Таблиця 7
Порівняння генетичних параметрів у сім’ях пробандів з різними
формами БВЕЗ (вибірки з популяцій України та Азербайджану)
| Форми БВЕЗ | Вибірка. Статистичні характеристики | Генетичні параметри, % | |||
| Загальна генет. компонента G | Частота гена р |
Пенетрантність і частка гомозигот | Пенетрантність і частка гетерозигот | ||
| первинні | Україна | 30 | 15 | 74 (33,3) | 13 (66,6) |
| Азербайджан | 48 | 6 | 50 (3,6) | 43 (96,4) | |
| χ² | 6,75 | 13,5 | 11,52 | 20,9 | |
| p | <0,05 | <0,05 | <0,05 | <0,05 | |
| рецидиви | Україна | 36 | 3 | 100 (14) | 86 (86) |
| Азербайджан | 37 | 5 | 66 (3,3) | 51(96,7) | |
| χ² | 0,027 | 0,08 | 17,5 | 24,0 | |
| p | >0,05 | >0,05 | <0,05 | <0,05 | |
| гіпотиреоз | Україна | 28 | 12 | 78 (22) | 19 (78) |
| Азербайджан | 37 | 6 | 27 (1,9) | 25 (98,1) | |
| χ² | 2,19 | 6,0 | 33,35 | 1,44 | |
| p | >0,05 | <0,05 | <0,05 | >0,05 | |
Наявність внутрішньо- та міжпопуляційних варіацій генетичних параметрів різних клінічних форм БВЕЗ свідчить про значиму гетерогенність уражень ЩЗ.
| П-гомо | П-гетеро | част. гена | Gf | Gm | гіпотир-А | гіпотир-У | рецид-А | рецид-У | БВЕЗ-А | БВЕЗ-У |
Рис 1. Порівняння генетичних параметрів різних форм БВЕЗ у вибірках України (У) та Азербайджану (А)
Варіанти клінічного протікання БВЕЗ, що характеризуються переважанням адитивної компоненти фенотипічної дисперсії та різними оцінками пенетрантностей гомо- і гетерозигот, обумовлені відсутністю ефекту головного гена, що передбачає мультифакторіальну природу досліджуваних уражень ЩЗ. Мультифакторіальна модель БВЕЗ досліджувалася методом компонентного розкладання загальної фенотипічної дисперсії з використанням коефіцієнтів кореляції між родичами першого ступеня. Значення компонент дисперсії демонструють частку спадковості у популяції жінок Gf (I-а група – 33%; II-а – 26,4%) та чоловіків Gm (I-а група – 44%; II-а – 58,7%). Остання знаходиться від середньопопуляційної схильності далі, ніж у жінок, говорячи про те, що для прояву захворювання у осіб чоловічої статі необхідна велика частка спадкових факторів. Тому чоловіки хворіють рідше, але їх нащадки більше схильні до захворювання. Перевищення удвічі генетичної компоненти загальної фенотипічної дисперсії рецидивуючої форми БВЕЗ серед жінок азербайджанської вибірки, що відображає ефект Х-хромосоми, можна пояснити ефектом подвійної дози генів, локалізованих у Х-хромосомі.
Прогнозування віддалених післяопераційних ускладнень. Операції на ЩЗ мають виконуватися у спеціалізованих закладах достатньо підготовленими хірургами з метою мінімалізації специфічних ускладнень. Важливість їх попередити є украй актуальною.
З метою прогнозування віддалених результатів оперативного лікування БВЕЗ було розглянуто ознаки, що впливають на них, за двома класами наслідку – “рецидив є – рецидиву немає” та “гіпотиреоз – еутиреоз”. За наявними даними було вирахувано апріорні ймовірності рецидиву та гіпотиреозу, а також умовні ймовірності усіх ознак (xi) при рецидиві та гіпотиреозі (табл. 8).
Таблиця 8
Апріорні ймовірності рецидиву та гіпотиреозу
| Віддалені результати | Кількість спостережень | Ймовірності | ||
| A1 | A2 | P(A1) | P(A2) | |
| Рецидив | 28 | 122 | 0,19 | 0,81 |
| Гіпотиреоз | 115 | 35 | 0,77 | 0,23 |
Тут P(Ak) обраховується за наступною формулою:
,
де k=1, 2;
A1 –кількість хворих з рецидивом (з гіпотиреозом);
A2 – кількість хворих без рецидиву (з еутиреозом);
N – загальна кількість хворих (N=150).
Для оцінки рецидиву та гіпотиреозу було розглянуто такі ознаки: морфологічна форма, обсяг оперативного втручання, термін спостереження, кількість вузлів, імунні порушення, генетична схильність - x1, x2, x3, x4, x5, x6 та знайдено їх імовірності. Наприклад, умовні ймовірності розвитку рецидиву чи його відсутності залежно від генетичної схильності наведено у табл. 9.
Таблиця 9
Умовні ймовірності розвитку чи відсутності рецидиву в залежності від
генетичної схильності
| Генетична схильність (х6i) | Кількість спостережень | Ймовірності | ||
| з рец. | без рец. | P (хi/з рец.) |
P (хi/без рец.) |
|
| З генетичною | 18 | 50 | 0,64 | 0,41 |
| Без генетичної | 10 | 72 | 0,36 | 0,59 |
| Усього | 28 | 122 | ||
| Ймовірність різниці | p<0,05 | p<0,05 | ||
Для визначення індивідуального прогнозу післяопераційних ускладнень отримані ймовірні значення кожної ознаки (морфологічна форма, обсяг оперативного втручання, імунологічні порушення та ін.) включалися до формули Байєса і потім обраховувався узагальнений показник імовірності розвитку рецидиву та гіпотиреозу. Наприклад, для визначення ймовірності розвитку рецидиву або його відсутності залежно від наведених ознак використовувалися формули:
(1)
(2),
де хi j – градації ознаки.
Порівняння отриманих за формулами 1 і 2 імовірностей дозволилопрогнозувати можливість розвитку рецидиву в післяопераційному періоді у даного пацієнта.
При ураженні вузлами практично всієї тканини ЩЗ необхідне виконання тиреоїдектомії. Якщо ж наявна невелика кількість вузлів і збережена здорова тканина ЩЗ, то можливе виконання менших обсягів втручань. У цьому разі у зв’язку з отриманими даними на основі ретроспективного аналізу з метою покращення віддалених результатів хірургічного лікування БВЕЗ в доопераційному періоді вважаємо за необхідне:
1) забезпечити чітке встановлення морфологічної форми та розповсюдженості патології (УЗД, ТАПБ);
2) встановити характер можливих імунних порушень;
3) провести збір клініко-генеалогічних даних пацієнта;
4) використовуючи отримані дані провести індивідуальний розрахунок умовних вірогідних ознак рецидиву і гіпотиреозу та на цій основі визначити об’єм оперативного втручання (рис. 2).
ВИСНОВКИ
У дисертації на основі ретроспективного аналізу результатів хірургічного лікування багатовузлового еутиреоїдного зоба (БВЕЗ), вивчення особливостей морфологічної структури, змін гормонального, імунологічного статусу та генетичних параметрів розроблено математичну модель прогнозування розвитку післяопераційних ускладнень. Ця модель може бути основою для визначення адекватного обсягу втручання у доопераційному періоді з метою покращення віддалених результатів оперативного лікування БВЕЗ.
1. Оптимальними обсягами операцій при БВЕЗ є гемітиреоїдектомія у поєднанні з резекцією контрлатеральної частки та резекція обох часток, які у поєднанні з адекватною гормональною терапією забезпечують максимально низьку частоту рецидивів (5,2% та 4,8% відповідно). Після резекції частки чи гемітиреоїдектомії рівень рецидивів найвищий, незважаючи на проведення адекватної гормональної терапії.
2. Частота розвитку рецидиву та гіпотиреозу після хірургічного лікування БВЕЗ залежить від морфологічної форми, обсягу оперативного втручання, ступеня вираженості імунних порушень, спадкового ґенеза захворювання, режимів проведення гормональної терапії, термінів спостереження і кількості вузлів у тканині залози.
3. Проведення адекватної гормональної терапії знижує частоту рецидивування при переважно макрофолікулярному колоїдному зобі до 2,6% та не впливає на розвиток рецидивів у віддаленому післяопераційному періоді при переважно мікрофолікулярному аденоматозному зобі.
4. На частоту післяопераційного гіпотиреозу у пацієнтів з БВЕЗ поряд з обсягом оперативного втручання впливає також наявність аденоматозної тканини залози, імунні порушення, що йдуть за типом автоімунних реакцій і терміни спостереження після оперативного втручання.
5. Рак на фоні БВЕЗ зустрічається у 9,7% спостережень. Переважно він представлений папілярною формою (92,4%). Пухлини у більшості випадків мають невеликий розмір (категорія Т-1 – Т-2 – 75,8%), не мають тенденції до поширення за межі капсули залози (82,0%), рідко метастазують (8,1%), що свідчить про їх відносно сприятливий перебіг.
6. У хворих на БВЕЗ у доопераційний період відзначаються імунні порушення, що характеризуються клітинною депресією та підвищенням активності гуморальної ланки імунітету. У віддалені терміни після хірургічного лікування ці зміни набувають значного характеру та є більш вираженими у ранній термін спостереження зі збільшенням об’єму оперативного втручання. У третини хворих виявляються імунні порушення, що йдуть за типом автоімунних реакцій. Вони є значними у осіб з аденоматозною тканиною щитоподібної залози, післяопераційним гіпотиреозом та рецидивом захворювання.
7. Порівняльна оцінка кореляційних залежностей між групами хворих на БВЕЗ з ускладненнями та без них свідчить, що імунні порушення є однією з причин післяопераційного гіпотиреозу та рецидиву захворювання.
8. Сегрегація повторних випадків захворювання у ядерних сім’ях хворих на БВЕЗ (первинного, рецидивуючого, ускладненого гіпотиреозом) жителів України та Азербайджану не відповідає моногенним моделям, за винятком рецидивуючої форми української вибірки, з аутосомно-домінантною передачею алеля низької частоти при високій пенетрантності гетерозигот. Суттєвий внесок у спадковість інших форм адитивних компонент та незначна частка домінантних свідчить про мультифакторіальну природу порушення.
9. У мультифакторіальній моделі БВЕЗ внесок генетичних факторів до фенотипічної дисперсії первинної форми, визначений на основі кореляцій між родичами першого ступеня, є вищим у чоловіків, у зв’язку з чим вони хворіють рідше, а ризик захворювання для їх потомства є вищим. Перевищення удвічі генетичної компоненти рецидивуючої форми у вибірці жінок із Азербайджану можна пояснити ефектом подвійної дози генів, локалізованих у Х-хромосомі. Спостерігаються відмінності алельних частот, пенетрантностей генотипів та генетичних компонент між популяціями та клінічними формами, що вказують на гетерогенність БВЕЗ.
10. Розроблена математична модель ймовірностей оцінки основних характеристик БВЕЗ дозволяє обґрунтовано планувати обсяг оперативного втручання та прогнозувати ймовірність розвитку рецидиву та гіпотиреозу.
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. Хворим на багатовузловий переважно мікрофолікулярний аденоматозний зоб рекомендується виконання гранично субтотальної резекції ЩЗ або тиреоїдектомії у зв’язку з високою частотою рецидивування (25%). При переважно макрофолікулярному колоїдному зобі, враховуючи порівняно невисоку частоту рецидивування (11,1%), можливе виконання гемітиреоїдектомії у поєднанні з резекцією контрлатеральної частки.
2. У осіб з БВЕЗ у до- та післяопераційний період необхідно досліджувати показники гуморального (вміст В-клітин, рівень циркулюючих імунних комплексів, імуноглобулінів G, A, M) та клітинного (загальна кількість лімфоцитів – СD3+, цитотоксичних клітин/супресорів – CD8+, клітин-хелперів – CD4+, співвідношення регуляторних субпопуляцій – ІРІ) імунітету та рівень антитиреоїдних антитіл для проведення за необхідності імунокоригуючої терапії.
3. У хворих із БВЕЗ з метою попередження розвитку післяопераційного рецидиву та більш обґрунтованого вибору обсягу операції необхідне проведення збору генеалогічних даних.
4. З метою прогнозування результатів хірургічного лікування БВЕЗ рекомендується використання математичної моделі ймовірностей оцінки факторів, що впливають на розвиток рецидиву та гіпотиреозу. Для цього необхідним є проведення доопераційної пункційної біопсії з метою визначення морфологічної форми БВЕЗ, імунних досліджень, збору клініко-генеалогічних даних у хворих і шляхом кількісної оцінки показників вірогідності рецидиву та гіпотиреозу провести індивідуальний розрахунок планованого обсягу втручання.
ПЕРЕЛІК ПУБЛІКАЦІЙ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1. Саидова Ф.Х. Современные аспекты диагностики и лечения полинодозного эутиреоидного зоба // Ендокринологія. – 2001. – Т. 6, №2. – С. 221-227.
2.Саидова Ф.Х. Анализ наследственной предрасположенности к развитию полинодозного эутиреоидного зоба // Достижения медицинской науки и практического здравоохранения Азербайджана. – 2001. – Т.2. – С. 623-629.
3. Саидова Ф.Х. Рецидив полинодозного эутиреоидного зоба // Клiнiчна хiрургiя. – 2001. – №11. – С. 27-28.
4. Саидова Ф.Х., Найда Ю.Н., Явнюк А.В. Роль УЗИ щитовидной железы при лечении полинодозного эутиреоидного зоба //Аzərbaycan tibb jurnalı. – 2001. – № 4. – С. 83-85. (Автором самостійно здійснювались аналіз літератури, підбір та обстеження хворих, статистична обробка та узагальнення матеріалів, написання статті).
5. Саидова Ф.Х. Отдаленные результаты хирургического лечения полинодозного эутиреоидного зоба // Журнал АМН України. – 2003. – №2. – С. 379-384.
6. Саидова Ф.Х. Послеоперационный гипотиреоз у больных с полинодозным эутиреоидным зобом // Клiнiчна хiрургiя. – 2003. – №7. – С. 53-54.
7.Саидова Ф.Х., Багирова Ш.Н. Послеоперационный гипотиреоз у лиц с заболеваниями щитовидной железы (обзор и собственные данные)// Аzərbaycan tibb jurnalı. – 2003. – №2-3. – С. 89-92. (Дисертантом самостійно здійснювались аналіз літератури, підбір та обстеження хворих, аналіз результатів, зроблено внесок в написання статті).
8. Саидова Ф.Х., Найда Ю.Н., Явнюк А.В. Ультразвуковое исследование в диагностике полинодозного эутиреоидного зоба // Azərbaycanda tibb elmi və praktik səhiyyənin muasir nailiyyətləri. – 2003. – Т.2. – С. 187-195. (Дисертантом самостійно здійснювались аналіз літератури, підбір та обстеження хворих, аналіз результатів, написання статті).
9. Саидова Ф.Х. Послеоперационная тиреоидная недостаточность у больных полинодозным эутиреоидным зобом (обзор и собственные данные) // Azərbaycanda tibb elmi və praktik səhiyyənin muasir nailiyyətləri. – 2003. – Т. 1. – С. 247-255.
10. Саидова Ф.Х., Богданова Т.И. Многоузловой эутиреоидный зоб и карцинома щитовидной железы // Клiнiчна хiрургiя. – 2003. – №6. – С. 35-37. (Дисертантом самостійно здійснювались аналіз літератури, статистична обробка та узагальнення матеріалів, зроблено внесок в написання статті).
11. Саидова Ф.Х., Замотаева Г.А. Состояние иммунной системы у лиц с полинодозным эутиреоидным зобом в отдаленные сроки после оперативного вмешательства // Azərbaycanda tibb elmi və praktik səhiyyənin muasir nailiyyətləri. – 2004. – Т. 2. – С. 329-338. (Автором самостійно здійснювались аналіз літератури, обстеження хворих, статистична обробка та узагальнення матеріалів, написання статті).
12.Саидова Ф.Х. Причины рецидивирования полинодозного эутиреоидного зоба // Клiнiчна хiрургiя. – 2005. – №9. – С. 33-35.
13. Саидова Ф.Х. Анализ наследственной предрасположенности к ПЭЗ и осложнению его хирургического лечения – гипотиреозу // Gərrahiyyə. – 2005. – №1. – С. 106-111.
14. Саидова Ф.Х. Сравнительная оценка корреляционных зависимостей между группами больных полинодозным эутиреоидным зобом с гипотиреозом и эутиреозом в послеоперационном периоде // Биомедицина. – 2005. – №3. – С. 27-29.
15.Саидова Ф.Х. Генетические особенности рецидивирующего полинодозного эутиреоидного зоба // Аzərbaycan tibb jurnalı. – 2005. – №3. – С. 40-44.
16.Саидова Ф.Х., Шахсуваров О.М., Ахмедова Л.М., Гаджиева Г.К. Динамика иммунных изменений при хирургическом лечении больных с полинодозным эутиреоидным зобом // Клiнiчна хiрургiя. – 2007. – №4. – С. 53-55. (Дисертантом самостійно здійснювались аналіз літератури, підбір та обстеження хворих, статистична обробка та узагальнення матеріалів, написання статті).
17. Саидова Ф.Х., Султанова Ф.А. Генетический анализ аутосомно-диаллельной модели полинодозного эутиреоидного зоба в семьях больных азербайджанской национальности // Биомедицина. – 2007. – №1. – С. 25-28. (Автором самостійно здійснювались аналіз літератури, підбір та обстеження хворих, збір генеалогічного анамнезу, зроблено внесок в генетико-статистичний аналіз и написання статті).
18. Саидова Ф.Х., Султанова Ф.А. Компонентное разложение фенотипической дисперсии полинодозного эутиреоидного зоба на основе корреляций между родственниками // Azərbaycan təbabətinin müasir nailiyyətləri. – 2007. – №1. – С. 44-47. (Автором самостійно здійснювались аналіз літератури, підбір та обстеження хворих, зроблено внесок в генетико-статистичний аналіз и написання статті).
19. Саидова Ф.Х., Мамедбекова Г.Д. Морфологическая характеристика полинодозного эутиреоидного зоба // Azərbaycan təbabətinin müasir nailiyyətləri. – 2007. – №3. – С. 177-182. (Автором самостійно здійснювались аналіз літератури, обстеження хворих, статистична обробка та узагальнення результатів, написання статті).
20.Саидова Ф.Х., Замотаева Г.А. Состояние иммунореактивности у больных полинодозным эутиреоидным зобом и влияние ее на результаты хирургического лечения // Клiнiчна хiрургiя. – 2007. – №10. – С. 35-37. (Автором самостійно здійснювались аналіз літератури, обстеження хворих, статистична обробка та узагальнення матеріалів, написання статті).
21. Патент №56952А, Україна. МПК 7 G01N33/48,A61B8/00. Спосіб ранньої діагностики раку щитовидної залози на фоні багатовузлового еутиреоїдного зоба / Саидова Ф.Х., Замотаева Г.А., Захарченко Т.Ф. Заявл. 26.12.02; Опубл. 15.05.03. Бюл.№5. – 2 с.
22. Саидова Ф.Х., Шахсуваров О.М., Багирова Ш.Н. Дифференциальная диагностика многоузловых образований щитовидной железы // Материалы IV съезда иммунологов и аллергологов СНГ. –Аллергология и иммунология. – 2001. – Т2, №2. – С. 121.
23. Рыбаков С.И. Саидова Ф.Х. Хирургическое лечение многоузлового эутиреоидного зоба // Материалы VI съезда эндокринологов Украины. – Киев, 2001. – С. 253.
24. Саидова Ф.Х. Генетические особенности рецидивирующего полинодозного эутиреоидного зоба // Труды Всемирного Конгресса по клинической и иммунной патологии. – Сингапур. – 2002. – Т. 4,№2. – С. 318.
25. Саидова Ф.Х. Анализ наследственной предрасположенности к развитию полинодозного эутиреоидного зоба // Материалы VIII Международного Конгресса по иммунореабилитации “Аллергия,иммунология и глобальная сеть”. – Канны, 2002. – Т. 4, №1. – С. 168.
26. Замотаева Г.А., Синельникова А., Сидоренко Д., Степура Н., Захарченко Т., Гойдаш М., Саидова Ф.Х. Theimmunestatusofthyroidcancerpatients // VIInternationalEvroasionandAzerbaijanian, Congressofqastroenteroloqistsandsurgeons. – Baku, 2003. – P. 169.
27. Саидова Ф.Х., Шахсуваров О.М. Морфологические формы полинодозного эутиреоидного зоба // Тезисы IX Международного Конгресса “Проблемы иммунореабилитации: физиология и патология иммунной системы”. – Сочи, 2003. – Vol. 5, №1. – Р. 85.
28. Саидова Ф.Х., Богданова Т.И. Многоузловой эутиреоидный зоб и карцинома // Материалы V съезда иммунологов и аллергологов СНГ. –Аллергология и иммунология. – 2003. – Т. 4, №2. – С. 128.
29. Саидова Ф.Х., Шахсуваров О.М., Замотаева Г.А., Ахмедова Л.М. Диагностический комплекс раннего выявления опухолевого поражения при полинодозном эутиреоидном зобе // Материалы II Всемирного Конгресса по иммунопатологии и аллергии. – Аллергология и иммунология. – 2004. – Т. 5, №1. – С. 153.
30. Саидова Ф.Х., Замотаева Г.А. Состояние иммунной системы у лиц с полинодозным эутиреоидным зобом // Материалы 3-го Всероссийского тиреоидологического конгресса “Диагностика и лечение узлового зоба”. – Москва. – 2004. – С. 265.
31. Саидова Ф.Х., Шахсуваров О.М. Послеоперационный гипотиреоз // Материалы Х международного Конгресса по реабилитации в медицине и иммунореабилитации.– Аллергология и иммунология. – 2005. – Т. 6, №3. – С. 365.
32.Саидова Ф.Х., Замотаева Г.А. Динамика иммунных изменений при хирургическом лечении полинодозного эутиреоидного зоба // Материалы VII съезда эндокринологов Украины. – Киев, 2007. – С. 249.
АНОТАЦІЯ
Саідова Ф.Х. Клініко-морфологічна характеристика і тактика хірургічного лікування багатовузлового еутиреоїдного зоба. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук зі спеціальності 14.01.14 – ендокринологія. – Інститут ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка АМН України, Київ, 2008.
Дисертацію присвячено вивченню клініко-морфологічних, імунологічних, генетичних характеристик багатовузлового еутиреоїдного зоба та розробці методів покращення віддалених результатів його хірургічного лікування. Встановлено, що домінуючою морфологічною формою БВЕЗ є багатовузловий зоб (БВЗ) (колоїдний та аденоматозний) (64,4% в Україні, 50,8% в Азербайджані). Вивчення частоти рецидивування залежно від морфологічної форми виявило, що найменшою вона є при поєднанні БВЗ із хронічним тиреоїдитом (5,3% і 8,3%), а найбільшою – при БВЗ (18,7% і 19,4% відповідно). Частота рецидивів при багатовузловому аденоматозному зобі складає 25,5% та 21,8%, а при багатовузловому колоїдному – 15,2% та 10% відповідно.
Поєднання БВЕЗ і раку ЩЗ спостерігалося у 9,7% хворих, прооперованих в Україні. У переважній більшості випадків він являв собою папілярну тиреоїдину карциному (92,4%), що має невеликі розміри, не поширюється за межі капсули ЩЗ (82% спостережень), не
8-09-2015, 22:15