2.3 Определение прозрачности и мутности растворов

Прозрачность и степень мутности жидкости по ГФ X (с. 757) и ГФ XI, вып. 1 (с. 198) устанавливают путем сравнения при вертикальном расположении пробирок испытуемой жидкости с тем же растворителем или с эталонами. Жидкость считают прозрачной, если при ее освещении матовой электролампой (мощностью 40 Вт) на черном фоне не наблюдается присутствие нерастворенных частиц, кроме единичных волокон. По ГФ X эталоны представляют собой взвесь, полученную из определенных количеств белой глины. Эталонами для определения степени мутности по ГФ XI служат взвеси в воде из смесей определенных количеств гидразина сульфата и гекса- метилентетрамина. Вначале готовят 1%-ный раствор гидразина сульфата и 10%-ный раствор гексаметилентетрамина. Смешиванием равных объемов этих растворов получают исходный эталон.

В общей статье ГФ XI приведена таблица, в которой указаны количества основного эталона, необходимые для приготовления эталонных растворов I, II, III, IV. Здесь же указана схема просмотра прозрачности и степени мутности жидкостей.

Окраску жидкостей по ГФ XI, вып. 1 (с. 194) устанавливают путем сравнения испытуемых растворов с равным количеством одного из семи эталонов при дневном отраженном свете на матово- белом фоне. Для приготовления эталонов используют четыре основных раствора, полученных смешением в различных соотношениях исходных растворов хлорида кобальта, дихромата калия, сульфата меди (II) и хлорида железа (III). В качестве растворителя для приготовления основных растворов и эталонов используют раствор серной кислоты (0,1 моль/л).

Бесцветными считают жидкости, не отличающиеся по цвету от воды, а растворы — от соответствующего растворителя.

Адсорбционная способность и дисперсность также являются показателями чистоты некоторых лекарственных препаратов.

Очень часто используют для обнаружения примесей органических веществ испытание, основанное на их взаимодействии с концентрированной серной кислотой. Последняя при этом может выступать в роли окислителя или дегидратирующего средства.

В результате таких реакций образуются окрашенные продукты. Интенсивность полученной окраски не должна превышать соответствующего эталона цветности.

Для установления чистоты лекарственных препаратов широко используют определение золы (ГФ XI, вып.2, с.24). Прокаливанием навески препарата в фарфоровом (платиновом) тигле устанавливают общую золу. Затем после добавления разведенной соляной кислоты определяют золу, нерастворимую в соляной кислоте. Кроме того, определяют также сульфатную золу, получаемую после нагревания и прокаливания навески препарата, обработанной концентрированной серной кислотой.

Один из показателей чистоты органических лекарственных препаратов — содержание остатка после прокаливания.

При установлении чистоты некоторых лекарственных препаратов проверяют также наличие восстанавливающих веществ (по обесцвечиванию раствора перманганата калия), красящих веществ (бесцветность водного извлечения). Обнаруживают также водорастворимые соли (в нерастворимых препаратах), вещества, нерастворимые в этаноле, и примеси, нерастворимые в воде (по эталону мутности).

2.4 Оценка химических констант

Для оценки чистоты масел, жиров, воска, некоторых сложных эфиров используют такие химические константы, как кислотное число, число омыления, эфирное число, йодное число (ГФ XI, вып. 1, с. 191, 192, 193).

Кислотное число — масса гидроксида калия (мг), которая необходима для нейтрализации свободных кислот, содержащихся в 1 г исследуемого вещества.

Число омыления — масса гидроксида калия (мг), которая необходима для нейтрализации свободных кислот и кислот, образующихся при полном гидролизе сложных эфиров, содержащихся в 1 г исследуемого вещества.

Эфирное число — масса гидроксида калия (мг), которая необходима для нейтрализации кислот, образующихся при гидролизе сложных эфиров, содержащихся в 1 г исследуемого вещества (т.е. разность между числом омыления и кислотным числом).

Йодное число — масса иода (г), которая связывает 100 г исследуемого вещества.

В ГФ XI приведены методики установления указанных констант и способы их расчета.

Глава 3. Химические методы анализа

3.1 Особенности химических методов анализа

Эти методы используются для установления подлинности лекарственных веществ, испытаний их на чистоту и количественного определения.

Для целей идентификации используют реакции, которые сопровождаются внешним эффектом, например изменением окраски раствора, выделением газообразных продуктов, выпадением или растворением осадков. Установление подлинности неорганических лекарственных веществ заключается в обнаружении с помощью химических реакций катионов и анионов, входящих в состав молекул. Химические реакции, применяемые для идентификации органических лекарственных веществ, основаны на использовании функционального анализа.

Чистота лекарственных веществ устанавливается помощью чувствительных и специфичных реакций, пригодных для определения допустимых пределов содержания примесей.

Химические методы оказались самыми надежными и эффективными, они дают возможность выполнить анализ быстро и с высокой достоверностью. В случае сомнения в результатах анализа последнее слово остается за химическими методами.

Количественные методы химического анализа подразделяют на гравиметрический, титриметрический, газометрический анализ и количественный элементный анализ.

3.2 Гравиметрический (весовой) метод

Гравиметрический метод основан на взвешивании осажденного вещества в виде малорастворимого соединения или отгонки органических растворителей после извлечения лекарственного вещества. Метод точен, но длителен, так как предусматривает такие операции, как фильтрование, промывание, высушивание (или прокаливание) до постоянной массы.

Из неорганических лекарственных веществ гравиметрическим методом можно определять сульфаты, переводя их в нерастворимые соли бария, и силикаты, предварительно прокаливая до диоксида кремния.

Рекомендуемые ГФ методики гравиметрического анализа препаратов солей хинина основаны на осаждении основания этого алкалоида под действием раствора гидроксида натрия. Аналогично определяют бигумаль. Препараты бензилпенициллина осаждают в виде N -этилпиперидиновой соли бензилпенициллина; прогестерон — в виде гидра- зона. Возможно применение гравиметрии для определения алкалоидов (взвешиванием свободных от примесей оснований или пикратов, пикролонатов, кремневольфраматов, тетрафенилборатов), а также для определения некоторых витаминов, которые осаждают в виде нерастворимых в воде продуктов гидролиза (викасол, рутин) или в виде кремневольфрамата (тиамина бромид). Известны также гравиметрические методики, основанные на осаждении из натриевых солей кислотных форм барбитуратов.

3.3 Титриметрические (объемные) методы

Наибольшее применение получил титриметрическии метод. Название происходит от слова "титр" (фр.) — концентрация. Основная операция метода—титрование, заключающаяся в постепенном приливании к раствору анализируемого вещества титрованного раствора до точки эквивалентности. По измеренному объему титрованного раствора рассчитывают количественное содержание вещества.

Титриметрическии метод анализа получил широкое распространение потому, что он позволяет использовать разнообразные химические реакции и определять вещества, учитывая их свойства и строение. Он выполняется быстро, с большой степенью точности, не нуждается в сложном оснащении и может использоваться как в лабораториях, так и в аптеках.

Для количественного определения лекарственного вещества титриметрическим методом необходимы титрованный (стандартный) раствор, набор простой лабораторной посуды (бюретки, пипетки, мерные колбы колбы для титрования) и средств фиксации точки эквивалентности (конечной точки титрования). Последнюю фиксируют как с помощью индикаторов, так и с помощью физико- химических методов, измеряя приборами физическую константу системы (потенциометрическое, амперометрическое титрование и др. способы). Однако не всякая химическая реакция может быть применима для процесса титрования. К реакциям, используемым в титриметрическом методе, предъявляются следующие требования:

1. возможность фиксировать точку эквивалентности (конечную точку титрования);

2. количественное протекание реакции, т. е. в реакцию должно вступить 100 % анализируемого вещества. Для этого необходимо строго соблюдать определенные условия титрования:

3. реакция должна протекать быстро;

4. не допускаются побочные реакции.

В зависимости от типа реакции, положенной в основу титрования, различают;

· кислотно-основное титрование;

· осадительное титрование;

· комплексиметрическое титрование;

· комплексонометрическое титрование;

· окислительно-восстановительное титрование.

Кислотно-основное титрование осуществляется в воде и в неводных средах. Данный метод используется в 40 процентах методик, применяющихся для анализа лекарственных веществ. Им определяют концентрацию кислот, оснований, солей. В основе титрования лежит реакция взаимодействия протонов с гидроксид-ионами: НзО⁺ + ОН^- = 2Н₂ О. Титрованными (стандартными растворами являются растворы сильных кислот и сильных оснований. В процессе титрования изменяется рН системы. В зависимости от свойств определяемого вещества точка эквивалентности при титровании в воде может соответствовать различным величинам рН: Очевидно важно подобрать индикатор таким образом, чтобы величина рН в точке эквивалентности находилась в интервале перехода окраски выбранного индикатора.

В качестве индикаторов служат красители, изменяющие окраску в широком интервале рН от 1,2 до 10,5. Наиболее часто используются индикаторы: метиловый оранжевый (3,1—4,4); метиловый красный (4,8—6,0); фенолфталеин (8,2—10,0); тимол-фталеин (9,4—10,6).

Пример подбора индикатора. Подобрать индикатор для определения концентрации бензойной кислоты С₆ Н₅ СООН.

Решение. В процессе титрования бензойной кислоты (рК_а =4,20) раствором гидроксида натрия образуется соль бензоат натрия

С₆ Н₅ СООН+NаОН = С₆ Н₅ СOONа+Н₂ 0

Бензоат натрия в воде подвергается процессам диссоциации и гидролиза:

С₆ Н₅ СООNа -> С₆ Н₅ СОО^- + Nа⁺ ;

С₆ Н₅ СОО^- + Н₂ 0 = С₆ Н₅ СООН + ОН^- .

В растворе накапливается определенное количество ОН^- , их концентрация превысит концентрацию протонов, и поэтому величина рН будет более 7. Это подтверждается приведенными ниже расчетами по формуле рН для растворов солей слабых кислот и сильных оснований: рН = 7 + ½*рК_а + ½*lgС_соли , где рК_а = 4,20 (табличная величина), а С_соли определяют, ориентируясь на концентрацию титрованного раствора. Если титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия, то С_соли = 0,1 моль/л. В этом случае lgС = lg0,1 и lgС = -1; ½*0,1 = -0,5. Подставив значения рКа и ½*lgС в рН = 7 + ½*4,20— 0,5=8,6, найдем значение рН в точке эквивалентности. Эта величина находится в интервале рН для фенолфталеина (8,2 — 10,0), следовательно, бензойную кислоту нужно титровать с индикатором фенолфталеином.

Значительное количество лекарственных веществ проявляет способность отщеплять или присоединять протоны и согласно современным теориям являться кислотами или основаниями. Мерой кислотности вещества служит величина показателя кислотности рК_а = -1gК_а , где К_а — константа ионизации. Чем меньше величина рК_а , тем сильнее кислота, тем легче отщепляются протоны. Аналогично рК_в — показатель основности вещества. Чем меньше величина рК_в , тем сильнее основание, тем активнее вещество присоединяет протоны. Значения рК_а и рК_в для одного и того же вещества в разных растворителях различны, и этот фактор используют для выбора условий титрования.

ГФ XI приводит значения рК_а для ряда лекарственных веществ в различных растворителях. Зная величину рК_а , можно решить вопрос о возможности и условиях титрования вещества. Например, для соляной кислоты в воде рК_а =0,8; для уксусной кислоты рК_а =4,75; для ацетилсалициловой кислоты рК_а =3,50. Эти кислоты можно титровать в воде раствором гидроксида натрия. Если величина рК_а больше восьми единиц рН, то водная среда не подходит. Например, для титрования барбитала (рК_а =7,47), фенола (рК_а =9,89), борной кислоты (рК_а =9,24) требуются особые условия. Барбитал титруют в среде диметилформамида бензольно-метанольным раствором гидроксида натрия. Борную кислоту превращают добавлением глицерина в диглицеринборную кислоту, которая является более сильной кислотой.

Свои основные свойства в водных и спиртовых средах проявляют лекарственные вещества, присоединяющие протон. Это—амидопирин (рК_в =9,2), гексаметилентетрамин (рК_в =9,1), алкалоиды, например кодеин (рК_в =6,0),. поэтому их можно титровать раствором сильной кислоты.

В водной среде кислотами титруют натриевые соли слабых кислот, так как в их растворе вследствие гидролиза образуется щелочная среда. Соли алкалоидов, в водных растворах которых возникает кислая среда вследствие гидролиза, титруют раствором гидроксида натрия. В процессе титрования солей образуются кислоты или основания, присутствие их оказывает существенное влияние на рН раствора, поэтому их удаляют путем экстрагирования растворителями, не смешивающимися с водой. Например, салицилат натрия, бензоат натрия титруют в присутствии эфира. А соли алкалоидов в присутствии спиртово-хлороформной смеси (1:1). Для алкалиметрического определения аминокислот используется метод формольного титрования (титрование по Серенсену). Наличие аминогруппы, способной присоединять протоны, и карбоксильной группы, отдающей протоны, приводит к тому, что в водных растворах аминокислоты существуют в виде диполярных ионов ⁺ NH₃ -R-СОО^- , поэтому полностью оттитровать такие вещества раствором гидроксида натрия не удается. Во избежание этого в раствор перед титрованием добавляют нейтрализованный формалин. Образуется ТЧ-метиленовое производное и устраняется влияние аминогруппы

Если вещество — очень слабая кислота с рК_а > 9, например теофиллин (рК_а =11,40), его непосредственно оттитровать нельзя. В таком случае прибегают к заместительному титрованию, сущность которого заключается в том, что к раствору анализируемого вещества добавляют несколько капель раствора нитрата серебра. Выделяющееся эквивалентное количество азотной кислоты определяют, алкалиметрически:

Титрование в неводных средах имеет преимущество перед водным титрованием потому, что позволяет определять концентрацию слабых кислот и оснований, часто мало растворимых в воде. Этот метод позволяет также определять соли слабых кислот и слабых оснований, которые невозможно оттитровать в воде. Удобен метод и для анализа многокомпонентных смесей,, часто без их предварительного разделения. Метод позволяет определять физиологически активную часть в солях алкалоидов.

Метод неводного титрования дает более точные результаты по сравнению с титрованием в воде, так как вследствие небольшого поверхностного натяжения неводных растворителей размеры капель титрованных растворов меньше капель водных растворов.

В теории неводного титрования большую роль играет влияние растворителя, на кислотно-основные свойства анализируемого вещества. Для неводного титрования применяются различные растворители, которые по своим свойствам делятся на четыре группы.

Основные (протофильные) растворители легко присоединяют протоны, усиливают кислотные свойства титруемых веществ. Среди них — диметилформамид НСОN(СН₃ )₂ , пиридин, жидкий аммиак и др. В среде основных растворителей легко титруются слабые кислоты, кислые формы .барбитуратов, сульфаниламидов, фенолы. Кислотность этих соединений в среде данных растворителей повышается, и тем самым улучшается процесс и результаты титрования. Титрантом служит раствор гидроксида натрия в смеси метанола и бензола или раствор метилата натрия. В качестве индикатора применяют тимоловый синий. Например, при титровании барбитала в среде диметилформамида раствором гидроксида натрия происходят следующие процессы:

2. Кислотные (протогенные) растворители: муравьиная кислота НСООН, уксусная кислота СН₃ СООН (безводная), уксусный ангидрид и др. Они легко отдают протоны, усиливая основные свойства веществ. Титрантом служит раствор хлорной кислоты, а индикатором — раствор кристаллического фиолетового, тропеолина 00 или метилового оранжевого. Растворы титранта и индикатора готовят в безводной уксусной кислоте. Суммарно процесс нейтрализации слабого органического основания хлорной кислотой представлен следующей схемой:

R₃ N + HClO₄ → [R₂ N • H⁺ ]ClO₄ ^-

Подобно происходит титрование производные пиридина (никотинамид, фтивазид), алкалоидов, представляющих собой слабые основания.

Амфотерные (амфипротные) растворители: вода Н₂ О, этанол С₂ Н₅ ОН, метанол СН₃ ОН и др. Эти растворители могут отдавать свои или присоединять протоны от титруемых веществ. В амфипротных растворителях титруют смеси различных кислот.

Индифферентные (апротонные) растворители: углеводороды — бензол и его производные, галоген-производные углеводородов (хлороформ, четыреххлористый углерод и др.). Молекулы этих растворителей не способны ни отдавать, ни присоединять протоны. В них титруются смеси оснований.

Недостатком неводного титрования является необходимость иметь герметизированную титровальную установку. Работа предполагает использование токсичных, летучих растворителей. Однако метод позволяет определять концентрацию солей слабых кислот и слабых оснований, что не всегда возможно в водной среде. Ацетат калия титруется хлорной кислотой по схеме

СН₃ СООК + HClO₄ →KClO₄ + СН₃ СООН.

Титрование солей слабых оснований (R₃ N • HA) •можно выразить следующей схемой

R₃ N • HA + HClO₄ → [R₃ N • H]ClO₄ + HA.

Так титруются адреналин и норадреналин гидротартраты, нафтизин, цитрат дитразина, соли алкалоидов (фосфат кодеина, гидротартрат платифиллина, сульфат атропина, бензоат сферофизина). Однако соли галогенводородных кислот (гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды) алкалоидов и азотсодержащих оснований не могут быть непосредственно оттитрованы хлорной кислотой, так как галоген-ионы проявляют кислотные свойства даже в среде безводной уксусной кислоты и поэтому могут влиять на переход цвета индикатора в точке эквивалентности. Титрование солей галогенводородных кислот выполняют в присутствии ацетата ртути (II), который связывает галоген-ионы в малодиссоциированные соединения (дихлорид, дибромид или дийодид ртути), и титрование идет с хорошими результатами по схеме

2R₃ N • HX + Hg(CH₃ COO)₂ → HgX₂ + 2[R₃ NH]⁺ CH₃ COO^- .

2[R₃ NH]⁺ CH₃ COO^- + 2HClO₄ → 2[R₃ NH]⁺ ClO₄ + 2CH₃ COOH.

Возможность и оптимальные условия титрования в неводных средах определяются величиной константы титрования К_т , которую рассчитывают, исходя из величин ионного произведения среды К_i и К_а — константы диссоциации титруемого вещества в этой среде, по формулам для кислот К_т = К_i /К_а , для оснований К_т =К_а или рК_т =рК; -рК_а и рК_т =рК_а . Чем меньше числовое значение К_т и чем больше рК_т , тем условия титрования лучше. Значения величины К_i ; и рК_i ; для ряда растворителей и К_а , а также рК_а для некоторых лекарственных веществ приведены в ГФ XI.

Пример выбора среды для количественного определения ацетилсалициловой кислоты.

Величина рК_i этанола 19,1; воды — 14. Для ацетил-салициловой кислоты рК_а =3,50. В воде рК_т =14-3,50=10,5; в этаноле рК_т =19,1-3,50=15,6.

Величина рК_т в этаноле больше, следовательно в этом растворителе условия титрования ацетилсалициловой кислоты лучше.

В ряде случаев для титрования применяют смеси неводных растворителей с апротонными растворителями: бензолом, хлороформом и др., присутствие которых уменьшает ионное произведение среды К; что способствует улучшению условий титрования.

Осадительное титрование. В основу метода положе на реакция образования малорастворимого соединения, В фармацевтическом анализе широко используют аргентометрию, которая предполагает взаимодействие галогенов с нитратом серебра:

МеНаl + АgNО₃ → АgНаl↓ + МеNO₃ .

Применяется метод в виде прямого (методы Мора, Фаянса) и обратного титрования (метод Фольгарда) Титрантами являются 0,1 М и 0,05 М растворы нитрат серебра и тиоцианата аммония.

По методу Мора титрование раствором нитрата серебра выполняют при рН 6,5—10,0 в присутствие 5—7 капель 5 %-ного водного раствора хромата калия в качестве индикатора. В процессе титрования образуются малорастворимые галогениды серебра, и, когда и осаждение закончится полностью, образуется красный осадок хромата серебра, свидетельствующий о достижении точки эквивалентности:

К₂ СrО₄ , + 2АgNO₃ → Ag₂ СrО₄ ↓ + 2КNO₃

Этим методом определяют концентрацию хлоридов и бромидов. Иодиды определять не рекомендуется, потому что появление красной окраски происходит ранее точки эквивалентности, что объясняется адсорбцией иодид-ионов поверхностью осадка.

Метод Фаянса применяется для определения концентрации йодидов, но он может использоваться также для хлоридов и бромидов. В отличие от метода Мора, титрование выполняется не только в нейтральной среде, но и в среде уксусной кислоты с водным раствором эозината натрия в качестве индикатора. В точке эквивалентности


8-09-2015, 20:00