Васильович, завідувач кафедри онкології Донецького національного медичного університету ім. М. Горького, Генеральний директор Донецького протипухлинного центру.

Член-кореспондент АМН України, Заслужений діяч науки і техніки України, двічі лауреат Державної премії України в галузі науки і техніки, доктор медичних наук, професор Комісаренко Ігор Васильович, зав. відділенням хірургії ендокринних залоз Інституту ендокринології та обміну речовин АМН України ім. В. П. Комісаренка.

Заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук, професор Мечов Дмитро Сергійович, завідувач кафедри радіології Національної медичної академії післядипломної освіти ім. Шупика.

Захист відбудеться 24 квітня 2008 року об 11 годині, в Харківській медичній академії післядипломної освіти на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.64.609.01 за адресою: 61176, Харків, вул. Корчагінців, 58.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ХМАПО

Автореферат розісланий 21 березня 2008 року

Вчений секретар

спеціалізованої ради к.м.н. Бєлєвцов Ю. П.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Профілактика, діагностика та лікування новоутворень щитоподібної залози набувають в останні роки особливої актуальності у зв'язку з загальним погіршенням екологічної ситуації, у першу чергу після аварії на ЧАЕС (Гульчий Н. В., із співавт., 1998; Процик В. С. із співавт, 2000; Коренев С. В із співавт., 2004; Тронько Н. Д., 2006).

В Україні за період з 1986 року по 1991 рік приріст хворих на рак щитоподібної залози (РЩЗ) становив у середньому 7,85% на рік, що перевищувало цей показник серед інших онкологічних захворювань (Федоренко З. П. із співавт., 1997). За останні 20 років спостерігається неухильне зростання захворюваності на рак щитоподібної залози, частота цієї патології в деяких регіонах нашої країни збільшилася до 10 разів (Шалимов С. О. з співавт., 2006). Показники занедбаності РЩЗ констатовані на рівні 19%, а летальність до року з моменту встановлення діагнозу – в середньому 12,1 %.

Діагностичні можливості розпізнавання РЩЗ на ранніх стадіях обмежені відсутністю патогномонічних симптомів захворювання (Боднар П. М., з співавт., 2001; Гуда Б. Б. з співавт., 2001; Коренев С. В., 2004; Сдвижков А. М., 2004). Жоден з методів, що застосовується у теперішній час для встановлення правильного діагнозу раку щитоподібної залози, не має бажаної ефективності і тому потребує вдосконалення. Наслідком цього є значне зростання кількості занедбаних, місцево-поширених форм раку щитоподібної залози (Мардалейшвілі К. М., 2000; Ortiz S. з співавт., 2001). Місцево-поширені форми РЩЗ, незважаючи на візуальну локалізацію, є наслідком не тільки недосконалої діагностики, але й зловживанням консервативним способом лікування (Горохов В. М., 2001; Шахсуваров О. М., з співавт., 2000; Сербул М. М., з співавт., 2000). Однією з причин занедбаності РЩЗ є те, що він часто виникає на тлі іншої супутньої патології щитоподібної залози. Загальновизнаний ультразвуковий метод діагностики пухлин щитоподібної залози має суттєві недоліки при неоднорідній структурі тканин, поширенні пухлини в грудну порожнину, а також при розповсюдженні пухлини ЩЗ на сусідні органи та структури шиї (Дрозд В. М., з співавт., 1999; Koike Ј., з співавт., 2001; Волченко Н. Н., 2004). Встановити стадію злоякісного процесу можливо лише за допомогою морфологічної верифікації діагнозу. Стандартний цитологічний метод діагностики, який виконується під візуальним контролем, має низьку чутливість щодо морфологічної діагностики місцево-поширеного РЩЗ. При розповсюдженні ракового процесу на трахею, судини та нервові стовбури, виконання розширених та комбінованих хірургічних втручань супроводжується значною кількістю післяопераційних ускладнень та суттєвим погіршенням якості життя хворих. При застосуванні консервативного методу лікування летальні випадки впродовж року з моменту встановлення діагнозу спостерігаються у більшості хворих з місцево-поширеним РЩЗ. Для покращення результатів лікування місцево-поширених форм РЩЗ потрібна розробка нових алгоритмів діагностики та лікування, що зумовило необхідність даного дослідження.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дослідження проведені відповідно до комплексної НДР ДУ „Інститут загальної та невідкладної хірургії АМН України: ВН.1.05 "Вивчити гетерогенність метаболічних та імунних порушень та провести їх корекцію до і після тимектомії у хворих на міастенію" (№ держреєстрації 0105U000895).

Мета і задачі дослідження. Мета дослідження – поліпшення результатів комплексного лікування місцево-поширеного раку щитоподібної залози шляхом удосконалення доопераційної діагностики, використання модифікованої неоад'ювантної хемо-променевої терапії, а також впровадження удосконалених методів хірургічного втручання.

Задачі дослідження:

1. Проаналізувати показники захворюваності та результати лікування раку щитоподібної залози в Харківській області з 1986 по 2005 роки.

2. Дослідити можливості клінічної, лабораторної, променевої та цитологічної діагностики місцево-поширеного раку щитоподібної залози.

3. Вивчити морфологічні особливості різних форм раку щитоподібної залози.

4. Вивчити можливості гістологічного та імуногістохімічного методів для диференціальної діагностики анапластичного раку щитоподібної залози.

5. Вивчити стан та діагностичну значущість деяких показників перекисного окислення ліпідів у хворих на рак щитоподібної залози.

6. Розробити модифіковану неоад'ювантну хемо-променеву терапію місцево-поширеного раку щитоподібної залози на основі дослідження патоморфозу пухлин.

7. Удосконалити техніку виконання екстрафасціальної тиреоїдектомії у хворих на місцево-поширений рак щитоподібної залози.

8. Визначити ефективність удосконалених методів лікування шляхом вивчення безпосередніх та віддалених результатів комплексного лікування.

Об’єкт дослідження – процес моніторингу за хворими на місцево-поширений рак щитоподібної залози в залежності від виду лікування.

Предмет дослідження – діагностика та комплексне лікування хворих на місцево-поширений рак щитоподібної залози.

Методи дослідження : клінічні, променеві, цитологічні, гістологічні, імуногістохімічні, біохімічні та інструментальні методи дослідження, ретроспективний аналіз історій хвороби з обробкою результатів методами варіаційної статистики.

Наукова новизна отриманих результатів . Автором вперше проведено порівняльний аналіз захворюваності на рак щитоподібної залози Національного канцер-реєстру, а також Харківського обласного канцер-реєстру більше ніж за 20 років, який охоплює 2080 спостережень. Виконане дослідження дозволило визначити динаміку показників захворюваності, смертності, летальності до року, задавненості, а також накопичення контингентів хворих на рак щитоподібної залози, які характеризують рівень надання спеціалізованої та висококваліфікованої допомоги цим хворим. Вивчені можливості цитологічного методу діагностики під контролем УЗД, комп’ютерної та магнітно-резонансної діагностики щодо встановлення стадії пухлинного процесу ЩЗ.

Вперше виконані дослідження морфо-функціональних характеристик мембран еритроцитів, які свідчать про їх перебудову у хворих на рак щитоподібної залози і можуть бути використаними в діагностиці та реабілітації цієї категорії пацієнтів. Встановлено, що ступінь порушення вільнорадикального переокислення залежить від стану хворого та диференціації пухлини. Встановлено, що у хворих на рак щитоподібної залози зменшується рівень активності одного з головних антиоксидантних ферментів – глутатіонпероксидази, що потребує фармакологічної корекції.

Вперше досліджено вплив модифікованої неоад'ювантної хемо-променевої терапії із застосуванням протипухлинного препарату доцетаксел на патоморфоз гістологічних форм раку щитоподібної залози.

Застосовані імуногістохімічні дослідження за допомогою моноклональних антитіл дозволили відрізняти низькодиференційований РЩЗ від злоякісної лімфоми з високою вірогідністю діагностики. Застосоване комплексне патоморфологічне дослідження видалених щитоподібних залоз дозволило встановити морфологічний бал злоякісності (МБЗ) кожної форми раку ЩЗ.

Запропоновано новий засіб видалення лімфатичного вузла шиї з метою морфологічної верифікації діагнозу в складних умовах його локалізації (патент України № 45546 А).

Вперше застосовано модифіковану схему терапії місцево-поширеного раку щитоподібної залози з використанням протипухлинного препарату таксотер (доцетаксел), яка дозволила зменшити розміри злоякісної пухлини ЩЗ та розповсюдження її на сусідні структури та органи шиї. Це розширило можливості виконання радикального хірургічного втручання та застосування адекватної терапії у випадках стискання пухлиною ЩЗ трахеї з ознаками дихальної недостатності, а також дозволило запобігти погіршенню якості життя хворого.

Розроблена методика діагностики мультифокальної розповсюдженості пухлини ЩЗ під час виконання хірургічного втручання.

Удосконалена методика екстрафасціальної тиреоідектомії, яка дозволила уникнути ятрогенних пошкоджень зворотного гортанного нерва, паращитоподібних залоз, а також запобігти ускладнень у вигляді кровотечі.

Практичне значення отриманих результатів. Розроблено і захищено патентами України спосіб вилучення лімфатичного вузла шиї в складних топографічних умовах, що дозволяє провести діагностичну лімфаденектомію без пошкодження тканини ліфатичного вузла та структур шиї (патент України № 45156А); модифікована методика неоад'ювантної хемо-променевої терапії РЩЗ, яка дозволяє зменшити розповсюдження пухлини на органи та структури шиї і виконати радикальне хірургічне лікування у більшості хворих без погіршення якості їх життя (патент України № 13590). Запропоновано спосіб терапії РЩЗ у разі стискання трахеї та ознак дихальної недостатності, який дозволяє зменшити ступінь стенозу трахеї різними за гістологічною структурою пухлинами (патент України № 13727). Впроваджена удосконалена методика хірургічного лікування місцево-поширеного раку ЩЗ, яка дозволяє уникнути пошкодження зворотнього гортанного нерва та паращитоподібних залоз (патент України № 17737), удосконалена методика профілактики та усунення післяопераційної кровотечі (патент України № 17736).

Запропоновані методи впроваджено в практику лікування Обласної клінічної лікарні м. Харкова, Харківського обласного клінічного онкологічного диспансеру, Інституту медичної радіології АМН України, Інституту загальної та невідкладної хірургії АМН України, Обласного спеціалізованого диспансеру радіаційного захисту населення, Обласного шпиталю для інвалідів війни, Обласної дитячої клінічної лікарні, Балакліївської районної лікарні Харківської області, Вовчанської центральної районної лікарні Харківської області, Люботинської міської лікарні.

Особистий внесок здобувача. Наукові положення та результати, що виносяться на захист, отримані дисертантом особисто. В опублікованих роботах дисертантові належить розробка концепції, збір і узагальнення клінічного матеріалу. Ним самостійно проведено аналіз отриманих результатів, впровадження рекомендацій відповідно до основних положень і висновків дисертації. Автором виконана більшість хірургічних втручань (до 80%), представлених у дослідженні.

Апробація результатів дисертації . Основні положення дисертації були повідомлені, обговорені та одержали схвалення наміжнародному науковому форумі "Онкология на рубеже ХХІ века " (Москва, 19-22 жовтня 1999 року); науковій конференції "Свободнорадикальные процессы: экологические, фармакологические и клинические аспекты" (Санкт-Петербург, 8-10 жовтня 1999 року); 2 з'їзді онкологів країн СНД (Київ, 23-26 травня 2000 року); Європейському конгресі біогеронтологів (Санкт-Петербург, 25-28 серпня 2000 року); Х з'їзді онкологів України (Крим, 10-12 жовтня 2001 року); науково-практичній конференції "Сучасні підходи до діагностики й лікування хворих злоякісними пухлинами голови й шиї" (Крим, Судак, 29-30 травня 2003 року); ІV національному конгресі геронтологів і геріатрів України (11-13 жовтня 2005 року); на ХХІ з'їзді хірургів України (Запоріжжя, 5-7 жовтня 2005 року); ІV з'їзді Українського суспільства терапевтичних радіологів і радіаційних онкологів (Крим, Алушта, 27-29 вересня 2005 року); Х1 з'їзді онкологів України (29 травня - 2 червня 2006 року); 7 з'їзді ендокринологів України (Київ, 15-18 травня 2007 року); 51-й щорічній науково-практичній конференції з міжнародною участю „Ендокринологічна допомога в Україні: нові діагностичні та лікувальні технології” (Харків, 26-28 вересня 2007 року).

Публікації. За темоюдисертації опубліковано 46 наукових праць, у тому числі 23 – у профільних журналах, затверджених ВАК України. Отримано 6 патентів України на корисні моделі.

Структура та обсяг дисертації . Дисертаційна робота викладена на 292 сторінках, складається зі вступу, огляду літератури, 9 розділів власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку використаної літератури. Робота ілюстрована 61 таблицею та 55 рисунками. У бібліографічному покажчику наведено 290 джерел кирилицею, а також 134 джерела латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження . Дисертаційне дослідження виконано на базі відділення пухлин голови та шиї Харківського обласного клінічного онкологічного диспансеру та торакального відділення ДУ „Інституту загальної та невідкладної хірургії АМН України”.

З усієї кількості 604 хворих, які отримали лікування з приводу РЩЗ у стаціонарі з 1986 року по 2005 рік, місцево-поширені форми встановлені у 316 пацієнтів (52,32%). До місцево-поширених форм були віднесені такі форми РЩЗ, первинна пухлина яких виходила за межі капсули ЩЗ з інвазією в сусідні анатомічні структури шиї, а також з розповсюдженням метастатично уражених регіонарних лімфатичних вузлів шиї та середостіння з однієї або з обох сторін.

Розподіл хворих, згідно із загальновідомими класифікаціями, здійснювали за статтю, віком, показниками поширеності злоякісного процесу та в залежності від морфологічних форм пухлини. Ступінь поширеного злоякісного процесу відповідала стадіям T2N1b; Т3N1аb та – Т4аb-N1а-b при будь-якому М, по класифікації ТNM 6–го перегляду ( Таблиці 2 та 3).

Хворі з місцево-поширеним РЩЗ були умовно розподілені на дві групи за терміном госпіталізації: 1 група – 168 пацієнтів, госпіталізованих до 1999 р. включно; основна – 2 група – 148 хворих, яких було госпіталізовано в період з 2000 по 2005 роки. В основній групі було реалізовано опрацьований підхід до діагностики та лікування з упровадженням оригінальних методик. Розподіл хворих за статтю і віком представлено в таблиці 1.

Таблиця 1

Середній вік хворих 1 та 2 групи

Жінок у віці від 18 до 79 років у 1 групі було – 117 (67.86%), чоловіків у віці від 20 до 79 років було – 51. В другій групі хворих жінок у віці від 18 до 77 років було – 107 (72.30%). Чоловіків у віці від 26 до 79 років було – 41(27.70%). За статтю та віком обидві групи були репрезентативні, що дозволило порівняти результати лікування.

Таблиця 2

Розподіл поширеності злоякісного процесу основної пухлини

Віддалені метастази у хворих 1 групи були виявлені у 21 хворого (12.50%), у хворих 2 групи – у 14 (9.46%).

Патоморфологічне дослідження вилучених щитоподібних залоз та лімфатичних вузлів було комплексне та включало гістологічне та імуногістохімічне дослідження. Застосовувались загальновідомі методи фарбування гематоксиліном з еозином, а також фарбування пікрофуксином за ван Гізоном. Як критерій стадії пухлинної прогресії визначався так званий морфологічний бал злоякісності (МБЗ), який є сумою 7 параметрів, що оцінені у балах.

Таблиця 3

Розподіл поширеності метастатично уражених регіональних лімфатичних вузлів

Розподіл хворих у залежності від морфологічних форм представлено в таблиці 4.

Таблиця 4

Співвідношення гістологічних форм злоякісних пухлин ЩЗ

1 та 2 групи

З гістохімічних методів застосовували метод Браше для визначення РНК, Фельгена–Росенбека – для визначення ДНК, PAS-реакцію з дофарбуванням ядер гематоксиліном, метод Перлса для визначення гемосидерина в осередках крововиливів. Для вивчення аргірофільних білків, що асоційовані з областю ядерцевих організаторів, застосовували фарбування нітратом срібла.

Вивчення мікропрепаратів проводилося на мікроскопі Olympus BX – 41 із наступним відео мікроскопічним фотографуванням (збільшення від 100 до 900).

Імуногістохімічне дослідження проводили прямим та непрямим методом Кунса за методикою Brosman. Непрямим методом Кунса диференціювали імунні клітини за допомогою моноклональних антитіл до різних типів клітин.

Вміст продуктів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) визначали спектрофотометрично: диєнові кон'югати – за специфічним поглинанням в УФ області спектра при 233 нм; ТБК-активні продукти ПОЛ за методом Т. Asakawa; малоновий діальдегід – в реакції з 2-тіобарбитуровою кислотою, при цьому спектр поглинання зафарбованого продукту записували на спектрофотометрі при 532нм (e=1,56^* 105М^-1 см^-1 ). Загальну антиоксидантну активність (АОА) гомогенатів щитоподібної залози і плазми крові визначали за їх здатністю гальмувати накопичення ТБК-активних продуктів ПОЛ в суспензії ліпопротеїдів жовтка і відображали у відсотках інгібування окислення ліпопротеїдів жовтка.

Активність антиоксидантних ферментів вимірювали в гомогенатах щитоподібної залози, крові та в сироватці крові хворих.

Глутатіонпероксидазну активність визначали спектрофотометрично при λ=340 нм в 50 мМ К, Nа-фосфатному буфері (рН 7,4), що містить 1 мМ ЕДТА, 0,15 мМ NADРН, 0,5 од. глутатіонредуктази з дріжджів, 3 мМ азид Nа. Гідроперекис кумола додавали в концентрації 1,2 мМ, перекис водню – 0,8 мМ, гомогенат, кров або сироватку крові додавали до концентрації 0,06 мг білка на 1 мл аналізованої проби. Активність ферменту обчислювали в нмоль NADPH на 1 мг білка за 1 хв, приймаючи коефіцієнт екстинкції рівним 6,22•10³ М^-1 •см^-1 .

Глутатіонредуктазну активність визначали флуориметрично за спадом NADPH в 50 мМ К-фосфатному буфері (рН 7,4), що містить 1 мМ ЕДТА, 0,16 мМ NADPH, 1 мМ GSSG. Гомогенат, кров або сироватку крові додавали до концентрації 0,5 мг на 1 мл аналізованої проби. Активність обчислювали в нмоль NADPH на 1 мг білка за 1 хв, приймаючи коефіцієнт екстинкції рівним 6,22•10³ М^-1 •см^-1 .

Каталазну активність визначали спектрофотометрично при 240 нм за методом Devi. Реакційне середовище містило 50 мМ фосфатний буфер, рН 7,0; 0,1 мМ ЕДТА, 10 мМ Н₂ О₂ , 0,1 % тритон Х-100. Каталазну активність очислювали в мкмоль Н₂ О₂ на 1 мг білка за 1 хв, приймаючи коефіцієнт екстинкції рівним 39,4 М^-1 •см^-1 .

Всі вимірювання ферментативних активностей проводили на спектрофотометрі "Sреkord UV-VIS" при постійному перемішуванні суміші і температурі 37єС.

Зміст білка в гомогенатах, крові і сироватці визначали за методом Lowry в модифікації G.L.Miller.

Концентрацію загальних ліпідів в плазмі крові визначали за кольоровою реакцією з сульфофосфованіліновим реактивом.

Морфо-функціональні особливості еритроцитів – середній об'єм еритроцита MCV, відносну ширину розподілу еритроцитів за об'ємом RDW, електричний струм пробою мембрани еритроцита I_m , середню кількість гемоглобіну в клітині еритроцита CHb – вивчали за допомогою гемоцитометру типу Coulter. Щоб уникнути ефекту деформації, всі вимірювання були виконані при малій швидкості потоку – 0,002 мл/с, що відповідає тиску в отворі 1,5 см рт.


8-09-2015, 22:01