Кальцієвий гомеостаз і порушення фібриноліза у метеолабільних хворих на гіпертонічну хворобу літнього й старечого віку

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

КРИМСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. С.І. ГЕОРГІЄВСЬКОГО

КЕЛЕДЖИЄВА ЕМІЛІЯ ВОЛОДИМИРІВНА

УДК 546.41:616.153.96:550.385.4:616.12-008.331.1 + 616 - 053

Кальцієвий гомеостаз і порушення фібриноліза

у метеолабільних хворих на гіпертонічну хворобу

літнього й старечого віку

14.01.11 - кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата

медичних наук

Сімферополь – 2008

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Кримському державному медичному університеті ім. С.І. Георгієвського МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Зорін Валерій Миколайович, Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського МОЗ України, професор кафедри внутрішньої медицини №2.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Сєркова Валентина Костянтинівна, Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пірогова МОЗ України, професор, професор кафедрифакультетської терапії;

доктор медичних наук, професор Хомазюк Тетяна Анастасіївна, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, завідуюча кафедрою пропедевтики внутрішніх хвороб.

Захист відбудеться 26.09.2008 р. о 15 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 52.600.01 при Кримському державному медичному університеті ім. С.І. Георгієвського МОЗ України (95006, м. Сімферополь, бульвар Леніна, 5/7).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського МОЗ України (95006, м. Сімферополь, бульвар Леніна, 5/7).

Автореферат розісланий 22.08.2008 р.

Учений секретар спеціалізованої

Вченої ради Смуглов Є.П.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми.Захворювання серцево-судинної системи є основною причиною смерті в розвинених країнах. Виконані до теперішнього часу численні епідеміологічні дослідження свідчать про велику поширеність ГХ у популяції, як в усьому світі, так і в Україні. При цьому необхідно відзначити тенденцію до росту захворюваності ГХ в осіб літнього й старечого віку (Чеботарьов Д.Ф., 2005). Зокрема, у нашій країні питома вага таких пацієнтів у віці старше 60 років становить близько 41% (Нетяженко В.З., 2003, Коркушко О.В., 2007). Небезпека ситуації, яка виникла, полягає у розвитку у даного контингенту хворих фатальних ускладнень (інфаркту міокарда, інсульту), що призводять до інвалідизації і смерті (Свищенко Е.П., 2002, Преображенський Д.В., 2006, Staessen J.A., 2006). На сучасному етапі успіх у лікуванні й профілактиці ГХ бачиться в уточненні патогенетичних механізмів, труднощі ідентифікації яких пов'язані з відносно великою кількістю ендогенних субстанцій пресорної й депресорної дії.

Найтяжким ускладненням ГХ є тромботичні стани. Цим пояснюється невгасаючий інтерес дослідників до проблем порушення регуляції реологічних властивостей крові й пошуку методів їхньої адекватної корекції. Існуючі дані достатньо суперечливі, а труднощі інтерпретації реологічних показників в осіб літнього й старечого віку визначається комбінацією факторів, що порушують процес коагуляції й фібриноліза (Панченко Е.П., 1999). З огляду на велику роль іонів кальцію в процесах згортання, особливий інтерес представляють зрушення параметрів кальцієвого обміну при ГХ, що природно відбивається на активності біохімічних реакцій згортаючої й фібринолітичної систем.

Серед безлічі теорій етіопатогенезу ГХ велике значення надають мембранній концепції, заснованої на порушенні структури й іонотранспортної функції клітинних мембран, що проявляється в зниженні їхньої здатності підтримувати в цитоплазмі нормальні величини градієнта концентрації найважливіших іонів стосовно позаклітинного середовища (Постнов Ю.В, 1991). Доведено, що при ГХ відбувається генетично детермінований перерозподіл пула кальцію в організмі, що проявляється у вигляді зниження іонізованої фракції й підвищення його внутрішньоклітинного змісту (Безрідна Л.В., 2001).

Особливий інтерес представляють результати нечисленних досліджень про посилення проникності клітинних мембран і порушенні регуляції трансмембранних потоків іонів кальцію під впливом геліогеомагнітних факторів (Родіонов Ю.Я., 1999, Бреус Т.К., 2003, Мандрикин Ю.В., 2004). Під дією електромагнітних полів змінюється концентрація кальцію в крові, серцевому м'язі, міжклітинній рідині, відбуваються зрушення в процесах згортання й фібринолізу. У цих умовах істотно зростає частота гіпертонічних кризів й інших серцево-судинних ускладнень (Філіппов Е.С., 2001, Чеботарьова Е.Г., 2006). З огляду на високу поширеність метеопатичних реакцій серед хворих на ГХ літнього й старечого віку, складову від 40 до 70 % (Жуков А.Г., 2001, KnoxE.G., 2002), частоту порушень кальцієвого гомеостазу й гемостазу в цій когорті пацієнтів, доцільним бачиться вивчення особливостей плину ГХ при коливанні геомагнітних факторів і пошук їхніх адекватних методів корекції.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є складовою частиною планової науково-дослідної роботи «Клінічні й методологічні аспекти діагностики й лікування некоронарогенних й ішемічних серцево-судинних захворювань і синдромів», що проводиться на кафедрі внутрішньої медицини №2 Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського (номер державної реєстрації 0102U006246).

Ціль дослідження. Оптимізація антигіпертензивної терапії у метеолабільних хворих на ГХ літнього й старечого віку на основі вивчення особливостей порушень кальцієвого гомеостазу, фібринолітичної і згортаючої систем крові.

Завдання дослідження.

1. Вивчити стан кальцієвого гомеостазу у хворих на ГХ літнього й старечого віку в залежності від важкості захворювання.

2. Визначити активність згортаючої й фібринолітичної систем у хворих на ГХ літнього й старечого віку.

3. Провести порівняльний аналіз показників кальцієвого гомеостазу, згортаючої й фібринолітичної систем у хворих на ГХ старших вікових груп з урахуванням метеолабільності.

4. Оцінити ефективність терапії антагоністами кальцієвих каналів у метеолабільних хворих на ГХ літнього й старечого віку.

5. Обґрунтувати й розробити спосіб оптимізації лікування ГХ у метеолабільних хворих на основі застосування комбінації антагоністів кальцієвих каналів і блокатора кальмодуліна.

Об'єкт дослідження: артеріальна гіпертензія у метеолабільних хворих літнього й старечого віку.

Предмет дослідження: кальцієвий гомеостаз, гемостаз і фібриноліз у метеолабільних хворих на ГХ літнього й старечого віку.

Методи дослідження: загальноклінічні, виявлення метеозалежності за допомогою опитування Хаснулина В.І. (у модифікації), визначення змісту загального кальцію в крові, іонізованого, зв'язаного, пов'язаного з білками, що ультрафільтрується в крові, а також концентрація внутрішньоклітинного кальцію й його екскреція із сечею; визначення фібриногену, антитромбіну III, урокіназної активності, активаторної активності крові, рівня швидко- і повільнодіючих антиплазмінів, плазміну, плазміногена, сумарної фібринолітичної активності крові, ультразвукове дуплексне сканування судин каротидної системи, статистичні методи.

Наукова новизна отриманих результатів. Результати дослідження розширюють і поглиблюють розуміння патофізіологічних процесів при ГХ у метеозалежних пацієнтів старших вікових груп.

У дослідженні вперше виявлені особливості змін кальцієвого гомеостазу у метеозалежних пацієнтів з ГХ, що проявляються у підвищенні рівня внутрішньоклітинного Са й зниженні іонізованої його фракції, виявлений прямий кореляційний зв'язок зі ступенем важкості захворювання.

Вперше у метеолабільних хворих з ГХ виявлені зміни у згортаючій й фібринолітичній системах крові у вигляді підвищення активності антиплазмінів, зменшенні рівня активаторів плазміногена, плазміногена, плазміну й СФА.

Уперше доведена ефективність комбінації іАПФ, БКК і блокатора кальмодуліна в лікуванні ГХ у метеолабільних хворих літнього й старечого віку.

Практичне значення отриманих результатів. Вивчення й аналіз метеочутливості хворих на ГХ із урахуванням особливостей гемостазу, фібриноліза, дисбалансу Са дозволили диференційовано підходити до вибору антигіпертензивної терапії, а також оптимізувати її, на тлі використання комбінації блокаторів кальцієвих каналів і блокатора кальмодуліна.

Впровадження результатів дослідження в практику. Основні результати проведеного дослідження впроваджені в практику терапевтичного відділення ВКЛ на ст. Сімферополь і кардіологічного відділення 7-ї міської лікарні м. Сімферополя.

Основні положення дисертації використовуються в навчальному процесі кафедри внутрішньої медицини №1 і №2 Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним дослідженням автора, що проаналізував дані вітчизняної й закордонної літератури з вивченої проблеми, зробив патентний пошук, на підставі чого було визначено напрямок наукового дослідження, мета й завдання. Всі дослідження виконувалися самостійно на клінічних базах кафедри внутрішньої медицини №2 Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського. Самостійно проведений аналіз результатів дослідження з використанням пакетів сучасних статистичних програм. Самостійно написані всі розділи дисертації, підготовлене обговорення отриманих результатів, сформульовані висновки й практичні рекомендації, підготовлені наукові публікації.

Апробація результатів дисертації. Отримані в ході дослідження результати були повідомлені на міжнародній науково-практичній школі-семінарі «Ультразвукові дослідження в хірургії» (Судак, 2005р.), всеукраїнській науково-практичній конференції «Сучасні аспекти діагностики й лікування в кардіології й ревматології» (Вінниця, 2007р.), науково-практичній конференції «Внесок молодих учених у розвиток медичної науки й практики» (Харків, 2007р.), V міжнародній науково-практичній конференції «Актуальні питання клінічної й військово-морської медицини. Досягнення, перспективи» (Севастополь, 2007р.).

Публікації. Основні положення дисертації викладені в 9 опублікованих наукових працях, включаючи 4 самостійні моностатті в журналах, рекомендованих ВАК України, 5 - у співавторстві, у матеріалах конференцій.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота виконана на 130 сторінках машинописного тексту й складається із вступу, огляду літератури, загальної характеристики обстежених хворих, опису методів дослідження й лікування, результатів клінічних й інструментальних досліджень, аналізу й обговорення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій і списку використаної літератури (222 джерел: 141 - кирилицею, 81 - латиницею). Дисертація ілюстрована 20 таблицями й 3 малюнками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали й методи дослідження. У дослідження включено 122 хворих на гіпертонічну хворобу літнього й старечого віку. Середній вік склав 73,2 ± 9,1 роки. Відповідно до критеріїв ЕАК/УАК, 2007 у 90 хворих діагностували ГХ II ступеня (44 чоловіків, 46 жінок), у 32 хворих - ГБ III ступеня (18 чоловіків, 14 - жінок). Тривалість ГХ у всіх хворих була більше 10 років, середня тривалість склала 17,5 ± 3,4 року. У дослідження не включали хворих із клапанними пороками серця, клінічно вираженою ІХС, хворих з інфарктом міокарда й інсультом в анамнезі давниною менше 1 року, серцевою недостатністю III - IV ф.к., симптоматичною АГ, ізольованою систолічною АГ, вираженими порушеннями функції печінки й нирок, що вимагали призначення додаткових лікарських препаратів.

Ступінь залежності дизадаптивних і патологічних розладів від хворобливої метеочутливості визначали методом оцінки метео-геофізичного реагування за сумою суб'єктивних реакцій на фактор, що обурює, з використанням стандартного опитування (Хаснулин В.І., 2000). У 31% хворих (38 чоловік) відзначався низький рівень хворобливої метеочутливості, у 48% (58 чоловік)- середній і в 21% (26 чоловік) - високий рівень хворобливої метеочутливості, тобто 38 хворих були метеорезистентними, а 84 – метеозалежними.

У всіх хворих був вивчений ряд параметрів обміну кальцію, системи гемостазу й фібриноліза. Нормативні величини біохімічних показників були отримані при обстеженні 20 практично здорових осіб, порівнянних з основною групою за віком і статтю.

У рамках дослідження кальцієвого гомеостазу визначали показники змісту загального кальцію в крові (Са), змісту кальцію в еритроцитах, кальцію іонізованого (Са²⁺ ), кальцію зв'язаного (СаВ) і його фракцій – білковозв'язаного (СаPr) і пов'язаного з неорганічними з'єднаннями (CaL), а також рівень кальціурії. Показники концентрації кальцію в крові й сечі визначали з використанням тест-наборів для визначення кальцію із гліоксаль-біс-2 оксианілом фірми “LACHEMA”. Для визначення іонізованого кальцію в крові застосовували стандартну методику, у якій був задіяний іонселективний плівковий електрод «Еліс – 121 Са» разом з електродом порівняння й електронним перетворювачем (іономіром).

При вивченні згортаючої системи і фібриноліза оцінювали наступні показники: антитромбін III (АТIII), фібриноген, урокіназна активність сечи (УкА), плазмін, плазміноген, сумарна фібринолітична активність (СФА), швидкодіючі антиплазміни (ШДАП), повільнодіючі антиплазміни (ПДАП), активність кров'яного активатора плазміногена. Для визначення вищевказаних показників використовували реактиви й стандартні методики науково-виробничої фірми SIMKO Ltd.

Інструментальні методи діагностики включали ультразвукову допплерографію екстракраніальних судин - загальної сонної (ЗСА) і внутрішньої сонної артерій (ВСА). Визначали наступні показники: Vps - пікову cистолічну швидкість кровотока, Ved - кінцеву діастолічну швидкість кровотока, TAMX - усереднену за часом максимальну швидкість кровотока, IR, PI - індекси периферичного опору: IR - індекс резистентності (Pourselot), PI - пульсаціонний індекс (Gosling). Дослідження проводилися на апаратах «Siemens G60» і «Phillips HDI-4000» з використанням лінійних датчиків із частотою 7,0 - 10,0 МГц у режимі реального часу з кольоровим і спектральним картируванням кровотоку.

Для порівняльного вивчення клінічної ефективності проведеного лікування метеозалежні хворі були розподілені на три клінічні групи. Хворим першої групи призначали інгібітор АПФ (іАПФ) еналаприл у дозуванні 10-20 мг/добу, другої - комбінація інгібітору АПФ (іАПФ) і блокатора потенціалзалежних кальцієвих каналів (БКК) 3 покоління (амлодипін) у дозуванні 5-20 мг/ добу. Пацієнти третьої групи одержували комбінацію з іАПФ, БКК у зазначених вище дозуваннях і блокатор кальмодуліна (дротаверин) у дозуванні 40 мг 3 рази на день.

За відмінний терапевтичний ефект приймали зниження ДАТ до 90 мм. рт.ст.; добрий – зниження ДАТ більше ніж на 10% порівняно з вихідним, задовільний – зниження ДАТ менш ніж на 10% порівняно з вихідним, при відсутності ознак погіршення коронарного та мозкового кровотоку, при добрій переносності препарату.

Оцінку показників кальцієвого гомеостазу, згортаючої системи й фібриноліза, ультразвукову допплерографію магістральних артерій шиї здійснювали до і через 8 тижнів лікування.

Для аналізу й статистичної обробки отриманих даних були використані методи варіаційної статистики на основі програмного статистичного пакета Statistica 6,0 for Windows. Порівняльний статистичний аналіз розходжень між сукупностями ознак проводився з використанням t-критерію Стьюдента. Кореляційний аналіз проведений з використанням коефіцієнта лінійної кореляції Пірсона. Статистично достовірними приймали значення р < 0,05.

Результати дослідження і їхнє обговорення. Отримані дані свідчать, що концентрація загального кальцію в крові в усіх обстежених хворих на ГХ не виходила за межі фізіологічного діапазону й не залежала ні від важкості захворювання, ні від факту метеозалежності. При аналізі вмісту фракцій кальцію, відзначали залежність рівня іонізованого кальцію від ступеня важкості ГХ. У хворих на ГХ II ступеня концентрація іонізованого кальцію склала 0,83 ± 0,04 ммоль/л, що було нижче норми (р < 0,05). Більш виражене зниження було отримано при аналізі концентрації іонізованого кальцію у хворих на ГХ III ступеня і склало - 0,56 ± 0,07 ммоль/л (р < 0,05). Кореляційний аналіз показав, що ступінь зниження концентрації іонізованого кальцію перебуває в сильній залежності від ступеня ГХ (r= 0,8). При аналізі показників зв'язаного кальцію в плазмі крові виявлене достовірне підвищення цього показника. У хворих з II ступенем ГХ він склав 1,66 ± 0,05 ммоль/л (р < 0,05, а у хворих з III ступенем ГХ - 1,96 ± 0,06 ммоль/л (р < 0,05).

Концентрація кальцію в еритроцитах у хворих на ГХ виявилася підвищеною у всіх групах дослідження. У хворих з II ступенем ГХ зміст його склав (3,11 ± 0,05) х 10^-8 мкмоль/кл (р < 0,05), у хворих на ГХ III ступеня – (3,24 ± 0,05) х 10^-8 мкмоль/кл (р < 0,01). При кореляційному аналізі ступеня підвищення внутрішньоклітинного кальцію від важкості АГ виявлений прямий кореляційний зв'язок слабкої сили (r= 0,22).

Рівень кальціурії у хворих на ГХ II ступенем склав 4,22 ± 0,13 ммоль/л (р < 0,05), а у хворих з III ступенем вже 4,36 ммоль/л (р < 0,05). Таким чином, при кореляційному аналізі виявлений кореляційний зв'язок слабкої сили рівня кальціурії від ступеня ГХ (r= 0,24).

При оцінці показників фракційного складу кальцію виявили, що концентрація іонізованого кальцію у метеозалежних хворих ГХ склала 0,89 ± 0,04 ммоль/л, і була суттєво нижче у порівнянні з метеорезистентними - 1,02 ± 0,04 ммоль/л (р < 0,05). (табл. 1).

Таблиця 1.

Зміст кальція, його фракційний склад у крові й рівень кальциурії в залежності від метеолабільності у хворих ГХ похилого та старечого віку (М ± m)

Примітка: * - p < 0,05 при порівнянні показників з контролем, ^o - p < 0,05 при порівнянні показників між групами хворих.

Рівень кальціурії виявився підвищеним в обох групах пацієнтів, і склав у метеозалежних хворих - 3,91 ± 0,14 ммоль/л, у метеорезистентних - 3,82 ± 0,15 ммоль/л, при цьому розходження між групами виявлені не були (р > 0,05)/

При вивченні вмісту внутрішньоклітинного кальцію у метеозалежних хворих рівень його склав (3,25 ± 0,06) х 10^-8 мкмоль/кл, у метеорезистентних - (3,11 ± 0,04) х 10^-8 мкмоль/кл. Таким чином, відзначали більш виражене підвищення цього показника у метеозалежних хворих на ГХ, ніж у хворих, які не реагують на несприятливі геліометеовпливи (p < 0,05).

Аналіз даних при оцінці стану згортаючої й фібринолітичної систем крові показав, що рівень фібриногену у метеорезистентих хворих склав 3,59 г/л, а у метеозалежних - 2,81 г/л, що не виходить за межі фізіологічного діапазону (р > 0,05). Виявили зниження активності антитромбіну III, яке склало 88 ± 1,8% і 82,2 ± 1,6% у групах відповідно (р < 0,05), що не залежало від чутливості хворих до впливу метеофакторів.

Отримані дані свідчать про пригнічення функціональної активності системи фібриноліза. Сумарна фібринолітична активність у метеорезистентних хворих склала 91,5 ± 4,25%, а у метеозалежних – 83,3 ± 1,18% (р < 0,05). Зниженою виявилася також активність активаторної ланки за рівнем урокіназної активності, що у метеозалежних й метеорезистентних хворих на ГХ склала відповідно 91,4 ± 8,04% і 92 ± 6,3% (p₁ > 0,05), що було нижче норми, хоча й не досягало рівня статистичної вірогідності. Практично ідентичний рівень активаторної активності крові був зафіксований у обстежених хворих - 91,8 ± 2,1% і 89,6 ± 1,9% відповідно.

Зниженими виявилися й концентрації плазміногена й плазміну. При цьому ступінь


8-09-2015, 22:13