Технология ветеринарных лекарственных форм для инъекций

Контроль параметров и эффективности стерилизации осуществляют с помощью контрольно-измерительных приборов, химических (например, использование вещества, изменяющего свой цвет или физическое состояние при определенных параметрах стерилизации) и биологических (проводят с помощью биотестов – объектов из установленного материала, обсемененных тест-микроорганизмами) методов.

Стерилизация растворами осуществляется перекисью водорода и надкислотами в закрытых емкостях из стекла, пластмассы или емкостях, покрытых неповрежденной эмалью, при полном погружении изделия в раствор на время стерилизационной выдержки, после чего изделие должно быть промыто стерильной водой в асептических условиях. Применяют данный метод для изделий из полимерных материалов, резины, стекла, коррозийно-стойких металлов. Эффективность метода зависит от концентрации активного действующего вещества, времени стерилизационной выдержки и температуры стерилизующего раствора.

При стерилизации 6% раствором перекиси водорода температура стерилизационного раствора должна быть не менее 18С, время стерилизационной выдержки – 6 ч, при температуре 50°С – 3 ч. При стерилизации 1% раствором дезоксона-1 (по надуксусной кислоте) температура стерилизующего раствора должна быть не менее 18°С, время стерилизационной выдержки – 45 минут. Допускается использование других стерилизующих веществ, обеспечивающих стерильность и стабильность объекта, режим должен быть указан и обоснован в нормативно-технической документации.

Стерилизацию фильтрованием проводят для растворов термолабильных веществ с помощью глубинных и мембранных фильтров, задерживающих микроорганизмы и их споры. Мембранные фильтры характеризуются ситовых механизмом задержания и постоянных размером пор при эксплуатации (максимальный диаметр пор стерилизующего мембранного фильтра не превышает 0, 3 мкм).

Глубинные фильтры характеризуются сложным механизмом задержания (ситовый, адсорбционным, инерционным) и в большинстве случаев непостоянным размером пор. Для мембранным фильтров указывается в паспорте «точка пузырька» (минимальное давление газа, необходимое для вытеснения жидкости из фильтра) – величина, непосредственно связанная с максимальным диаметром пор в фильтре.

При стерилизации фильтрованием перед стерилизующим фильтром помещают один или несколько префильтров, поры которых больше или равны порам фильтра.

Глубинные фильтры и префильтры, содержащие асбестовые и стеклянные волокна, как правило, не должны применяться для стерилизации лекарственных средств, вводимых парентерально, но, в случае их использования после – должен быть установлен стерилизующий мембранный фильтр.

Перед началом фильтрования и после него проверяют герметичность собранной установки и целостность мембранного фильтра.

Глубинные фильтры с помощью этого теста не проверяют. Фильтрование проводят, применяя положительное давление (до 0, 7 МПа для мембранных фильтров) с нестерильной стороны установки. При использовании глубинных фильтров необходимо строго соблюдать указанные в паспорте температуру, рН, давление, следует, также, избегать гидравлических ударов, продолжительность фильтрования не должна превышать 8 часов.

Стерилизацию фильтрованием и розлив раствор проводят в асептических условиях. Эффективность стерилизации фильтрованием проверяют прямым посевом пробы фильтрата в питательную среду.

При радиационном методе стерилизации производят облучение объектов в конечной упаковке на гамма-установках, ускорителях электронов и других источниках ионизирующего излучения дозой 25 кГр (2, 5 Мрад) или другими дозами в зависимости от конкретных условий (микробная обсемененность продукции до стерилизации, радиорезистентность контаминантов, величина коэффициента надежности стерилизации). Стерилизацию проводят в соответствии со «Сводом правил, регламентирующих проведение в странах – членах СЭВ радиационной стерилизации лекарственных средств» и утвержденными инструкциями на каждый вид изделия.

Радиационный метод стерилизации может быть рекомендован для изделий из пластмасс, изделий одноразового использования в упаковке, перевязочных материалов, некоторых лекарственных средств и других видов медицинской продукции.

Испытание на токсичность проводят на здоровых белых мышах обоего пола массой около 20 г, на которых ранее не было никаких испытаний. Исследования строго регламентируются соответствующими нормативными документами, в которых определяется схема и порядок проведения опытов, условия содержания и рацион кормления животных, их число, способы введения препаратов, время, объем вводимого препарата, продолжительность наблюдения, описание состояния животных и т.д. препарат считают выдержавшим испытание, если в течение предусмотренного срока не погибнет ни одно животное.

Испытание на пирогенность лекарственных препаратов проводится для выявления нежелательных примесей - пирогенов, вызывающих при введении в организм лихорадочное состояние. Исследования проводят испытаний указаны Испытания проводят на здоровых кроликах обоего пола, не альбиносах, с массой тела от 2, 0 до 3, 5 кг по ГФ Х1, вып. 2.

Пирогены - высокомолекулярные вещества, в основном полисахариды - являются эндо- и экзотоксинами, высвобождаемыми при гибели клеток бактерий и грибов. Эндотоксины - относительно устойчивые к нагреванию липосахариднопротеиновые комплексы, содержащиеся в клеточных стенках многих грамм-отрицательных бактерий, таких как Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae и др. Экзотоксины - неустойчивые к нагреванию протеиновые комплексы, образуемые грамм-положительными бактериями такими, как Staphylococcus aureus, Staphylococcus pyrogenes.

Определение пирогенности испытуемого препарата проводится на кроликах и основано на измерении температуры тела у кроликов до и после инъекции. Выбор пал на кроликов по следующим причинам: они сверхчувствительны к пирогенам (0, 001 мкг на кг массы тела); в перерасчете на кг массы тела кролики и человек почти одинаково чувствительны к пороговой дозе пирогена эндотоксинового типа; кроликов обычно легко содержать; они имеют легко доступные ушные вены, в которые можно вводить большой объем и/или многократные инъекции.

Технологические стадии приготовления инъекционных и инфузионных растворов

В зависимости от природы лекарственных веществ, входящих в состав лекарственной формы и технологического процесса изготовления стерильные растворы делят на 2 группы: 1). Растворы, которые стерилизуют в конечной упаковке; 2). Растворы, изготовленные в асептических условиях на стерильном растворителе с использованием стерильной посуды без последующей термической стерилизации.

Изготовление стерильных растворов запрещается при отсутствии данных о химической совместимости лекарственных веществ, входящих в состав раствора, о технологии изготовления, о режиме стерилизации, методик анализа для полного химического контроля, тест-дозы для испытания на пирогенность.

Основные стадии и операции изготовления растворов для инъекций:

Подготовительные работы: подготовка помещения, оборудования, персонала, вспомогательных материалов, мытье и стерилизация флаконов, обработка резиновых пробок и алюминиевых колпачков, получение воды очищенной и воды для инъекций, подготовка лекарственных веществ. Вещества, необходимые для приготовления лекарственных средств в асептических условиях хранят в плотно закрывающихся штангласах в условиях, исключающих их загрязнение, штангласы перед каждым заполнением моют и стерилизуют.

Приготовление раствора:

Проведение расчетов, отмеривание растворителя, отвешивание лекарственных веществ. Стерильные растворы готовят массо-объемным способом (доведением до объема), при необходимости производят пересчет массы вещества на безводное (например, глюкоза, глицерин, кальция хлорид, магния хлорид, натрия ацетат);

Растворение лекарственных веществ: в емкости, в части воды для инъекций, растворяют лекарственные вещества с учетом их растворимости, при необходимости добавляют вспомогательные вещества. Раствор перемешивают, доводят растворителем объем до требуемого объема. В случае отсутствия мерной посуды больших объемов для определения количества растворителей используют коэффициент увеличения объема;

Полный химический анализ раствора на подлинность и количественное содержание действующих веществ, а также изотонирующих и стабилизирующих, контроль величины рН.

Фильтрование методом микрофильтрации (для очистки раствора от механических включений и микроорганизмов) с одновременным дозированием раствора; укупорка резиновыми пробками. Оптимально фильтрование, дозирование и укупорку производить в ламинарном потоке чистого воздуха.

Бракераж 1: первичный визуальный контроль на отсутствие механических включений. Растворы просматриваются невооруженным глазом на расстоянии 25 см от флакона. Контролирующий должен иметь остроту зрения 1. При наличии механических включений возможна повторная фильтрация. Контроль объема раствора: объем раствора, выбранного из сосуда калиброванным шприцем после вяытеснения воздуха и заполнения иглы или после выливания в цилиндр, не должен быть меньше номинального (объем продукции, который должна содержать в себе единица упаковки, рассчитанный по размерам, указанным в чертежах или технической документации без допустимых отклонений).

Подготовка к термической стерилизации: обкатка флаконов алюминиевыми колпачками, контроль герметичности укупорки, маркировка посредством надписи на крышке, штамповкой или прикреплением металлического жетона.

Термическая стерилизация: загрузка парового стерилизатора, стерилизация и контроль режима стерилизации, выгрузка стерилизатора. Интервал времени от начала изготовления раствора до стерилизации не должен превышать 3 часов, повторная стерилизация недопустима.

Бракераж 2: контроль на отсутствие механических включений, анализ раствора на качественное и количественное содержание действующий веществ и определение рН, микробиологический контроль растворов на стерильность и апирогенность (проводится в контрольно-аналитических лабораториях).

Стерильные растворы считаются забракованными при несоответствии по внешнему виду, величине рН, подлинности и количественному содержанию входящих веществ (действующих и вспомогательных), наличию видимых механических включений, недопустимых отклонений от номинального объема раствора, нарушении фиксированности укупорки, нестерильности, апирогенности.

Оформление и отпуск: наклейка этикеток, написание паспорта письменного контроля, контроль при отпуске.

Основная этикетка «Для инъекций» должна содержать номер аптеки, номер рецепта, Ф.И.О. больного, наименование раствора на латинском языке с указанием концентрации и объема, способ введения, дату изготовления, срок годности, номер анализа (как правило, двойной – до и после стерилизации).

Дополнительные этикетки: «Стерильно» - в случае, если раствор подвергался термической обработке, или «Приготовлено асептически»

Частная технология приготовления инъекционных и инфузионных растворов в ветеринарной практике

Инфузионные растворы в ветеринарии

1). Раствор глюкозы 5 %, 10 %, 25 % и 40 % - препарат, представляющий собой прозрачную бесцветную или слегка желтоватую жидкость.

Для ветеринарных целей применяют изотонические (5 %) и ги-пертонические (10-40 %) растворы глюкозы. При введении в вену гипертонических растворов глюкозы повышается осмотическое давление крови, усиливается ток жидкости из тканей в кровь, повышаются процессы обмена веществ, улучшаются антитоксическая функция печени и работа сердца, расширяются кровеносные сосуды, усиливается диурез. Глюкоза стимулирует синтез гормонов и ферментов в организме животных, повышает защитные силы организма.

Растворы глюкозы 5 %, 10 %, 25 % и 40 % применяют при токси-коинфекциях, различных интоксикациях (отравлениях ртутью, мышьяком, синильной кислотой и ее солями, окисью углерода и другими вещества-ми), заболеваниях печени (гепатиты, циррозы), при отеке и гангрене лег-ких, декомпенсации сердечной деятельности, желудочно-кишечных заболеваниях с явлениями интоксикации, гипотонии, атонии преджелудков у жвачных, ацетонемии, послеродовой гемоглобинурии, кетонурии и токсемии у коров, кетонурии у овец.

Препарат является компонентом различных кровезаменяющих, про-тивошоковых и регидратационных жидкостей, растворителем для лекарственных средств при внутривенном введении с целью ослабления их ток-сического влияния.

Растворы глюкозы назначают слабым и истощенным животным как энергетическое и диетическое средство. В зависимости от тяжести заболевания препарат вводят живот-ным внутрь или внутривенно 1-2 раза в день в следующих дозах (в мл на одно животное):

Растворы глюкозы стабильны при рН от 3, 0 до 4, 1. При рН менее 3, 0 происходит окисление глюкозы с образованием 5-оксиметилфурфурола, уксусной, муравьиной и глюкуроновой кислот. При рН более 4, 1 образуются манноза и фруктоза, которые впоследствии окисляются до молочной и пировиноградной кислот, вследствие чего растворы желтеют. Механизм стабилизации заключается в использовании стабилизатора или субстанции глюкозы, для которой нормируется величина оптической плотности D≤0, 25, что ограничивает содержание 5-оксиметилфурфурола.

Особенности технологического процесса изготовления рассмотрим на примере 10% раствора глюкозы объемом 500 мл.

Состав раствора на 1 л:

Глюкозы безводной 50 г, 100 г, 250 г или 400г

Раствора соляной кислоты 0, 1 н. до рН 3, 0-4, 1

Натрия хлорида 0, 26г

Воды для инъекций до 1 л.

Глюкоза представляет собой бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, сладкий на вкус. Растворима в воде, малорастворима в спирте. Влажность 10%.

При изготовлении используют один из двух стабилизаторов: 1). Стабилизатор Войбеля: на 1 л раствора глюкозы берут 0, 1М хлористоводородную кислоту до рН 3, 0-4, 1, натрия хлорида 0, 26 г; 2). Стабилизатор аптечный: на 1 л стабилизатора берут 8, 3% хлористоводородной кислоты 4, 4 мл, натрия хлорида 5, 2 г, воды для инъекций до 1 л. На 1 л раствора глюкозы используют 50 мл аптечного стабилизатора (т.е. в соотношении 5% от объема приготовляемого раствора)

Расчеты: Vo = 500 ml;

m(глюкозы)= 10*500/100= 50, 0 г

m(глюкозы с уч. влажности)= 50*100/(100-10) = 55, 56 г

V(апт.стаб.)= 500*0.05 = 25 ml

ППК:

Aqua pro injectionibus q.s.

Glucosum 55, 56 (hydr. 10%)

Stabilisator officinale 25 ml

Aqua pro injectionibus ad 500 ml

________________________________

Vo = 500 ml ± 1% (495 – 505 ml)

Sterilisetur! 120C 8 min

№анализа ½

Изготовил: Расфасовал:

Проверил: Отпустил:

рН = 3, 0-4, 1 дата изготовления:

Технологический стадии изготовления аналогичны вышеперечисленным (стр.11), в качестве особенностей технологии можно выделить:

Дополнительные требования к субстанции глюкозы: отсутствие пирогенных веществ.

До стерилизации производят качественный и количественный анализ глюкозы, хлористоводородной кислоты и натрия хлорида, определяют величину рН. Стерилизуют насыщенным паром по давлением при 120ºС в течение 8 минут. После стерилизации производят качественный и количественный состав глюкозы, определяют величину рН.

Срок годности приготовленного раствора составляет 30 суток.

2). Кальция хлорида 10 % раствор представляет собой прозрачную бесцветную, стерильную жидкость.

Кальция хлорид играет важную роль в жизнедеятельности организма. Он активизирует ретикулоэндотелиальную систему и фагоцитарную функцию лейкоцитов, повышает тонус симпатической нервной системы, увеличивает выделение адреналина, уменьшает проницаемость сосудов, проявляет противовоспалительное действие и предупреждает развитие отеков. Ионы кальция необходимы для осуществления процессов передачи нервных импульсов, сокращения скелетных мышц и мышц сердца, формирования костной ткани и свертывания крови.

Кальция хлорида 10 % раствор для инъекций назначают в целях повышения содержания кальция в крови, в качестве противовоспалительного, кровоостанавливающего и десенсибилизирующего средства, для нормализации деятельности симпатической нервной системы при следующих патологических состояниях: пневмонии, плеврите, токсических поражениях печени; аллергических заболеваниях (сывороточная болезнь, кровопятнистая болезнь лошадей, хроническая крапивница у лошадей и крупного рогатого скота), аллергических осложнениях, связанных с применением лекарственных препаратов; кровотечениях (маточных, желудочно-кишечных, легочных, послеоперационных) для уменьшения проницаемости сосудов при геморрагических, воспалительных и экссудативных процессах; кожных заболеваниях (зуде, экземе, дерматозах и др.); в акушерско-гинекологической практике для стимуляции родовой деятельности, ускорения отделения задержавшегося последа, при эндометритах, родильном парезе, послеродовой гематурии у коров; гипотонии и атонии преджелудков, геморрагическом гастроэнтерите, тетании молодняка; при вегетативных неврозах, эклампсии у собак, ацетонемии у коров, паралитической миоглобинурии у лошадей; при отравлении солями магния, щавелевой кислотой, растворимыми солями щавелевой и фтористой кислот, натрия хлоридом.

Препарат вводят только внутривенно. Внутримышечное и подкожное введение недопустимо, ввиду выраженного раздражающего действия препарата, приводящего к некрозу тканей. При случайном попадании раствора кальция хлорида под кожу для предотвращения некроза тканей, вокруг места инъекции необходимо введение большого количества раствора натрия хлорида 0, 9 % изотонического.

Особенности технологического процесса изготовления рассмотрим на примере 10% раствора кальция хлорида объемом 150 мл.

Состав раствора на 1 л:

Кальция хлорида 100 г

Воды для инъекций до 1 л.

Кальция хлорид представляет собой бесцветные кристаллы или кристаллические сростки без запаха, горько-соленого вкуса. Очень легко растворим в воде (4:1), вызывая при этом охлаждение раствора, легко растворим в спирте. Чрезвычайно гигроскопичен, на воздухе расплавляется. При температуре 34°С плавится в своей кристаллизационной воде.

Расчеты: Vo = 150ml;

m(кальция хлорида)= 10*150/100= 15, 0 г

ППК:

Aqua pro injectionibus q.s.

Calcii chloridum 15, 0

Agua pro injectionibus ad 150 ml

________________________________

Vo = 150 ml ± 3% (145, 5 – 194, 5 ml)

Sterilisetur! 100ºC 30 min

№анализа 3/4

Изготовил: Расфасовал:

Проверил: Отпустил:

дата изготовления:

Технологический стадии изготовления аналогичны вышеперечисленным (cтр.11), в качестве особенностей технологии можно выделить:

Дополнительные требования к субстанции кальция хлорида: отсутствие органических примесей (растворимость в этаноле) и примеси железа.

До стерилизации производят качественный и количественный анализ кальция хлорида, определяют величину рН. Стерилизуют текучим паром при в течение 30 минут. После стерилизации производят качественный и количественный состав кальция хлорида, определяют величину рН.

Срок годности приготовленного раствора составляет 30 суток.

3). Раствор натрия хлорида изотонического 0, 9% - препарат, представляющий собой прозрачную бесцветную жидкость солоноватого вкуса, pH 5, 0-7, 0.

Раствор натрия хлорида изотонического 0, 9% изотоничен плазме крови животных, регулирует кислотно-щелочное равновесие организма. Препарат используют при больших потерях организмом жидкости (кровотечения, токсическая диспепсия), а также при явлениях шока и интоксикациях, при катаральных процессах препарат разжижает слизь, облегчает ее отделение и тем способствует ликвидации воспалительного процесса. Используют при вагинитах, метритах, стоматитах. Препарат используют также для растворения различных лекарственных препаратов.

Раствор вводят подкожно или внутривенно в следующих дозах:

Особенности технологического процесса изготовления рассмотрим на примере 0, 9% раствора натрия хлорида объемом 300 мл.

Состав раствора на 1 л:

Натрия хлорида 9 г

Воды для инъекций до 1 л.

Натрия хлорид представляет собой белые кубические кристаллы или белый кристаллический порошок, без запаха, соленого вкуса, растворим в трех частях воды (растворимость при 20°С - 36, 0; при 100°С - 39, 1), слабо растворим в глицерине и метаноле.

Расчеты: Vo = 300 ml;

m(натрия хлорида)= 0, 9*300/100= 2, 7 г

ППК:

Aqua pro injectionibus q.s.

Natrii chloridum 2, 7

Aqua pro injectionibus ad 300 ml

________________________________

Vo = 300 ml ± 1% (497 – 503 ml)

Sterilisetur! 120ºC 12 min

№анализа 5/6

Изготовил: Расфасовал:

Проверил: Отпустил:

дата изготовления:

Технологический стадии изготовления аналогичны вышеперечисленным (стр.11), в качестве особенностей технологии можно выделить:

Дополнительные требования к субстанции натрия хлорида: субстанция марки «х.ч.», отсуствие пирогенных веществ. С целью разрушения пирогенных веществ натрия хлорид перед приготовлением растворов нагревают в открытой стеклянной или фарфоровой посуде в воздушных стерилизаторах при 180ºС 2 часа при толщине слоя порошка не более 6-7 см, после чего закрывают и используют в течение 24 часов.

До стерилизации производят качественный и количественный анализ натрия хлорида, определяют величину рН. Стерилизуют насыщенным при 120ºС в течение 12


9-09-2015, 00:39