Застосування локальної гіпертермії в комплексному лікуванні хворих на рак молочної залози

Ступінь пошкодження пухлини оцінювали гістологічним методом. Суть метода базується на морфологічному аналізі пошкоджень пухлини, що виникають при дії протипухлинної терапії (Лавнікова Г.О., 1978).

Біохімічним методом визначали вміст у крові загального білка, загального білірубіну, азоту сечовини, сечовини, глюкози та активність аланінамінотрансферази і аспартатамінотрансферази, здійснювали тимолову пробу.

Хворим обох груп проведено 6 курсів ад’ювантної поліхіміотерапії (АПХТ) за схемою FАС. Перший курс проведення АПХТ розпочинали на 7–10-й день після оперативного втручання, враховуючи загальний стан пацієнтки та показники аналізу периферічної крові. Другий курс АПХТ проводили через 28 днів після 1-го дня попереднього циклу АПХТ. Третій, четвертий, п'ятий та шостий курси АПХТ проводили після закінчення післяопераційного курсу променевої терапії (дистанційний метод в режимі дрібного фракціонування, сумарна вогнищева доза 40-45 Гр).

Клінічними критеріями оцінки ефективності лікування були: частота виникнення ремісії, її тривалість і 3-річна виживаність хворих, яку оцінювали за методом Каплана-Мейєра (ВООЗ, 1998). Статистична обробка одержаних результатів проведена за допомогою програмиSTATISTIKA 6.0 (StatSoftInc., 1994-2001-www.statsoft.com).

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

На першому етапі роботи було вивчено вплив ЛГ на клініко-лабораторні показники та розвиток ускладнень. Встановлено, що застосування ЛГ не викликає негативних змін в гемограмі, лейкоцитарній формулі, коагулограмі та біохімічних показниках крові. Характер змін клініко-лабораторних показників (загалом досліджено 20 показників) в контрольній та основній групах під час передопераційного лікування можна розцінити як такий, що відображає відповідну фізіологічну реакцію організму на проведену НПХТ.

У хворих основної групи за час передопераційного лікування рівень еритроцитів знизився на 0,6Ч10¹² /л, а в контрольній - на 0,9Ч10¹² /л (р>0,05).

Рівень гемоглобіну після передопераційного лікування у хворих основної групи знизився на 10±2,6г/л, тоді як у хворих контрольною групи - на 14±2,4г/л (р>0,05).

Кількість лейкоцитів у хворих основної групи, після першого курсу НПХТ зменшилась з 6,1±0,3Ч10⁹ /л до 4,9±0,3Ч10⁹ /л і після другого курсу - до рівня 4,2±0,3Ч10⁹ /л (р<0,05), тоді як у хворих контрольної групи кількість лейкоцитів після першого курсу НПХТ зменшилась з 6,5±0,4Ч10⁹ /л до 4,6±0,6Ч10⁹ /л і після другого курсу НПХТ знизилась до рівня 4,2±0,3Ч10⁹ /л (р<0,05). Таким чином, рівень лейкоцитів після неоад'ювантного лікування знизився у хворих основної групи на 1,9±0,3Ч10⁹ /л, а в контрольній групі на 2,3±0,3Ч10⁹ /л (р>0,05).

Концентрація загального білка плазми крові у хворих основної групи поступово зменшилась від вихідного рівня 74,5±0,9г/л до 69,2±0,7г/л після першого курсу НПХТ і до 65,4±1г/л після другого курсу НПХТ (р<0,05). У хворих контрольної групи концентрація загального білка плазми крові теж знижувалась від вихідного рівня 74±0,9г/л до 68±1,2г/л після першого курсу НПХТ і 64±0,7г/л після другого курсу НПХТ (р<0,05).

Ускладнення, які спостерігалися при проведенні НПХТ в умовах ЛГ, були в основному пов'язані з загальнотоксичним впливом хіміопрепаратів. Також мала місце незначна гіперемія шкіри молочної залози в зоні дії ЛГ, яка зникала протягом 2-3 годин після закінчення сеансу ЛГ. Під час проведення НПХТ у хворих основної та контрольної груп ми не спостерігали виражених ознак системної токсичності. Основними побічними ефектами після проведення поліхіміотерапії були нудота та блювота, алопеція та гематологічні симптоми – лейкопенія І ступеня. Так, нудота у хворих основної групи була відмічена у 30 випадках (52,6±6,5%), в контролі – у 66 випадках (55,5±4,4%, р>0,05); блювота серед хворих основної групи – у 9 випадках (15,8±4,7%), в контролі – у 22 випадках (18,5±3,6%, р>0,05). Алопеція відмічена у 32 хворих (56,1±6,6%) основної групи, та у 73 хворих (61,3±4,5%, р>0,05) контрольної групи. Отже, загальна кількість ускладнень у хворих обох груп була майже однакова (р>0,05).

Проведення курсів НПХТ в умовах ЛГ не викликало негативних змін показників гемограми, коагулограми та біохімічних показників крові. Відмічена тільки тенденція до більш повільного зниження рівня загального білка крові після проведення курсів НПХТ в умовах ЛГ у порівнянні з контрольною групою. Застосування ЛГ не призводило до статистично достовірного збільшення частоти ускладнень НПХТ. Отримані результати дослідження підтвердили безпечність гіпертермії для нормальних тканин та для всього організму хворих на РМЗ.

Нами був оцінений вплив ЛГ на розвиток післяопераційних ускладнень.

Післяопераційні ускладнення в основній групі виявлені у 15 (26,3±5,8%) хворих (р>0,05). З них сероми становили 13 випадків (22,8±5,5%, р>0,05). Середній об’єм серозних виділень в даній групі склав 254,0±20,9 мл (р>0,05). В одному випадку (1,7%) відмічена інфільтрація в ділянці рани без гнійних виділень.

Післяопераційні ускладнення в контрольній групі виявлені у 33 (27,7±4,1%) хворих. З них сероми становили 30 випадків (25,2±4,0%). Середній сумарний об’єм серозних виділень в контрольній групі склав 261,0±35,1мл. У 3 пацієнтів (2,5±1,4%) виникли нагноєння рани. Таким чином, застосування ЛГ на передопераційному етапі лікування хворих достовірно не збільшувало середню кількість серозних виділень з рани у хворих основної групи - 254±20,9 мл проти 261±35,1 мл в контролі (р>0,05) та кількість випадків нагноєння післяопераційної рани.

Результати цих досліджень дозволили зробити висновок, що використання ЛГ в комбінації з НПХТ не приводило до збільшення кількості післяопераційних ускладнень, які впливали б на загальний стан хворих та термін перебування в стаціонарі.

Проаналізовано вплив ЛГ на ступінь регресії пухлинного процесу. Оцінку ефективності лікування проведено за принципами RECIST (табл. 1).

Таблиця 1

Безпосередній ефект лікування, оцінений за системою RECIST

*- р<0,05 при порівнянні з контрольною групою

Об'єктивний позитивний ефект у хворих основної групи відмічено у 44 випадках (77,2±5,5%), в той час, як у контрольній групі – в 57 випадках (47,9±4,6%). Тобто, застосування НПХТ в умовах ЛГ дозволило отримати на 29,3±6,0% вищий об'єктивний позитивний ефект в основній групі у порівнянні з контролем (р<0,05).

Після проведеного передопераційного лікування середній розмір пухлини у хворих основної групи зменшився на 15,9±3,2 мм, а в контрольній групі на - 6,7±2,4 мм (р<0,05). Середній розмір лімфатичних вузлів у хворих основної групи зменшився на 7,6±1,4 мм, а в контрольній групі на - 3,8±1,2 мм (р<0,05) (табл. 2).

Таблиця 2

Середні розміри пухлини і реґіонарних лімфатичних вузлів до та після лікування хворих основної та контрольної груп

*- р<0,05 при порівнянні з контрольною групою

Середній відсоток пухлин, які регресували, в основній групі склав 48,8±7,9%, а в контрольній групі – 25,6±5,0%. Ці дані чітко засвідчують, що застосування ЛГ посилює цитостатичний ефект НПХТ, що проявилось зменшенням на 23,2±7,9% середнього розміру пухлини в основній групі у порівнянні з контролем (р<0,05).

Середній відсоток лімфатичних вузлів, які регресували, в основній групі становив 67,0±12,0%, а в контрольній групі – 30,7±8,1%. Таким чином, можна констатувати, що частота регресії лімфатичних вузлів в основній групі на 36,3±12,0% більша у порівнянні з групою контроля (р<0,05).

Хворим основної групи виконана ОЗО у 21 випадку (36,8±6,4%) (р<0,05), РМЕ у 36 випадках (63,2±6,4%, р<0,05). У хворих контрольної групи виконана також 21 ОЗО (17,6±3,5%) та 98 РМЕ (82,4±3,5%).

Отриманий лікувальний ефект після проведеної НПХТ в комбінації з ЛГ було реалізовано збільшенням кількості виконаних ОЗО (на 19,2±5,2%) у хворих основної групи в порівнянні з контролем (р<0,05).

Найчастіше ОЗО виконувались у хворих основної групи при локалізації пухлини в верхньо-зовнішньому квадранті, що становило 66,7±10,2% та верхньо-внутрішньому квадранті 19±8,6%, тоді як в контрольній групі – відповідно у 71,4±9,9% та 14,3±7,6% випадків у таких же квадрантах (р>0,05).

Результат порівняльного аналізу динаміки скарг пацієнток обох груп за шкалою EORTCQLQ-C30 та шкалою болю (VisualAnalogScale) показав, що виконання ОЗО у хворих на РМЗ достовірно покращило якість життя у порівнянні з хворими, яким виконана РМЕ. Зокрема, узагальнюючий бал якості життя у хворих, яким виконано РМЕ в цілому становить 8,2±0,5, а у хворих із ОЗО – 9,8±0,5 (р<0,05).

Також проведено аналіз обсягу оперативного втручання в залежності від гістологічного типу пухлини і відмічено наступну залежність. У хворих основної групи з інвазивним протоковим раком виконано 15 органозберігаючих операцій (36,6±7,5%) (р<0,05) та 26 РМЕ (63,4±7,5%) (р<0,05), а в контрольній групі – 14 ОЗО (17,4±3,9%) та 78 РМЕ (82,6±3,9%). Тобто, у хворих основної групи з інвазивним протоковим раком виконано на 19,2±7,5% ОЗО більше, ніж у групі контролю (р<0,05).

У хворих основної групи з інвазивним дольковим раком виконано 4 ОЗО (50±17,8%) і 4 РМЕ (50±17,8%), в контрольній групі – 4 ОЗО (22,2±9,8%) та 14 РМЕ (77,8±9,8%). Отже, у хворих основної групи з інвазивним дольковим раком виконано на 27,8±17,8% ОЗО більше, ніж в контрольній групі (р<0,05).

Найчастіше органозберігаючі операції виконувались у хворих основної групи при локалізації пухлини в верхньо-зовнішньому квадранті - 66,7±10,2%, та верхньо-внутрішньому квадранті - 19±8,6%, тоді як в контролі - 71,4±9,9% та 14,3±7,6% випадків відповідно у тих самих квадрантах (р>0,05).

Оцінено лікувальний патоморфоз пухлини та його залежність від гістологічного типу РМЗ. Так, у хворих основної групи з інвазивним протоковим раком лікувальний патоморфоз ІІІ та ІV ступеня виявлено у 15 випадках (36,5±7,5%), а у хворих контрольної групи – 7 випадках (7,6±2,8%). Таким чином, включення в схеми передопераційного лікування хворих на РМЗ ЛГ призвело до збільшення на 28,9±7,5% кількості випадків лікувального патоморфозу ІІІ та ІV ступеня у хворих основної групи у порівнянні з контролем (р<0,05).

У хворих основної групи з інвазивним дольковим раком лікувальний патоморфоз ІІІ та ІV ступеня відмічено у 3 випадках (37,5±11,4%), а в групі контролю у 2 випадках (8,1±6,4%). Таким чином, проведена ЛГ у хворих з інвазивним дольковим раком збільшила на 29,4±11,4% кількість випадків лікувального патоморфозу ІІІ та ІV ступеня (р<0,05).

Слід відмітити, що поряд з радіосенсибілізуючим ефектом, гіпертермія здатна підвищувати протипухлинну дію багатьох хіміотерапевтичних препаратів. Це обумовлено як змінами їх циркуляції у кровоносних судинах та розповсюдження у пухлині за умов гіпертермії, так і посиленням їх цитостатичної дії на процеси репарації.Результати наших досліджень свідчать, що у хворих основної групи в порівнянні з контрольною групою посилення цитотоксичного впливу НПХТ за рахунок проведення сеансів ЛГ підтверджено збільшенням частоти об'єктивного позитивного ефекту на 29,3±6,0%; більш значному зменшенні середнього розміру пухлини (на 23,2±7,9%, р<0,05) та лімфатичних вузлів (на 36,3±12,0%, р<0,05); збільшенням частоти лікувального патоморфозу ІІІ та ІV ступеня на 32,8±6,2% (р<0,05). Отриманий клінічний ефект від проведеної ЛГ дозволив виконати у хворих основної групи на 19,2±5,2% більше ОЗО в порівнянні з контролем (р<0,05).

Доведено, що застосування ЛГ також покращує віддалені результати лікування. Так, трирічна загальна виживаність в основній групі хворих склала 93±3,4%, а контрольній групі - 86,6±3,1%. Застосування ЛГ на передопераційному етапі лікування збільшило загальну трирічну виживаність хворих основної групи на 6,4±3,4% у порівнянні з контрольною групою (р>0,05).

Був проведений порівняльний аналіз показників трирічної загальної виживаності хворих обох груп в залежності від гістологічного варіанту РМЗ. Виявлена наступна закономірність: у хворих основної групи з інвазивним протоковим раком трирічна загальна виживаність склала 90,2±4,6%, а в контрольній групі 89,1±3,2% (р>0,05). Тобто, проведення ЛГ у хворих з інвазивним протоковим раком молочної залози достовірно не збільшує загальну трирічну виживаність. В той же час у хворих основної групи з інвазивним дольковим раком трирічна загальна виживаність склала 100%, а в групі контролю - 66,7±11,1% (р<0,05). Таким чином, проведення курсів НПХТ в умовах ЛГ у хворих основної групи з інвазивним дольковим раком молочної залози збільшило загальну трирічну виживаність на 33,3±11,1% у порівнянні з хворими контрольної групи (р<0,05).

При проведенні ЛГ безрецидивний період в середньому склав 32,0±2,1 місяців в основній групі та 31,1±1,7 місяців в контрольній (р>0,05). Трирічна безрецидивна виживаність в основній групі хворих становила 80,7±5,2%, а в контрольній – 78,2±3,8%. Таким чином, проведена ЛГ збільшило трирічну безрецидивну виживаність у хворих основної групи на 2,5% в порівнянні з контролем (р>0,05).

Нами дана оцінка безрецидивного періоду в залежності від менструальної функції хворих. Так, безрецидивний період у хворих зі збереженою менструальною функцією основної групи становив 33,7±3,3 місяця, тоді як в контрольній групі - 31,2±2,6 місяця. Тобто, застосування ЛГ в комплексному лікуванні хворих на РМЗ зі збереженим менструальним циклом збільшило тривалість безрецидивного періоду хворих в основній групі на 2,5 місяця у порівнянні з контролем (р>0,05). Застосування ЛГ у пацієнтів менопаузального віку достовірно збільшило тривалість безрецидивного періоду хворих основної групи на 5,1±2,2 місяця у порівнянні з контрольною групою (р<0,05).

Проаналізовано вплив обсягу оперативного втручання на тривалість безрецидивного періоду хворих обох груп. Безрецидивний період хворих, яким виконана РМЕ, в основній групі становив 31,9±2,7 місяця, в контрольній - 31,1±1,9 місяця (р>0,05). Безрецидивний період у хворих, яким виконана ОЗО, в основній групі дорівнювала 32,0±2,7 місяця, в контрольній групі - 30,4±4,4 місяця (р>0,05). Таким чином, при дотриманні показань до виконання ОЗО обсяг оперативного втручання не впливав на тривалість безрецидивного періоду.

Проведено порівняльний аналіз безрецидивного періоду хворих обох груп в залежності від гістологічного варіанту раку молочної залози. Виявлена наступна закономірність. У хворих основної групи з інвазивним протоковим РМЗ безрецидивний період склав 30,8±3,2 місяця, а в контрольній групі 30,7±2,1 місяця. Тобто, проведення ЛГ у хворих з інвазивним протоковим РМЗ достовірно не впливає на тривалість безрецидивного періоду.

В той же час у хворих основної групи з інвазивним дольковим РМЗ безрецидивний період становив 33,7±4,5 місяця, а в контрольній групі - 27,6±3,3 місяця. Тобто нами відмічено, що застосування ЛГ на передопераційному етапі лікування хворих з інвазивним дольковим РМЗ збільшує безрецидивний період на 6,1±4,5 місяця у порівнянні з контролем (р>0,05).

Отримані результати дозволяють зробити узагальнюючі висновки: застосування ЛГ у хворих на передопераційному етапі лікування у порівнянні з хворими, які на цьому етапі лікування отримували лише НПХТ збільшує загальну трирічну виживаність хворих на 6,4%±3,4 (р>0,05); збільшує трирічну безрецидивну виживаність хворих основної групи на 2,5% (р>0,05); збільшує загальну трирічну виживаність хворих основної групи з інвазивним дольковим раком молочної залози на 33,3±11,1% (р<0,05); достовірно збільшує тривалість безрецидивного періоду хворих основної групи в менопаузі на 5,1±2,2 місяця (р<0,05). При дотриманні показань до виконання ОЗО обсяг оперативного втручання не впливає на тривалість безрецидивного періоду. Відмічено, що застосування ЛГ на передопераційному етапі лікування хворих з інвазивним дольковим РМЗ збільшує безрецидивний період на 6,1±4,5 місяця у порівнянні з контролем (р>0,05).

Висновки

В дисертаційній роботі обґрунтовано метод застосування ЛГ в комбінації з поліхіміотерапією на етапі передопераційного лікування хворих на РМЗ, що значно підвищує його ефективність.

1. Розроблений спосіб застосування ЛГ в комплексному лікуванні хворих на РМЗ не викликає негативних змін показників гемограми, коагулограми, біохімічних показників крові, не супроводжується розвитком ускладнень, що суттєво впливають на загальний стан хворих та термін перебування хворих в стаціонарі.

2. Включення ЛГ в стандартну схему лікування хворих на РМЗ дозволило отримати об'єктивний позитивний ефект (повна та часткова регресії) на 29,3±6,0% вищий у порівнянні з контрольною групою (р<0,05), призвело до зменшення розміру первинної пухлини в середньому на 23,2±7,9% більше, ніж в контролі (р<0,05).

3. Після використання ЛГ у хворих на РМЗ загальна трирічна виживаність виросла на 6,4±3,4%, тривалість безрецидивного періоду в основній групі хворих менопаузального віку збільшилась на 5,1±2,2 місяця у порівнянні з контрольною групою (р<0,05).

4. Застосування ЛГ дозволило збільшити відсоток виконаних органозберігаючих операцій в основній групі на 19,2±5,2% у порівнянні з контрольною групою (р<0,05), що, в свою чергу, скоротило час перебування хворої в стаціонарі на 1,6±0,8 доби.

5. Результатом модифікуючого впливу ЛГ на НПХТ стало отримання лікувального патоморфозу ІІІ та ІV ступеня в основній групі на 32,8±6,2% частіше, ніж у контрольній групі хворих (р<0,05).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Розроблений спосіб застосування локальної гіпертермії, проведеної на гіпертермічний установці Termotron RF-8 (YamamotoVinita, Японія), у хворих на РМЗ ІІ стадії є безпечним, ефективним, доступним та доцільним з метою покращення безпосередніх і віддалених результатів лікування.

2. Спосіб неоад'ювантної поліхіміотерапії в умовах локальної гіпертермії дозволяє отримати об'єктивний позитивний ефект відразу після двох курсів НПХТ, що скорочує термін передопераційного лікування та обсяг оперативного втручання - збільшує частку виконання органозберігаючих операцій.

3. Виконується вказаний спосіб наступним чином: на гіпертермічний установці Termotron RF-8 проводять шість сеансів локальної гіпертермії на пухлинне вогнище та зону реґіонарного лімфовідтоку. Температура у пухлині 42-43˚С, тривалість одного сеансу 60 хвилин. Одночасно з сеансом локальної гіпертермії хворі отримують системну ПХТ за схемою FАС. Другий курс НПХТ проводять через 21 день.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ

1. Щепотин И.Б., Чешук В.Е., Мотузюк И.Н.. Стандарты диагностики и критерии эффективности лечения больных раком молочной железы // Український медичний альманах. – 2005. – Т.8, №3.- С.125-126. (Особистий внесок дисертанта: збір та обробка матеріалу, аналіз результатів).

2. Щепотін І.Б., Чешук В.Є., Мотузюк І.М., Дроздов В.М., Нейман А.М., Валевахіна Т.М., Півнюк В.М.. Результати застосування неоад'ювантної поліхіміотерапії у комбінації з локальною гіпертермією при лікуванні хворих на рак молочної залози // Науковий вісник Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця. – 2005. – №3-4. – С.73-78. (Особистий внесок дисертанта: збір та обробка матеріалу, написання статті).

3. Щепотін І.Б., Мотузюк І.М., Манжура О.П., Нейман А.М., Вакуленко Г.О. Перспективні напрямки у лікуванні хворих


8-09-2015, 22:06