Клініко-морфологічна характеристика і тактика хірургічного лікування багатовузлового еутиреоїдного зоба

Інститут ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка АМН України

САІДОВА Фаріда Хейраддін кизи

УДК 616.441-006.5-089: 611.018.72

КЛІНІКО-МОРФОЛОГІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА І ТАКТИКА ХІРУРГІЧНОГО ЛІКУВАННЯ БАГАТОВУЗЛОВОГО ЕУТИРЕОЇДНОГО ЗОБА

14.01.14 – ендокринологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2008

Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано в Інституті ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка АМН України та Науковому Центрі хірургії імені М.А. Топчибашева Міністерства охорони здоров’я Азербайджанської Республіки

Науковий консультант

доктор медичних наук Рибаков Станіслав Йосипович, Інститут ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка АМН України, заступник завідувача відділу хірургії ендокринних залоз

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Зубкова Світлана Тихонівна, Інститут ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка провідний науковий співробітник лабораторії функціональної діагностики

доктор медичних наук, професор Черенько Сергій Макарович, Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, керівник відділу ендокринної хірургії

доктор медичних наук Вернигородський Віктор Сергійович, Вінницький національний медичний університет імені М.І. Пирогова, завідувач курсу ендокринології післядипломної освіти

Захист відбудеться 11.03.2008 р. о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.558.01 Інституту ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка АМН України за адресою: 04114, м. Київ, вул. Вишгородська, 69.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка АМН України за адресою: 04114, м. Київ, вул. Вишгородська, 69.

Автореферат розісланий 09.02.2008 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор біологічних наук Л.М. Калинська

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Останнім часом структура захворювань щитовидної залози (ЩЗ) у світі зазнала суттєвих змін: збільшилася частота вузлових та змішаних форм зоба [Болгов М.Ю. и соавт., 2000; Доготар В.Б. и соавт., 2006; Фадеев В.В., 2002; Черенько С.М., 1999]. Частота багатовузлового зоба (БВЗ) поміж інших захворювань ЩЗ складає 30-62% [Ванушко В.Е., Кузнецов М.С., 2004;Воскобойников В.В., 2000; Калинин А.П., 1993; Привалов В.А. и соавт., 2001]. Існуючі засоби профілактики не дозволили досягнути суттєвого зниження захворюваності. Ефективність рекомендованої супресивної терапії багатовузлового еутиреоїдного зоба (БВЕЗ) тиреоїдними гормонами є низькою. Її погано переносять хворі, особливо похилого віку [Ларін О.С., 2002; Трошина Е.А., 2002; Van Isselt J.W., van Dongen A.J., 2004 ].

У літературі дискутується питання про показання до операції, термін консервативного лікування, вибір обсягу оперативного втручання при БВЕЗ. Показання до оперативного лікування БВЕЗ у деяких хірургів є обмеженими, а у інших – більш радикальними. Прихильники останньої думки обґрунтовують власну тактику зростаючою частотою раку щитовидної залози (РЩЗ), у тому числі й мікрокарцином [Кижватов С.И. и соавт., 1996; Макар Р.Д., 1989; Трофимов Е.И., Битюцкий П.И., 1997; Романчишен А.Ф., 1994; Шилин Д.Е. и соавт., 1997; Cheema Y. et al., 2004; Sacco R. et al., 2006]. У зв’язку з цим актуальним залишається питання ранньої діагностики раку при БВЕЗ [Гринева Е.Н. и соавт., 2005; Гульчий Н.В. и соавт., 1998; Ларін О.С., 2002; Чеботарев В.Ф. и соавт., 2000; Klammer F. et al., 2000; Sahin M. et al., 2006].

Спірним є питання щодо обсягу оперативного втручання при БВЕЗ, оскільки саме з ним пов’язують частоту розвитку післяопераційних (п/о) рецидивів та гіпотиреозів [Воскобойников В.В. и соавт., 2001; Комиссаренко И.В. и соавт., 1998; Романчишен А.Ф., 1994; Muller P.E. et al., 2001; Prades J.M., 2002; Liel Y. et al., 2001]. Іноді в неспеціалізованих хірургічних стаціонарах питання про обсяг резекції вирішується під час операції, спираючись на візуальні та пальпаторні дані, досвід та інтуїцію хірурга. Часто кожна клініка диктує власний підхід до вибору обсягу втручання. У цих умовах необхідне вироблення індивідуального плану лікування для кожного хворого.

Частота післяопераційних рецидивів при БВЕЗ коливається від 2,3 до 40% [Валдина Е.А., 2001; Воскобойников В.В., 2000; Дедов И.И. и соавт., 1994; Шухгалтер И.А., 1990; Brucker M., 1998; Harrer P. et al., 1998; Seiler C.A. et al., 1999], частота гіпотиреозу складає 15-35% [Фадеев В.В., Мельниченко Г.А., 2002; Mc. Henry C.R., Slusarczyk S.I., 2000]. Деякі автори пропонують навіть не вважати останній ускладненням оперативного втручання, а постійний прийом тиреоїдних гормонів – способом життя [Фадеев В.В., 2004]. У літературі вже з’явився термін “ОТАST-синдром” (“OnThyroxinandStillTired”) [Мельниченко Г.А, 2004]. Заміщувальна терапія негативно впливає на кісткову, серцево-судинну систему, викликає алергічні реакції. Але головною “незручністю” є пожиттєва залежність від неї хворого [Старкова Н.Т., 1996; Pederson W.C., 1984].

Відзначено залежність частоти післяопераційних ускладнень від адекватності гормональної терапії [Буйдина Т.А. и соавт., 2001; Герасимов Г.А., Трошина Е.А., 1998; Левченко И.А., Фадеев В.В., 2002; Carella C. et al., 2002; Rotondi M. et al., 2000] та морфологічної форми зоба [Кузнецов Н.С., 1998; Напольников Ф.К., 2006].

Є поодинокі роботи, присвячені вивченню стану імунореактивності у п/о період у хворих з вузловими формами зоба [Полянський І.Ю., 2003; Сивожелезов А.В., 2000]. В літературі недостатньо висвітлено питання впливу імунних порушень і генетичної гетерогенності на віддалені результати хірургічного лікування БВЕЗ. Практично відсутні роботи, що висвітлюють принципи індивідуального вибору обсягу оперативного втручання, прогнозування ускладнень хірургічного лікування БВЕЗ.

Хоча проблемам БВЕЗ присвячено значну кількість робіт [Ванушко В.Е., Кузнецов Н.С., 2004; Напольников Ф.К., 2006; Трофименко С.П., 2000; Bakhsh A. et al., 2006; Barroeta J.E. et al., 2006; Shiffman M.A., 1998; Wadstrom C., 1999], однак комплексні дослідження віддалених результатів хірургічного лікування БВЕЗ є поодинокими.

Наявність цілого ряду нез’ясованих питань, що стосуються причин незадовільних результатів лікування БВЕЗ, деяких аспектів патогенезу цієї патології, відсутність уніфікованих підходів до вибору методів лікування, хірургічної тактики, профілактики ускладнень стали основою для проведення даних досліджень.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана в рамках планових наукових досліджень відділення ендокринної хірургії НЦХ імені М.А. Топчибашева МОЗ Азербайджанської Республіки “Післяопераційний рецидивний зоб: клініка, діагностика та хірургічне лікування” (номер держреєстрації 0102АZ00154) та Інституту ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка АМН України “Віддалені результати хірургічного лікування раку ЩЗ і реабілітація хворих різних вікових груп” (номер держреєстрації 0101U000616), “Клініко-експериментальне дослідження імунологічних аспектів раку щитовидної залози та розробка засобів імунореабілітації” (номер держреєстрації 0100U000921).

Мета дослідження – вивчити клініко-морфологічні, імунологічні та генетичні характеристики багатовузлового еутиреоїдного зоба, чинники, що впливають на результати оперативного лікування, і на цій основі розробити адекватні схеми хірургічної тактики та профілактики післяопераційного рецидиву і гіпотиреозу.

Завдання дослідження:

1. Вивчити клініко-морфологічні характеристики БВЕЗ.

2. Визначити вплив різноманітних факторів на можливість виникнення післяопераційних ускладнень при хірургічному лікуванні БВЕЗ.

3. Виявити групи хворих БВЕЗ з підвищеним ризиком розвитку рецидиву та післяопераційного гіпотиреозу.

4. Вивчити стан імунореактивності при БВЕЗ до і після оперативного втручання та визначити її вплив на віддалені результати хірургічного лікування.

5. Вивчити вплив генетичної гетерогенності на віддалені результати хірургічного лікування БВЕЗ.

6. Вивчити особливості раку щитовидної залози на фоні БВЕЗ.

7. Розробити адекватні схеми хірургічного лікування БВЕЗ з метою профілактики рецидиву та післяопераційного гіпотиреозу.

8. Розробити принципи визначення індивідуального прогнозу післяопераційних ускладнень та вибору обсягу операції.

Об’єкт дослідження – багатовузловий еутиреоїдний зоб.

Предмет дослідження – клініко-морфологічні, імунологічні, генетичні характеристики багатовузлового еутиреоїдного зоба при хірургічному лікуванні.

Методи дослідження – у роботі було застосовано клінічний, ультразвуковий, цитологічний, гістологічний, імунологічний, генетичний, прогностичний та статистичний методи дослідження.

Наукова новизна отриманих результатів:

1. Встановлено, що частота розвитку післяопераційного рецидиву та гіпотиреозу у хворих на БВЕЗ залежить від комплексу факторів: його морфологічної форми, обсягу оперативного втручання, імунних порушень, генетичної схильності, терміну спостереження та кількості вузлів у тканині залози.

2. У осіб з БВЕЗ виявлено імунні порушення у доопераційний період, що проявлялися у депресії клітинної ланки імунітету і незначному підвищенні активності гуморальної ланки. У післяопераційний період ці зміни стають більш вираженими. У третини хворих на БВЕЗ у віддалений термін після оперативного втручання спостерігаються імунні порушення, що йдуть за типом аутоімунних реакцій. Вони є значними у осіб з аденоматозною трансформацією тканини ЩЗ, післяопераційним гіпотиреозом і рецидивом захворювання.

3. Порівняльна оцінка кореляційних залежностей між групами хворих на БВЕЗ з ускладненнями та без них виявила, що імунні порушення є однією з причин післяопераційного гіпотиреозу і рецидиву захворювання.

4. Аналіз генетичних параметрів у ядерних сім’ях пробандів БВЕЗ із повторними випадками захворювання показав, що найбільш адекватною є мультифакторіальна модель з пороговим ефектом та рівнозначна участь спадковості у детермінації БВЕЗ та випадків ускладнення гіпотиреозом. Різноманітні рівні алельних частот і пенетрантностей генотипів у виборках хворих з рецидивами і без них дозволяють припустити гетерогенний характер цих порушень: рецидивуюча форма відповідає параметрам монолокусної аутосомно-домінантної моделі з низькою алельною частотою, але з високим значенням пенетрантності гетерозигот. Наявність внутрішньо- та міжпопуляційних варіацій генетичних параметрів різноманітних клінічних форм БВЕЗ свідчить про значиму гетерогенність уражень ЩЗ.

5. Розроблено математичну модель прогнозування розвитку післяопераційних ускладнень хірургічного лікування БВЕЗ.

Практична цінність отриманих результатів:

1. На підставі вивчення віддалених результатів хірургічного лікування БВЕЗ виявлено групи хворих з підвищеним ризиком розвитку післяопераційних ускладнень.

2. Показано вплив на результати хірургічного лікування БВЕЗ його морфологічної форми, гормональної терапії, стану імунної системи, генетичної гетерогенності.

3. Запропоновано оптимальні обсяги оперативного втручання з метою мінімалізації післяопераційних ускладнень. У зв’язку з високою частотою рецидивування переважно мікрофолікулярного аденоматозного зоба (25%) у цієї групи осіб рекомендується виконання гранично субтотальної резекції або тиреоїдектомії. При переважно макрофолікулярному колоїдному зобі, враховуючи порівняно невисоку частоту рецидивування (11,1%), можливе виконання гемітиреоїдектомії у поєднанні з резекцією контрлатеральної частки.

4. На підставі запропонованого індивідуального прогнозу розвитку післяопераційних ускладнень у хворого на БВЕЗ у доопераційний період може бути визначений адекватний обсяг оперативного втручання з метою покращення віддалених результатів хірургічного лікування БВЕЗ.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом особисто здійснено вибір теми, патентно-інформаційний пошук і аналітичний огляд літератури. Самостійно сформовано групи обстежених, розроблено форму анкети, проаналізовано історії хвороб, зібрано анамнез і генеалогічні дані хворих на БВЕЗ в Україні та Азербайджані. Автором організовано та здійснено процес обстеження, аналіз і узагальнення отриманих результатів. Проведено статистичну обробку і сформульовано основні положення та висновки дисертаційної роботи. Генетико-статистичний аналіз здійснено за сприяння доцента Азербайджанського медичного університету (м. Баку) Султанової Ф.А., принципи індивідуального прогнозування – за допомогою співробітників Бакинського науково-навчального центру (м. Баку). Імунологічні дослідження проведено спільно зі співробітниками лабораторії ендокринної регуляції імуногенезу Інституту ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка (м. Київ) (завідувач – к.б.н. Замотаєва Г.А.) та Центральної науково-дослідної лабораторії Азербайджанського державного інституту удосконалення лікарів імені А. Алієва (м. Баку) (завідувач – к.м.н. Умудов Х.М.). Ультразвукові дослідження щитовидної залози і регіонарних лімфовузлів здійснювалися у лабораторії функціональної діагностики Інституту ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка (завідувач – чл.-кор. АМН України, проф. О.В. Епштейн та НЦХ імені М.А. Топчибашева (завідувач – проф. С.С. Манафов).

Морфологічні дослідження методом світлової мікроскопії видаленої тканини ЩЗ проводилися у відділенні патанатомії Інституту ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка (завідувач – к.м.н. Черній Я.М.) і лабораторії патоморфології НЦХ імені М.А. Топчибашева (завідувач – д.б.н., проф. Л.М. Мамедбекова). Препарати ЩЗ хворих, оперованих з приводу раку, досліджувалися у лабораторії морфології ендокринної системи Інституту ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка (завідувач – д.б.н., проф. Т.І. Богданова). Визначення рівнів ТТГ та антитіл до тиреоглобуліну й тиреоїдної пероксидази проводилося у лабораторії функціональної діагностики Інституту ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка (завідувач – чл.-кор АМН України, проф. О.В. Епштейн) та у діагностичній лабораторії “Sefa” м. Баку.

Розроблено спосіб ранньої діагностики РЩЗ на фоні багатовузлового зоба і отримано патент України №56952А на винахід.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації викладені та обговорені на ІІІ з’їзді імунологів та алергологів СНД (Сочі, Росія, 2000); ІV з’їзді імунологів та алергологів СНД “Алергологія та імунологія” (Москва, Росія, 2001); VІ з’їзді ендокринологів України (Київ, 2001); Всесвітньому Конгресі з клінічної та імунної патології (Сінгапур, 2002); VІІІ Міжнародному Конгресі з імунореабілітації “Алергія, імунологія і глобальна мережа” (Канни, Франція, 2002); VIInternationalEvroasionandAzerbaijanianCongressofqastroenteroloqistsandsurgeons (Baku, 2003); ІХ Міжнародному Конгресі з проблем імунореабілітації “Фізіологія і патологія імунної системи” (Сочі, 2003); V з’їзді імунологів та алергологів СНД (С.-Петербург, Росія, 2003); 3-му Всеросійському тиреоїдологічному конгресі “Діагностика і лікування вузлового зоба” (Москва, 2004); Х Міжнародному Конгресі з реабілітації у медицині та імунореабілітації (Афіни, Греція, 2005); VІІ з’їзді ендокринологів України (Київ, 2007).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 20 статей у спеціалізованих наукових виданнях, рекомендованих ВАК України та Азербайджану; 11 тез доповідей на з’їздах і науково-практичних конференціях; отримано 1 патент на винахід.

Структура та об’єм дисертації. Дисертацію викладено на 275 сторінках, вона складається зі вступу, огляду літератури, 8 розділів власних досліджень, аналізу та обговорення результатів досліджень, висновків, списку використаних наукових публікацій, що включає 330 вітчизняних та 278 зарубіжних джерел. Робота має 85 таблиць і 20 рисунків.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Характеристика хворих та методів дослідження. З метою вивчення клініко-морфологічних характеристик, результатів хірургічного лікування, імунологічних і генетичних параметрів у хворих на БВЕЗ дослідження було проведено на базі відділення ендокринної хірургії Наукового Центру хірургії імені М.А. Топчибашева Міністерства охорони здоров’я Азербайджанської Республіки та хірургічного відділу Інституту ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка АМН України.

Для аналізу варіантів морфологічної структури БВЕЗ були проаналізовані історії хвороби 233 хворих віком від 22 до 83 років, оперованих у хірургічному відділі Інституту ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка (за період з 1991 по 2001 рік) та 591 хворого у віці від 18 до 74 років, оперованих у відділенні ендокринної хірургії НЦХ ім. М.А. Топчибашева (за період з 1973 по 2003 рік). Діагноз встановлювався на основі клінічного, ультразвукового і гормонального обстеження пацієнтів. У групі хворих, оперованих в Україні, було 209 (89,7%) жінок і 24 (10,3%) чоловіків. Більшість пацієнтів (166 – 71,2%) склали жінки у віці від 41 до 70 років. Морфологічну характеристику БВЕЗ наведено у табл. 1. Загальноприйнятої морфологічної класифікації багатовузлового зоба не існує, тому було використано морфологічні характеристики, описані LiVolsi V.A. [1990], Rosai J. [1996] та Богдановою Т.І. [2000].

Таблиця 1

Розподіл хворих на БВЕЗ за статтю, віком і морфологічною формою (Україна)

Співвідношення чоловіків і жінок склало 1 : 9. Найбільш поширеною формою БВЕЗ був БВЗ (150 пацієнтів – 64,4%). Змішані форми спостерігалися у 41 (17,6%) хворого, множинні аденоми – у 42 (18%). Зі 150 випадків БВЗ у 99 спостерігався переважно макрофолікулярний колоїдний зоб, у 51 – переважно мікрофолікулярний аденоматозний. Для полегшення викладу матеріалу надалі в тексті переважно макрофолікулярний колоїдний зоб буде розглядатися як колоїдний, а переважно мікрофолікулярний аденоматозний зоб – як аденоматозний. Термін спостереження склав від 1 року до 11 років: 1-2 роки – 43 (18,5%) хворих, 3-5 років – 73 (31,3%), 6-10 років – 101 (43,3%), понад 10 років – 16 (6,9%).

Для характеристики хворих залежно від ступеня збільшення ЩЗ було використано класифікацію О.В. Ніколаєва, яка дозволяє більш детально відобразити розміри залози, що відіграють важливу роль у визначенні показань до операції.

Переважну більшість серед оперованих склали особи з ІІІ ступенем збільшення ЩЗ (197 – 84,5%). Пацієнтів з ІІ ступенем було 2 (0,9%), з ІV – 34 (14,6%). Клініко-морфологічні характеристики та результати хірургічного лікування БВЕЗ вивчались у 2 етапи: попереднє анкетування та подальше клінічне та лабораторно-інструментальне обстеження.

В анкеті фіксували скарги, дозування гормонів, що приймаються, якщо вони призначалися, наявні ускладнення. Віддалені результати хірургічного лікування БВЕЗ були вивчені у 150 хворих з гістологічно підтвердженим діагнозом колоїдного чи аденоматозного зоба. Пацієнти обстежувалися амбулаторно. Усім хворим було проведено ультразвукове дослідження (УЗД) ЩЗ, при виявленні рецидивів – тонкоголкова аспіраційна пункційна біопсія (ТАПБ) під контролем УЗД, визначення рівня ТТГ, зібрано клініко-генеалогічні дані.

Крім того, було використано такі дані з історій хвороби: результати первинного огляду, доопераційного УЗД ЩЗ, протоколи операцій, гістологічні заключення. Для вивчення динаміки імунного статусу при хірургічному лікуванні БВЕЗ та його впливу на результати оперативного втручання в Інституті ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка було обстежено 36 осіб (від 25 до 73 років) у доопераційний та післяопераційний період. Потім для вивчення можливого впливу імунних порушень на виникнення ускладнень кількість обстежених у віддаленому п/о періоді була доповнена і склала 85 осіб (від 28 до 82 років). У цієї групи осіб було визначено рівні антитіл до тиреоглобуліну та антитіл до пероксидази. Отримані результати порівнювали з аналогічними показниками контрольної групи – 30 донорів, близьких за віковою характеристикою до обстежуваного контингенту хворих. Окремо було розглянуто 66 випадків карциноми на фоні БВЕЗ, виявлених при остаточному гістологічному дослідженні у осіб, оперованих за період з 1991 по 2001 рік.

У відділенні ендокринної хірургії НЦХ імені М.А. Топчибашева було вивчено історії хвороби 591 хворого у віці від 18 до 74 років, оперованих з приводу БВЕЗ з 1973 по 2003 рік. Було використано дані первинного огляду, протоколи операцій, гістологічні заключення. Морфологічну характеристику хворих на БВЕЗ надано у табл. 2. Частіше БВЕЗ зустрічався у жінок віком


8-09-2015, 22:15