Аналіз клініко-лабораторних показників показав, що середні величини здебільшого не виходять за межі нормальних величин, за винятком параметрів СРБ і ШОЕ. Підвищення СРБ спостерігалось у 92,9% хворих (15,80±1,52 mg/l), що було значно більшим за показники контрольної групи (1,98±1,24 mg/l, р<0,001). Зростання показників ШОЕ реєструвалось як у чоловіків, так і в жінок і відмічалось у 78,1% (20,80±2,22 мм/ч) і 79,3% (17,70±1,65 мм/ч) пацієнтів, відповідно. В контрольній групі середні показники ШОЕ у чоловіків та жінок становили 6,49±1,76 мм/ч та 9,33±2,85 мм/ч, відповідно (р<0,001).
В той же час, порівняно з контрольною групою, при НВК спостерігалась чітке зниження показників рівня гемоглобіну у 25,7% жінок (р<0,001), зниження рівня еритроцитів у 14,3 %, лімфоцитів й базофілів у 7,1% хворих (р<0,01). Підвищення АЛТ та рівня лужної фосфатази, порівняно з контрольною групою, спостерігалось також у 7,1% обстежених (р<0,05). В 44,3% обстежуваних кількість тромбоцитів була значно більшою за показники контрольної групи (р<0,01), зниження середнього показника альбуміну визначалось у 14,3% пацієнтів (р<0,05). Одночасно слід зазначити, що лейкоцитоз, як наслідок гострого запалення, спостерігався тільки у 34,3% пацієнтів.
При проведенні ФКС незалежно від локалізації патологічного процесу практично у всіх хворих виявлено порушення судинного малюнка або його відсутність, гіперемія та набряк СО, вразливість СО у вигляді контактної кровотечі, домішки слизу в отворі. На тлі набряку й „зернистості” СО у 87,1% були виявлені ерозії чи виразки з нальотом фібрину на них. Наліт фібрину на ерозіях чи виразках спостерігався у всіх пацієнтів. Фактично у кожного другого пацієнта із лівостороннім та тотальним ураженням товстого кишечнику були виявлені псевдополіпи (48,6%). Крім того, слід особливо відмітити, що переривчастий характер ураження СО виявлявся у 14,3% хворих на НВК.
Гістологічне обстеження проводилось всім хворим на НВК. Морфологічно у всіх хворих виявлялась кліткова інфільтрація запального характеру, яка була представлена лімфоцитами, плазматичними клітинами, макрофагами, еозинофілами і поліморфно-ядерними лейкоцитами, які утворювали крипт-абсцеси у 71,4% випадків. У 97,1 % хворих на фоні клітинної інфільтрації відмічалась судинна реакція у вигляді тромбозу в капілярах, повнокрів’я судин СО і підслизової основи, зменшення кількості келихоподібних клітин (у 60,0% хворих), а також порушення цілісності епітелію (у 92,9% хворих). Псевдополіпоз спостерігався, як правило, у хворих із лівостороннім та тотальним ураженням кишечнику з анамнезом захворювання більше п’яти років в 42,9% випадків.
Бактеріологічне обстеження виявило значні зміни мікрофлори товстого кишечнику. При цьому патогенні мікроорганізми не були виявлені в жодного хворого. Спостерігалось зменшення загальної кількості кишкової палички (у 35,7% пацієнтів), а також модифікація її ферментативних властивостей зі збільшенням кількості штамів зі слабо вираженою ферментативною активністю (38,6% хворих) і гемолізуючих форм (87,1% обстежуваних). Кількість біфідобактерій знизилась всього у 10,0% хворих, а зниження лактобацил і ентерококів спостерігалось у 14,3% випадків. Зменшення кількості облігатної флори призводило до росту рівня факультативних бактерій (протея, клебсіели,ентеробактеру, клостридій та ін.). Рівень умовно патогенних ентеробактерій був підвищений у 27,1% хворих, а золотистого стафілококу – у 12,9% пацієнтів. Наявність грибка виду Candida у всіх обстежуваних була в межах норми. Тобто у пацієнтів на НВК розвивались дисбіотичні розлади, які супроводжувались зниженням кількості облігатної флори і збільшенням показників факультативних бактерій, що в свою чергу може викликати постійне хронічне запалення у кишечнику.
Імунний статус у пацієнтів характеризувався збільшенням кількостіімуноглобулінів (Ig): Ig А (4,77±2,12 г/л), Ig G (12,95±0,95 г/л), що могло означати підвищення місцевого вироблення антитіл, здатних опосередковувати активацію комплементу чи кліткову цитотоксичність та Ig Е (194,30±47,90 г/л) (р<0,001), що відображало роль алергії в патогенезі виникнення НВК. Змін Ig М у пацієнтів не відзначалось, а його середній показник становив 1,09±0,14 г/л та не відрізнявся від контрольних значень (р>0,05).
Значення абсолютних показників CD 3+ (0,99±0,14) не перевищували норму і статистично не відрізнялись від показників контрольної групи (1,03±0,22, р>0,05). В той же час, відносна кількість (в % до загальної кількості лейкоцитів) CD 3+ складала 49,0±1,75, що суттєво відрізнялось від аналогічних даних у контрольній групі (62,60±9,00, р<0,001) та свідчило про гострий запальний процес в СО. Показники регуляторних Т – хелперів (Тх) (CD 4+ - лімфоцитів) в обстежуваних пацієнтів були більшими (0,78±0,12) ніж в контрольній групі (0,50±0,11, р<0,001). А відсоткове відношення рівня CD 4+ (38,70±1,86) суттєво не відрізнялось від групи контролю (38,50±3,10, р>0,05). Абсолютні показники опосередкованих величин Т-цитотоксичних (Тц) - клітин (CD 8+ - лімфоцитів) (0,21±0,02) як і відносні (24,30±1,75) суттєво відрізнялись від групи контролю (р<0,001). Співвідношення показників Тх - CD 4+ - лімфоцитів і Тц – CD 8+ - лімфоцитівстановило 4,92±1,11 проти 1,81±0,38 контрольної групи (р<0,001), що свідчило про наявність хронічних деструктивних процесів в СО. Додатково в обстежуваних пацієнтів визначався підвищений вміст у крові натуральних кілерів (CD 16+ ), основною функцією яких є цитотоксичний вплив на чужі клітини. Ці клітини розглядають як суттєвий компонент неспецифічного захисту організму і як учасників клітково – опосередкованої імунної відповіді. Середній рівень CD 16+ становив 28,70±2,47. При цьому він суттєво відрізнявся від контрольних даних (16,60±3,34, р<0,001).
Абсолютні значення опосередкованих показників CD 22+ (0,52±0,11) перевищували контрольні дані (0,32±0,08, р<0,001). Відсотковий вміст CD 22+ (25,60±2,06) був також значно більшим порівняно з контрольним (22,40±3,89, р<0,01), що свідчило про тривалий запальний процес в організмі, який однак не є специфічним.
Середній рівень ЦІК становив 29,70±4,02 порівняно з контрольною групою (23,40±12,52, р<0,05), що обумовлювало розвиток кишкових та позакишкових проявів при НВК.
Рівень прозапального цитокіну ФНП-б, який на сьогодні розглядається як один із медіаторів деструкції тканин, звичної при довготривалому хронічному запаленні, перевищував нормальні значення (3,78±2,46) і становив 103,40±57,30 (р<0,001).
Кореляційний аналіз взаємозв’язку рівнів неспецифічного маркеру запальної реакції (СРБ) та рівня показників ФНП-б. не встановив статистично суттєвого взаємозв’язку між ними. Опосередковане значення СРБ становило 15,79±10,94, а ФНП-б – 103,49±57,31 (r= - 0,399, р>0,05). Тому доцільно одночасно з рівнем гострофазових білків у сиворотці крові, зокрема – СРБ визначення рівня ФНП-б, як прогностичного фактору в лікуванні хворих на НВК.
Оцінка ефективності застосування препаратів месалазину та ГКС була проведена у пацієнтів 1 групи.
Хворі з дистальною формою коліту (проктит) отримували препарат месалазин («Салофальк» Dr.Falk Pharma, Німеччина) у вигляді свічок дозою 500 мг 3 рази на добу. Термін лікування становив 2 місяці. Побічних ефектів, які могли б бути підставою для відмови від призначеного лікування, виявлено не було.
Середнє значення ІКА до початку лікування у всіх пацієнтів становило 9,14±0,64 балів, що відповідало середньому ступеню важкості захворювання. Після лікування стан клінічної ремісії спостерігався у 60,0% хворих (р<0,05). В решти 40,0% пацієнтів клінічної ремісії не було досягнуто, у той же час відзначалось достовірне зниження ІКА до 5,40±1,12 балів, що відповідало легкому ступеню важкості захворювання (р<0,001).
Ендоскопічна ремісія була досягнута у ще меншої кількості обстежуваних (40,0%), а в решти 60,0% хворих, незважаючи на клінічне покращення, зберігались ендоскопічні зміни СО товстої кишки, характерні для НВК. Середнє значення ЕІ до лікування становило 8,41±0,31 балів, після – 4,30±0,52 бала, що відповідало легкому ступеню важкості захворювання (р<0,001). Отже, клініко-ендоскопічна ремісія була досягнута тільки у 40,0% хворих.
Середній показник ВАШ у всіх хворих до початку лікування становив 36,80±4,64 бала. Після терапії, незважаючи на те, що клінічна ремісія була досягнута у 60,0% пацієнтів, суб’єктивна оцінка загального самопочуття виявилась невисокою (57,60±6,10 балів), однак цей показник все ж, був значно більшим, ніж до лікування (р<0,001).
Після курсу терапії лейкоцитоз спостерігався у 10,0% обстежуваних, тромбоцитоз – у 30,0%, СРБ і ШОЕ – у 60,0%, зниження гемоглобіну – у 40,0% хворих, у 90,0% пацієнтів спостерігався підвищений показник ФНП-б (р<0,01).
При аналізі частоти нормалізації комплексу даних, який включає індекси клінічної, ендоскопічної активності, а також клініко-лабораторні показники, по одновибірковому критерію рангових знаків Уілкоксона для парних спостережень, на фоні лікування не встановлено суттєвого збільшення кількості хворих з нормалізацією вказаного комплексу (р>0,05).
Таким чином, тим пацієнтам, у яких призначена терапія не дала бажаного ефекту й ІКА виявився більше 4 балів або не була досягнута ендоскопічна ремісія, спостерігався низький ВАШ і залишались достовірно високі лабораторні показники запального процесу (лейкоцитоз, тромбоцитоз, великий рівень СРБ) і рівня ФНП-б, з метою досягнення клініко-ендоскопічної ремісії виникла необхідність продовження активного лікування ГКС. Пацієнти з клініко-ендоскопічною ремісією були взяті під динамічне спостереження (у 75,0% із них, спостерігалися досить великі показники ФНП-б).
Пацієнти із лівосторонньою та тотальною формою НВК приймали месалазин («Салофальк» Dr.Falk Pharma, Німеччина) у вигляді таблеток дозою 4 г на добу та клізм (1 клізма 4 г на день). Термін лікування становив 8 тижнів На фоні прийому месалазину у 20,0% пацієнтів спостерігались побічні симптоми – періодичні помірні болі в епігастрію і шкірна екзантема. Ці явища були куповані симптоматичними засобами і не потребували відміни препарату.
У всіх пацієнтів до початку лікування середнє значення ІКА становило 9,36±0,52 бала, що відповідало середньому ступеню важкості захворювання. В результаті терапії стан клінічної ремісії (ІКА менше 4 балів) спостерігався практично у кожного другого хворого – в 55,0% випадків (р<0,05). У решти 45,0% пацієнтів клінічної ремісії досягнуто не було, але в них спостерігалось суттєве зниження ІКА до 6,34±1,24 балів, що відповідало легкому ступеню важкості захворювання (р<0,01).
До початку лікування ендоскопічні дані в усіх пацієнтів також відповідали середньому ступеню активності НВК, а ЕІ в середньому по групі становив 8,15±0,41 балів. Після закінчення курсу терапії ендоскопічна ремісія спостерігалась лише в 30,0% хворих, однак ця кількість пацієнтів виявилась достовірною (р<0,05). В решти 70,0% ендоскопічна ремісія не наступила, при цьому, середній показник ЕІ незначно знизився і становив 7,25±0,30 балів (р<0,05).
В загальному, при аналізі клініко-ендоскопічної картини виявлено, що ремісії досягнуто тільки у 30,0% обстежуваних пацієнтів.
Суб’єктивна оцінка загального самопочуття в обстежуваній групі до початку лікування була досить низькою і становила 40,40±2,61 бала (по 100-бальній шкалі). Після призначеної терапії цей показник хоча й зріс несуттєво, однак достовірно поліпшився і в середньому становив 61,42±2,47 бала (р<0,001).
Клініко-лабораторні показники крові достовірно знизились практично по всіх параметрах (р<0,05), крім рівня СРБ (залишався підвищеним у 75,0% хворих), рівня ФНП-б (залишався підвищеним у 80,0% хворих) і рівня гемоглобіну (залишався низьким у 65,0% хворих). Однак, після проведеної терапії значно високий рівень лейкоцитів залишався у 35,0% обстежуваних, тромбоцитів – у 30,0%, СРБ – у 75,0%, ШОЕ – у 50,0%, зниження гемоглобіну – у 65,0% хворих.
Одночасно при аналізі частоти нормалізації вказаного вище комплексу показників, який включає індекси клінічної, ендоскопічної активності, а також клініко-лабораторні дані, за одновибірковим критерієм рангових знаків Уілкоксона для парних спостережень, встановлено, що в результаті лікування не відмічалось достовірного зменшення кількості пацієнтів з наявністю відхилень від контрольних значень.
Отже, тим пацієнтам, у яких після лікування стандартними дозами месалазину ІКА й ЕІ виявились більше 4 балів, спостерігався низький ВАШ і залишались досить високі лабораторні показники запального процесу (лейкоцитоз, тромбоцитоз, високий рівень СРБ) та рівня ФНП-б, з метою досягнення клініко-ендоскопічної ремісії виникла необхідність продовження активного лікування ГКС. Хворі з клініко-ендоскопічною ремісією, були взяті під динамічне спостереження (у 66,7% із них залишався досить високий показник ФНП-б).
Ті пацієнті (34 хворих), які не досягли клініко-ендоскопічної ремісії додатково отримували глюкокортикостероїди (ГКС) (преднізолон) в дозі 40 мг на добу, одноразово зранку на протязі 4 тижнів, потім дозу знижували по 5 мг на тиждень до повної відміни препарату.
На фоні прийому преднізолону у 17,6% пацієнтів спостерігались побічні ефекти у вигляді анорексії, у 23,5% спостерігались безсоння та періодичні помірні болі в епігастрію, а у 5,9% хворих була діагностовано пептична виразка цибулини ДПК. Дані побічні реакції були куповані симптоматичними засобами, а пептична виразка цибулини ДПК стала приводом для відміни преднізолону.
До призначеного лікування середнє значення ІКА у всіх пацієнтів становило 6,36±0,24 бала. На фоні терапії зниження ІКА менше 4 балів спостерігалось у 58,8% хворих (р<0,05) і хоча ІКА в цілому по групі достовірно знизився до 4,51±0,31балів (р<0,001), він залишався підвищеним у 41,2% пацієнтів.
При ендоскопічному обстеженні у всіх хворих до лікування виявляли зміни СО товстого кишечнику, характерні для НВК легкого і середнього ступеня важкості і в середньому ЕІ становив 6,30±0,41 балів. Після призначеного лікування ендоскопічна ремісія наступила у 47,1% пацієнтів (р<0,05), а в решти 52,9% обстежуваних хоча і спостерігались різноманітні запальні реакції, характерні для виразкового коліту, все ж середній показник ЕІ у них знизився і становив 4,90±0,42 бала (р<0,001). При цьому, варто зазначити, що у 11,7% пацієнтів, у яких на фоні терапії було досягнуто клінічної ремісії, зберігалась ендоскопічні зміни СО товстої кишки.
Середній показник ВАШ у всіх хворих до початку лікування був меншим від середнього рівня і становив 47,07±2,41 бала. Після лікування суб’єктивна оцінка якості життя зросла і в середньому становила 68,21±3,16 балів (р<0,001).
До початку терапії аналіз результатів клініко-лабораторного обстеження виявив у пацієнтів досліджуваної групи, порівняно з контрольною групою статистично підтверджене підвищення таких показників, як лейкоцити, тромбоцити, СРБ, ШОЕ у чоловіків (р<0,001) і жінок (р<0,01), ФНП-б (р<0,001), та зниження рівня гемоглобіну (р<0,001).
Після призначеного лікування спостерігалась достовірна (р<0,05) зміна всіх показників, включаючи клінічні індекси і показники ВАШ, у бік їхнього поліпшення, за винятком ФНП-б, зниження рівня якого було статистично незначним. При цьому, серед досліджуваних показників досягли рівня, характерного для здорових людей, тільки кількість лейкоцитів, тромбоцитів і ШОЕ у жінок. Дані СРБ, гемоглобіну, ШОЕ у чоловіків, хоча й мали статистично підтверджену тенденцію до нормалізації, після лікування не досягли нормальних значень. Відзначалось також достовірне збільшення в ході лікування кількості пацієнтів з нормальними значеннями ІКА і ЕІ, а також рівнем лейкоцитів, тромбоцитів, гемоглобіну, ШОЕ. Однак, незважаючи на проведену терапію і достовірне покращення у більшості пацієнтів по всіх досліджуваних показниках, все ж клінічної ремісії не досягли 41,2% пацієнтів, а ендоскопічної – більшість обстежених (52,9%). Крім того, після курсу терапії високий рівень лейкоцитів спостерігався у 20,6% обстежених, тромбоцитів – у 23,5%, СРБ – у 55,9%, ШОЕ – у 23,5%, зниження гемоглобіну – у 35,3% хворих. На фоні зниження ІКА в загальній групі після лікування у 91,2% пацієнтів спостерігався великий показник ФНП-б (р<0,001).
При аналізі частоти нормалізації вказаного вище комплексу показників, в результаті лікування за одновибірковим критерієм рангових знаків Уілкоксона для парних спостережень встановлено достовірне зниження кількості пацієнтів з порушеним рівнем досліджених показників (р<0,05).
Варто зазначити, що на фоні терапії ГКС у 14,7% наступило погіршення стану і ІКА відповідав середньому ступеню активності. При цьому спостерігалось погіршення ендоскопічних даних і ЕІ зріс з показників легкого до середньоважкого ступеня активності. Ці пацієнти та пацієнти з виниклими виразками (у яких після відміни преднізолону ІКА зріс до 8 балів) ввійшли до 2 групи хворих, яким була призначена антицитокінова терапія. Решта пацієнтів, у яких на фоні клініко-ендоскопічної ремісії залишався достовірно високий показник ФНП-б були взяті під динамічний нагляд, а ті у яких після лікування визначались клініко-ендоскопічні зміни легкого ступеня продовжили лікування. У 2 з них погіршення клініко-ендоскопічної картини до показників середнього ступеня важкості відбулось протягом перших двох місяців і вони ввійшли до 2 групи хворих. В решти клінічна активність середнього і важкого ступеня важкості настала протягом 6 місяців.
Вивчення віддалених результатів лікування у пацієнтів із клініко-ендоскопічною ремісією, які були взяті під динамічний нагляд, проведено у 33 осіб. Аналіз результатів проведених спостережень виявив, що в усіх пацієнтів у яких вдалося досягти клініко-ендоскопічної ремісії, але залишався підвищений рівень ФНП-б (28 чол. - 84,8%) протягом півріччя спостерігалось загострення захворювання різного ступеня важкості. У інших 15,2% хворих (5 чол.), у яких на фоні клініко-ендоскопічної ремісії спостерігався нормальний рівень ФНП-б, до кінця року спостереження не відмічалось загострення захворювання.
В цілому, аналізуючи результати віддалених результатів базової терапії стандартними дозами месалазину і ГКС встановлено, що, незважаючи на достовірне досягнення у частини хворих стану ремісії на фоні лікування у всіх у кого був підвищений ФНП-б рецидив захворювання настав на протязі року після терапії.
Наступним завданням нашого дослідження була оцінка ефективності застосування антицитокінової терапії при лікуванні хворих, із середньоважким ступенем НВК (2 група). В основному всі пацієнти 2 групи добре сприйняли курс антицитокінової терапії. Побічні ефекти виникали після 2-ої і 3-ої ін’єкцій ремікейду і проявились грипоподібною реакцією (у 20% хворих), почуттям тиску в грудній клітині (у 13,3% хворих), іноді спостерігалась ниюча біль в попереку (у 10% хворих). Ці явища були куповані симптоматичними засобами і не потребувала відміни препарату.
До початку терапії ремікейдом середнє значення ІКА у всіх пацієнтів 2 групи, які не отримували попереднього курсу базового лікування, становило 9,41±0,66 балів. Після проведеного курсу лікування стану клінічної ремісії досягли 80,0% хворих, а в решти обстежуваних ІКА достовірно знизився і в цілому по групі становив 5,30±0,30 балів, що відповідало легкому ступеню активності захворювання (р<0,001).
Ендоскопічні зміни СО товстого кишечнику в усіх пацієнтів даної групи також відповідали
8-09-2015, 22:30