Клініко-морфологічна характеристика і тактика хірургічного лікування багатовузлового еутиреоїдного зоба

Серед 28 хворих з рецидивом багатовузлового еутиреоїдного зоба в 11 випадках відзначався супутній післяопераційний гіпотиреоз (ПОГ). Зі збільшенням терміну післяопераційного спостереження частота гіпотиреозу зменшилася. Через 2 роки після операції вона складала 90,3%, через 6-10 років – 67,7% (р<0,05). Очевидно, низька функціональна активність тиреоїдного залишку найближчим часом після операції пов’язана з недостатніми регенераторними процесами в куксі.

Основною причиною розвитку ПОГ є неадекватний обсяг оперативного втручання. Зі збільшенням об’єму тканини, що видаляється, підвищувалася частота ПОГ: якщо після резекції обох часток вона складала 66,2%, то після гранично субтотальної резекції – 90,2% (р<0,05).

Було вивчено залежність ПОГ від морфологічної будови БВЕЗ. Якщо при колоїдному зобі гіпотиреоз спостерігався у 56 (65,8%) випадках, то при аденоматозному – у 30 (85,7%) (р<0,05) (враховувалися особи, що приймали L-тироксин і мали ТТГ у межах норми (0,4-4,05 мМЕ/л) і особи з рівнем ТТГ, вищим за 4,05 мМЕ/л). Не враховувалися пацієнти, що перенесли тиреоїдектомію і гранично субтотальну резекцію (30 осіб).

Вивчення віддалених результатів хірургічного лікування 144 хворих на БВЕЗ, обстежених у НЦХ імені М.А. Топчибашева, виявило 25 (17,4%) рецидивів. Залежно від морфологічної форми БВЕЗ найбільша частота рецидивів спостерігалася при БВЗ – 19,4% (при колоїдному – 10%, при аденоматозному – 21,8%) та при множинних аденомах ЩЗ – 18,2%. Найменша частота – при БВЗ у поєднанні з хронічним тиреоїдитом (8,3%).

Провести паралель між обсягом оперативного втручання та віддаленими результатами виявилося неможливим, оскільки у переважній більшості випадків – 141 (97,9%) – було здійснено субтотальну субфасціальну резекцію ЩЗ.

Вивчення гормонального статусу в 98 осіб з БВЕЗ у віддалений термін після операції виявило гіпотиреоїдний стан у 33 (33,7%) хворих, еутиреоїдний – у 65 (66,3%) (р<0,001). Залежно від режимів гормональної терапії хворі розподілилися таким чином: 1) терапія не проводилася – 12 (12,2%) хворих; 2) неадекватна терапія – 44 (44,9%); 3) адекватна терапія – 42 (42,9%). Частота рецидивів у групі хворих, що отримували адекватну гормональну терапію, складала 9,5%, що незначно менше, ніж у групі пацієнтів, що отримували неадекватну терапію і в 2,4 рази менше, ніж у групі осіб, які не отримували гормональної терапії (р<0,05).

Вивчення впливу гормональної терапії та морфологічної форми на частоту рецидивування виявило, що проведення адекватної гормональної терапії призводило до зниження частоти рецидивування як у осіб з колоїдним, так і з аденоматозним зобом, але при першому вона є найнижчою – 9,1%. Неадекватне застосування гормональної терапії в післяопераційному періоді у хворих на колоїдний зоб супроводжувалося незначним збільшенням частоти рецидивування. При аденоматозному зобі проведення неадекватної гормональної терапії супроводжувалося незначним зростанням рецидивування, а відсутність гормональної терапії – зростанням у 6,2 рази (р<0,05).

Найбільша частота ПОГ спостерігалася у найближчі 2 роки після оперативного втручання, потім вона поступово знижувалася (1-2 роки – 92,9%; 6 років і більше – 56,5% (р<0,05), що, очевидно, пов’язано з активністю регенерації в куксі залози.

Було розглянуто залежність ПОГ від морфологічної форми БВЕЗ. При колоїдному зобі гіпотиреоїдний стан відзначався у 11 (55%) із 20 осіб, при аденоматозному – у 66 (84,6%) із 78 (р<0,05), що узгоджується з результатами досліджень, проведених в Інституті ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка.

Стан імунної системи та її вплив на результати хірургічного лікування. На сьогодні визначено роль імунної системи у патогенезі захворювань ЩЗ, але результати вивчення стану імунної системи при БВЕЗ нечисленні та досить суперечливі, що не дозволяє розкрити справжню глибину і характер імунних розладів при цій патології. Досі остаточно не зрозуміло, які ланки імунної відповіді є патогенетично важливими для цього захворювання, особливо у п/о періоді. У зв’язку з цим було вивчено динаміку імунного статусу в осіб із БВЕЗ. До операції у хворих на БВЕЗ відзначалося зниження загальної кількості Т-лімфоцитів (CD3+), яке відбувалося переважно за рахунок зменшення цитотоксичних клітин/супресорів (CD8+) (р<0,05 і р<0,001 відповідно). Змини імунорегуляторного індексу (ІРІ) та природних клітин кілерів (ПКК) – CD56+ були несуттєві (p>0,05) (табл. 3).

Таблиця 3

Фенотипічні характеристики лімфоцитів периферичної крові хворих на

БВЕЗ в залежності від періоду дослідження і морфологічної

характеристики ЩЗ

Примітки:

* – статистично достовірні відмінності від контрольної групи;

# – статистично достовірні відмінності між 1 та 2 групами хворих;

** – статистично достовірні відмінності між 3 та 4 групами хворих.

У гуморальній ланці імунітету спостерігалося підвищення рівня IgG, IgA і циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) (відповідно p<0,05; p<0,05; p<0,05) (табл. 4).

У віддалений термін після оперативного втручання відзначався дисбаланс у системі клітинного імунітету, що виявляється у статистично достовірному зниженні загальної кількості лімфоцитів CD3+, цитотоксичних клітин/супресорів CD8+ і клітин-хелперів CD4+ порівняно з контрольними показниками (p<0,001, p<0,001; p<0,05 відповідно) та у статистично достовірному зниженні CD3+ і CD8+ - клітин порівняно з доопераційним рівнем (р₁ <0,05; р₁ <0,001 відповідно) (табл. 3).

Крім того, спостерігалося збільшення імунорегуляторного індексу, який був вищим, ніж у контрольній групі (p<0,05) та групі хворих до операції (р₁ <0,05). У вмісті ПКК- CD56+ достовірних відмінностей не спостерігалося.

Після операції відзначалося також підвищення рівня ЦІК, IgG і IgA порівняно з контролем (відповідно p<0,05; p<0,001; p<0,05) і групою хворих до операції (р₁ <0,05; р₁ <0,05; р₁ <0,05 відповідно) (табл. 4). Отже, у віддалений термін після хірургічного лікування БВЕЗ відзначалися суттєві порушення імунного статусу організму, що не відповідає результатам інших дослідників [Sugino K. еt al., 1993]. Це може бути пов’язано з різним висхідним станом імунної системи цих хворих.

Таблиця 4

Величини показників гуморального імунітету у хворих на БВЕЗ в

залежності від періоду дослідження і морфологічної характеристики

ЩЗ

Примітка. Див. таблицю 3

У 30,6% з 36 хворих на БВЕЗ у віддаленому п/о періоді було виявлено імунні порушення, що йдуть за типом аутоімунних реакцій. З метою виявлення причин погіршення імунного статусу в цієї групи осіб кількість хворих, обстежених у віддалений п/о період, було збільшено до 85 осіб.

Зіставлення імунологічних показників у цієї групи пацієнтів залежно від гормонального статусу виявило, що більшість показників як у осіб з гіпотиреозом, так і з еутиреозом достовірно відрізнялися від відповідних контрольних, а за двома з них (CD8+ - клітини та ІРІ) вони достовірно відрізнялися між собою (20,0±1,5% і 24,9±1,1%, р₁ <0,05; 2,4±0,2 і 1,5±0,1, р₁ <0,001 відповідно).

Порівняння показників у пацієнтів з рецидивами БВЕЗ і без них з контрольною групою виявило зміни, що достовірно відрізняються за більшістю показників. У групі осіб з рецидивами відзначалися більш виражені імунні порушення, ніж у осіб без них: які статистично достовірно відрізняються за кількістю CD8+ - клітин (20,3±0,7% і 23,4±1,0%, p₁ <0,05) та рівнем ІРІ (2,5±0,4 і 1,7±0,1, p₁ <0,05).

Як зазначалося вище, ПОГ частіше розвивався у осіб з аденоматозною трансформацією тканини залози (85,7%), ніж у осіб з колоїдним зобом (65,8%) (р<0,05). В зв’язку з цим було розглянуто імунний статус у груп хворих з колоїдним та аденоматозним зобом у віддаленому п/о періоді. Встановлено, що при аденоматозному зобі майже за всіма показниками (крім CD19+) спостерігалися статистично достовірні відмінності порівняно з контрольними і за 5 показниками – порівняно з групою хворих і з колоїдним зобом. При першому значно нижчим є вміст CD8+ - клітин порівняно з контрольною групою та групою хворих з колоїдним зобом (р<0,001 і p₁ <0,05 відповідно) і CD56+ - клітин (р<0,05 і p₁ <0,05 відповідно). Імунорегуляторний індекс у осіб з аденоматозною трансформацією тканини залози був вищим, ніж у контрольній групі (р<0,001) і групі з колоїдним зобом (p₁ <0,05). У гуморальній ланці імунітету статистично достовірні зміни відзначалися у рівні ЦІК. Таким чином, імунні порушення у осіб з аденоматозними змінами ЩЗ йдуть за типом аутоімунних реакцій. Порівнюючи такі ж групи хворих на БВЕЗ у доопераційному періоді, було відмічено односпрямовані зміни, однак менше виражені.

Імунні порушення, що йдуть за типом аутоімунних реакцій, відзначалися у 30 (35,3%) хворих на БВЕЗ із 85, які спостерігалися у віддалений термін після операції.

Статистичне опрацювання результатів за t-критерієм Стьюдента не виявило суттєвого взаємозв’язку клітинних та гуморальних факторів у хворих на БВЕЗ із ПОГ та рецидивом. З метою виявлення змін кількісних взаємозв’язків між показниками системного імунітету одержані дані імунограм було оброблено за допомогою кореляційного аналізу. Для обробки матриць парних коефіцієнтів кореляції (r) було застосовано систему максимальних кореляційних залежностей (СМК3), яка дозволяє узагальнити не тільки групові, але й індивідуальні відмінності параметрів у виборці.

У хворих на колоїдний зоб без рецидивів та з рецидивами у СМКЗ відзначався однорідний взаємозв’язок, оскільки центральне місце в ньому займали гуморальні фактори імунітету. Але числові значення коефіцієнтів кореляції були вищими у хворих з рецидивами. Водночас спостерігався високий позитивний зв’язок між CD56+ і CD3+ - клітинами (r=0,67) та CD56+ - клітинами і ЦІК (r=-0,75). Тобто, у хворих на колоїдний зоб на фоні напруженого гуморального імунітету та зниження клітинних факторів імунітету й основного клітинного фактору вродженого імунітету натуральних кілерів з фенотипом CD56+ розвивався рецидив у п/о періоді.

У хворих на аденоматозний зоб без рецидивів та з рецидивами у СМКЗ відзначався різноспрямований зв’язок, оскільки центральне місце в ньому у хворих без рецидивів займали клітинні фактори, а у хворих з рецидивами – гуморальні фактори імунітету.

Таким чином, імунні зміни, що йдуть за типом аутоімунних, є патогенетично значимим фактором рецидивів у хворих на аденоматозний та колоїдний зоб.

СМКЗ у хворих на гіпотиреоз мала відмінності від СМКЗ, отриманих у пацієнтів з еутиреозом та у здорових осіб. Початкову ланку у групі хворих з ПОГ займали взаємозв’язки гуморальних факторів імунітету (CD19+ – ЦІК r=0,75; ЦІК – IgM r=0,51). При цьому В-клітини (CD19+) утворювали пари не лише з ЦІК, але також і з імуноглобулінами з досить високими коефіцієнтами кореляції (CD19+ – IgG r=0,71; CD19+ – IgA r=0,48; CD19+ – IgM r=0,8), що, очевидно, може бути обумовлено патогенетичними механізмами розвитку гіпотиреозу у віддаленому періоді після операції. Проведений аналіз кореляційних взаємозв’язків між показниками гуморального імунітету дозволив припустити, що розвиток ПОГ насамперед пов’язаний із порушенням у цій системі імунітету, а позитивні взаємозв’язки, обумовлені взаємодією клітинних факторів імунітету, визначають розвиток еутиреоїдного стану в п/о періоді. Згідно з положеннями доказової медицини [Флетчер Р. и соавт., 1998], виявлені кореляційні взаємозв’язки є вагомим доказом того, що імунні порушення є однією з причин ПОГ у хворих на БВЕЗ.

Імунні дослідження, проведені у НЦХ імені М.А. Топчибашева, виявили наступне. У доопераційному періоді в осіб з БВЕЗ відзначалося зниження клітинного і підвищення активності гуморального імунітету порівняно з контролем. Однак статистично достовірні зміни спостерігалися лише у рівні IgG (p<0,05) (табл. 5, 6). У віддалений період після оперативного втручання були виявлені більш вираженіпорушення імунореактивності у хворих на БВЕЗ, які у порівнянні з контрольною та доопераційною групамимали наступні відмінності:

– зниження загальної кількості Т-лімфоцитів (р<0,05 і p1<0,001 відповідно) і цитотоксичних клітин/супресорів (р<0,001 і p1<0,001); підвищення імунорегуляторного індексу (р<0,05 і p1<0,001);

– підвищення вмісту В-лімфоцитів (р<0,05 і p1<0,05 відповідно), IgA (р>0,05 і p1<0,05), IgG (р<0,001 і p1<0,05), відповідно ЦІК (р<0,05 і p1<0,05).

Таким чином, напруження імунної системи у хворих на БВЕЗ у доопераційному періоді переростає в імунні порушення, що йдуть за типом аутоімунних у післяопераційному періоді (33,6% пацієнтів).

При проведенні порівняльної оцінки стану імунної системи хворих на БВЕЗ залежно від їх гормонального статусу було виявлено, що як у осіб з еутиреозом, так і у хворих з гіпотиреозом спостерігалися імунні зміни (табл. 5, 6).

Таблиця 5

Величини показників клітинної ланки імунітету у хворих на БВЕЗ

залежно від періоду дослідження та функціонального стану ЩЗ

Примітка. Див. таблицю 3

У пацієнтів з еутиреозом ці зміни були статистично достовірними порівняно з контролем за такими показниками: Т-лімфоцити (Т) (р<0,05); цитотоксичні клітини/супресори (Тс) (р<0,05); IgG (р<0,001).

У осіб з гіпотиреозом відзначалися статистично достовірні зміни за показниками клітинного та гуморального імунітету порівняно з контрольною групою та групою осіб з еутиреозом: Т-лімфоцити – (р<0,001; р₁ <0,001 відповідно), цитотоксичні клітини/супресори – (р<0,001; р₁ <0,001), Т-хелпери (Тх) – (р<0,05; р₁ <0,001), ІРІ – (р<0,05; р₁ <0,001), В-лімфоцити – (р<0,001; р₁ <0,001), IgА – (р<0,05; р₁ <0,001); IgG – (р<0,001; р₁ <0,001), IgМ – (р<0,05; р₁ <0,001), ЦІК – (р<0,001; р₁ <0,001).

У зв’язку з тим, що гіпотиреоїдний стан частіше спостерігався у осіб з аденоматозною тканиною залози (66 хворих – 84,6%), ніж з колоїдною (11 хворих – 55%) (р<0,05), був вивчений імунний статус пацієнтів з аденоматозним та колоїдним зобом у п/о періоді. У осіб з колоїдним зобом лише рівень IgG – 13,0±0,7 г/л відрізнявся від контрольного значення (10,46±0,5 г/л) достовірно (р<0,05).

Таблиця 6

Величини показників гуморальної ланки імунітету у хворих на БВЕЗ

залежно від періоду обстеження та функціонального стану ЩЗ

Примітка. Див. таблицю 3

У осіб з аденоматозним зобом спостерігалися імунні порушення, що йдуть за типом автоімунних і виражались: у статистично достовірному зниженні вмісту Т-лімфоцитів (54,9±0,7%) і цитотоксичних клітин/супресорів (20,2±0,4%) порівняно з контролем і групою хворих з колоїдним зобом (64,8±2,7%, р<0,001 і 61,1±1,4%, р₁ <0,001 відповідно; 26,4±1,7%, р<0,001 і 23,4±0,8%, р₁ <0,001 відповідно); у підвищенні вмісту В-лімфоцитів (14,1±0,3%), що достовірно відрізняється від контролю (11,3±1,1%, р<0,05); підвищенні рівня IgA (2,3±0,04 г/л), IgM (1,1±0,02 г/л), IgG (13,4±0,3 г/л), що достовірно відрізняються від контролю (1,82±0,27 г/л, р<0,05; 0,9±0,1 г/л, р<0,05; 10,5±0,5 г/л, р<0,001 відповідно); підвищенні рівня ЦІК (74,4±1,7 од. опт. щільн.), що достовірно відрізняються від групи хворих з колоїдним зобом (66,5±1,9 од. опт. щільн., р₁ <0,05); підвищенні рівня ІРІ (1,8±0,03, що статистично достовірно відрізняється від контрольної групи та групи осіб з колоїдним зобом (1,6±0,1, р<0,05 і 1,7±0,04, р₁ <0,05 відповідно).

Порівняння груп осіб з рецидивами та без них виявило більш виражені зміни у першої групи. Зокрема, групи хворих без рецидивів, що статистично достовірно відрізняються від контрольних значень: кількість Т-лімфоцитів – 52,2±0,7% (64,8±2,7%, р<0,05 і 57,2±0,7%, p₁ <0,05 відповідно), цитотоксичних клітин/супресорів – 18,4±0,7% (26,4±1,7%, р<0,05 і 21,0±0,5%, p₁ <0,05 відповідно), рівень IgA – 2,4±0,07 г/л (1,82±0,27 г/л, р<0,05 і 2,20±0,04 г/л, p₁ <0,05 відповідно), ЦІК – 79,5±2,1 од. опт. щільн. (64,3±5,0 од. опт. щільн., р<0,05 і 71,3±1,6 од. опт. щільн., p₁ <0,05 відповідно), ІРІ – 2,0±0,1 (1,6±0,1, р<0,001 і 1,8±0,03, p₁ <0,05 відповідно).

Таким чином, результати імунологічних досліджень, проведених у хворих на БВЕЗ у НЦХ імені М.А. Топчибашева, аналогічні тим, що були отримані в Інституті ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка, хоча й виконані на різному методичному рівні. Вони свідчать про те, що імунні порушення у хворих БВЕЗ є однією із причин післяопераційного гіпотиреозу та рецидиву захворювання.

Роль генетичної схильності у розвитку післяопераційних ускладнень. Суттєве накопичення повторних випадків захворювання у сім’ях хворих на БВЕЗ, варіації частот у різних географічних зонах та етнічних групах можуть бути обумовлені як генетичними факторами, так і впливом єдиного шкідливого фактора середовища. Для оцінки ролі генетичних і середовищних факторів у розвитку порушення проведено генетико-статистичний аналіз у сім’ях із секундарними випадками ураження щитовидної залози серед корінних жителів різних географічних зон – України (І група) та Азербайджану (ІІ група). Зіставлення спостережуваних і теоретично очікуваних сегрегаційних частот первинного, ускладненого гіпотиреозом, та рецидивуючого БВЕЗ в обох вибірках виявило невідповідність результатів сегрегаційного аналізу простим генетичним моделям (за винятком рецидивуючого БВЕЗ української вибірки, де у 78% сімей прослідковується аутосомно-домінантна передача порушення, що, з урахуванням також поодиноких випадків (34%), свідчить про гетерогенність цієї форми). Це стало основою для розгляду гіпотези про неповну пенетрантність генотипів у аутосомно-діалельній системі. Розраховані компоненти дисперсії, що підтверджують суттєвий внесок до спадковості адитивних компонент Gа (Укр. – 22%; Азерб. – 36,8%) і незначну частку домінантних Gd (Укр. – 8%; Азерб. – 0,8%), використовувалися для знаходження частот алелей схильності (р), на основі яких вираховувалися значення пенетрантностей і частот гомозиготних і гетерозиготних генотипів (табл. 7). У виборці сімей з України виявлено суттєву відмінність генетичних параметрів первинної і рецидивуючої форм, за відсутності відмінностей їх сумарної генетичної варіанси. До того ж, серед пробандів первинного БВЕЗ не виключається ймовірність наявності осіб з розвитком, як наслідок, рецидиву. Генетичні параметри первинного та ускладненого післяопераційним гіпотиреозом БВЕЗ суттєво не відрізняються. Незважаючи на різні оцінки пенетрантностей гомо- і гетерозигот аналізованих форм, відмінності


8-09-2015, 22:15