Перспективи розвитку технології аерозольних лікарських форм

• можливість застосування в дітей, літніх, осіб з неврологічними порушеннями;

• проведення інгаляцій не вимагає контролю з боку хворого й медичного персоналу;

• можливість введення дуже більших доз ЛС;

• можливість застосування різних ЛС через один інгаляційний пристрій.

Разом з тим небулайзери мають потребу у відході й періодичній дезінфекції. Області застосування небулайзерів:

· інгаляційна терапія в дітей, літніх;

· гострий напад БА;

· важкі випадки ХОБЛ, при яких швидкість повітряного потоку різко обмежена;

· постійна інгаляційна терапія (бронхоектатична хвороба, хронічний обструктивний бронхіт).

· постійна інгаляційна терапія (бронхоектатична хвороба, хронічний обструктивний бронхіт).

Вибір засобу доставки

Вибір засобу доставки ЛС залежить від здатності хворого адекватно застосовувати інгалятор. Більшість хворих із хронічними захворюваннями легенів можуть успішно застосовувати найбільш простий і порівняно дешевий вид інгалятора - АДІ. Дітям і людям похилого віку можна рекомендувати АДІ зі спейсером або АДІ «легке дихання». Нарешті, в останні роки широке поширення одержують ПІ й небулайзеры. Небулайзеры особливо показані для інгаляційної терапії в дітей дошкільного віку, старих і пацієнтів з вираженим обмеженням повітряного потоку.

Види аерозольних систем

Двофазні аерозольні системи

В аерозольному впакуванні пропілент може перебувати в газоподібному й рідкому стані. У випадку, якщо концентрат утворить із рідким пропілентом розчин, аерозольну систему називають двофазною. Газове середовище в балоні складаються з парів пропіленту й стисненого газу й летучих компонентів аерозольного концентрату.

Тиск газової фази пропіленту поширюється рівною мірою на всі внутрішні стінки впакування. Видача вмісту відбувається в тому випадку, якщо атмосферний тиск буде нижче внутрішнього тиску в балоні. При видачі зріджений пропілент швидко випаровується й викликає розпилення продукту у вигляді дрібних крапельок, туману або піни.

Для більшості систем застосовуються розчинники: спирт етиловий, жирні й рослинного масла, етил ацетат, ацетон. Якщо в якості пропіленту в аерозольній системі використовують стиснений газ, як розчинники можуть застосовуватися вода, гліцерин, гліколі, поліетиленоксиди й ін.

Тому залежно від розчинників концентрати-розчини підрозділяються на: водні, спиртові, водно-спиртові й неводні. Прикладом аерозолів-розчинів можуть служити препарати «Інгаліпт», «Каметон», «Камфомен», «Ефатин» і ін.

Двофазні аерозольні системи можуть бути видані з упакування у вигляді розчину з наступним утворенням плівки, у вигляді піни або крему.

У світовій практиці відома велика кількість плівкоутворювальних аерозолів. Їх застосовують у гінекології, ветеринарії, педіатрії, отоларингології, дерматології. В аерозольному балоні плівкоутворювального препарату звичайно перебуває розчин полімеру, лікарської речовини, пластифікатора й пропіленту, при розпиленні яких на поверхні шкіри або тканини утвориться швидко сохнухша й припасована плівка.

У якості водорозчинних плівкоутворювальних речовин застосовують сополімери типу вінілпірролідона з вінілацетатом, ацетобутират целюлози, полівінілпірролідон і ін. Для неводних плівкоутворювальних систем застосовують, наприклад, сополимер гідроксівінілхлориду ацетату й себацинової кислоти, модифікований малеіновою смолою, вінілацетат, бензойну смолу, метакрилову смолу, ацетат-бутират целюлози, поліметакрілати, акрилати, етилцеллюлозу, поліакрилати, різні хірургічні клеї на основі ефірів цианакриловои кислоти, желатино-резорциновий клей і інші речовини, які при наявності вологи полімеризуются. Їх застосовують для склеювання шкіри, стінок слизуватих шлунка, кишечника, бруньок, печінки, легких і інших органів.

Речовини, що застосовуються в якості плівкоутворювачів, не повинні дратувати шкіру й бути токсичними. плівка, Що Утвориться, повинна бути непроникної для мікроорганізмів, еластичної, міцної, мати високий ступінь адгезії, мати вираженими бактеріостатичні властивості; не повинна мати різкий або неприємний запах.

До переваг плівкоутворювальних складів ставляться: ізоляція ушкодженої поверхні від інфікування й тканин одягу постраждалого, економія часу при масовій обробці хворих, зручність, простота й легкість застосування.

Трифазні аерозольні системи

Більшість фармацевтичних аерозолів являє собою системи, у яких концентрат-розчин, емульсія або суспензія не змішуються з рідким пропілентом, і в балоні перебувають три окремі фази: газоподібна, тверда й рідка (див. мал.).

Значна кількість складів, що випускаються в нашій країні й за рубежем, являють собою емульсійні системи й видаються у вигляді пін. Вони складаються з водної фази, що містить поверхнево-активні речовини (УПАВШИ) і заемульгірований пропілент. Концентрація пропілента в них коливається від 3,5 до 89% , а для більшості пін вона становить 10-20% .

У якості емульгаторів для аерозольних емульсій, як і для звичайних, застосовуються всіляких ПАВ. У силу властивих їм фізико-хімічних властивостей вони, у сполученні із пропілентами, утворять піни.

Пінні препарати широко застосовують у багатьох областях медицини. У гінекології - для лікування запалення матки, для особистої гігієни жінок і як протизаплідні засоби, а також препаратів, що попереджають венеричні хвороби.

У проктології пінні препарати показані як ефективні засоби при лікуванні геморою, тріщин заднього проходу, проктитів, колітів і ін.

Для одержання піноутворюючих аерозолів необхідні ефективні піноутворювачі, у малих концентраціях забезпечуючи одержання рясної піни.

До складу піни можна вводити стероїди, речовини фунгіцидної дії, діуретіки, антибіотики, гормони, вітаміни, антитоксини, антигени, судинозвужувальні, кровоспинні, гістамні, седативні, протиревматичні засоби.

До аерозолів трифазних систем ставляться й аерозоль-суспензії. Це гетерогенні дисперсні системи, що характеризуються присутністю твердої фази, нерозчинної в рідкому аерозольному концентраті. Пропілент може бути включений або в дисперсну фазу, або в дисперсійне середовище. У кожному разі діюча речовина диспергірувано в нелетучому розчиннику.

Труднощі при створенні суспензійних аерозолів зустрічаються через агрегацію порошкоподібних часток, рекристалізації й осадження їх на стінках аерозольного балона, залежно від цього змінюється якість розпилу, ефективність його при нанесенні на поверхню, порушується точність дозування лікарського засобу при його застосуванні й ін.

У цей час суспензійні аерозолі використовуються в медичній практиці дуже широко. Наприклад, аерозолі «Оксициклозоль», «Алудрин», «Оксикорт», «Астмопент», «Алупент» і ін.

Як переваги цієї групи препаратів можна назвати: можливість використання речовин як розчинних, так і нерозчинних у даному середовищі, лікарські речовини мають виражений пролонгований ефект, тривалість їхньої дії можна регулювати шляхом зміни величини часток.

Основний недолік суспензій в аерозольних упакуваннях - їхня термодинамічна нестійкість. Згодом усе без винятку суспензії розшаровуються, тому основними властивостями варто назвати дисперсність і наявність агрегативної і кінетичної стійкості.

Технологія різних аерозольних систем

Аерозолі складаються з нелетучих (одного або декількох) компонентів і летучого пропіленту. Діюча речовина, як правило, або розчинена, або дисперірувану в розчиннику. Тому складання рецептури аерозолю полягає в розробці технології готування бажаної комбінації нелетучого й летучого компонентів.

Залежно від ступеня змішуваності компонентів основної рецептури із пропілентом, аерозолі підрозділяють на аерозолі-розчини, піни в аерозольному впакуванні, аерозолі-суспензії й комбіновані системи.

Аерозолі-Розчини

В аерозолях-розчинах активна речовина розчинена або в пропіленті або в співрозчинювачі, що добре змішується із пропілентом. Після видачі вмісту з балона пропілент випаровується, а активна речовина залишається у вигляді туману в чистому виді або розчиненому в співрозчинюваку.

При готуванні аерозольних концентратів використовують всілякі по своїх властивостях хімічні сполуки і їхньої суміші. Найчастіше концентрат складається з декількох індивідуальних речовин. Вони повинні бути певної в'язкості, сумісними із пропілентом, стійкі до впливу низьких і високих температур і не повинні взаємодіяти з деталями аерозольного впакування. У якості співрозчинників переважніше застосовувати неполярні речовини, оскільки навіть малі кількості води можуть викликати гідроліз деяких пропілевнтів, що приводить до виділення хлористого водню, розкладанню активних речовин і корозії аерозольних балонів.

Виробництво аерозолів-розчинів складається з декількох стадій: готування розчину активного компонента (концентрату), звільнення його від нерозчинних домішок, фасовка в аерозольні балони, герметизація, заповнення балонів пропілентом, перевірка їх на міцність і герметичність, стандартизація, оформлення впакування для наступного транспортування.

Концентрати-Розчини приготовляются, як і звичайні розчини лікарських речовин, у реакторах, постачених теплообмінником і мішалкою. Для звільнення розчинів від домішок їх відстоюють, фільтрують або центрифугують.

Якщо концентрати-розчини одержують за допомогою грузлих розчинників (жирні масла), то розчинення проводять при нагріванні, очищення - під тиском. У випадку застосування летучих розчинників (етиловий спирт) розчинення речовин проводять у закритих реакторах, а фільтрацію - під тиском. До складу аерозольних систем можуть входити стабілізатори й консерванти. Стандартизацію концентратів-розчинів проводять із урахуванням процентного змісту діючих речовин або по щільності розчину.

Вирішальний фактор у технології аерозолів-розчинів - тиск усередині балона, контролем якого може служити кількісна характеристика деяких фізико-хімічних властивостей: повнота видачі вмісту з балона, його дисперсність, а також розчинність пропіленту в концентраті. Чим більше здатність аерозольного концентрату до розчинення пропілленту, тим нижче тиск в аерозольному балоні.

Розчинність пропілентів у водних середовищах можна підвищити не тільки введенням співрозчинників, що добре сполучаються з ними, але й за рахунок ПАВ, які можуть солюбілізірувати їх у процесі змішування. Чим більше здатність розчину ПАВ до солюбілізації хладона, тим нижче тиск усередині впакування показує суміш їхніх пар (рис. 23.4). Ступінь солюбілізаіції, стійкість отриманих систем і їх основні фізико-хімічні властивості обумовлені видом пропілента й типом ПАВ (табл. 23.1).

Таблиця 23.1 Тиск усередині впакування залежно від виду пропіленту й типу ПАВ

Склади, видавані з упакування у вигляді пін

Значна кількість аерозольних складів видають у вигляді пін емульсійні системи.

Піна позбавлена ряду недоліків, властивим іншим лікарським формам. Вона забезпечує економічне дозування, краще контактує зі слизуватою оболонкою, надає лікам пролонгована дія. Під впливом температури тіла піна збільшується в обсязі, заповнює всі вільні місця й канали в прямій кишці або в піхву. Установлено, що піна може переміщатися в проксимальному напрямку й протягом 4-х год забезпечувати високу концентрацію лікарської речовини.

Для одержання піноутворюючих аерозолів необхідні ефективні піноутворювачі, у малих концентраціях забезпечуючі одержання рясної піни.

Стійкість пін залежить від багатьох факторів, основні з них: концентрація піноутворювача, наявність електроліту, рН середовища, в'язкість розчину, концентрація й тип пропіленту, наявність добавок.

Піни, отримані з аерозольних упакувань, оцінюють за наступними показниками: зовнішній вигляд піни, тип видачі її з упакування (плавна, переривчаста, гучна), стабільність і час життя, пружні властивості піни, висушуємість у відсотках у часі, її змочувальні властивості, щільність, в'язкість і дисперсність. Піни підрозділяють на три класи: водні, водно-спиртові й неводні піни, що містять органічну рідину типу гліколів або мінерального масла.

З огляду на різноманітні терапевтичні й фізико-хімічні властивості лікарських речовин, необхідно мати достатній набір різних основ і ВПАВШИ для створення найбільш раціональної рецептури пінних аерозольних препаратів.

Водні піни. Водні піни представляють саму більшу групу препаратів в аерозольних упакуваннях. Вони складаються з водної фази, що містить УПАВШИ й заемульгіруваний пропілент. При видачі рідкий пропілент бурхливо скипає й утворить піну. Концентрація пропілента у водних пінах може бути від 3,5 до 89% і залежить від типу пропіленту. Найбільше часто застосовують в режимі хладон-114, хладон-12, їхньої суміші (40:60), рідше хладон -142, -152. Хладон-11 у водних аерозольних системах не застосовується у зв'язку з його легкої гідролюзуємого в присутності води.

Водноспиртові піни. Клас пін являє собою систему, що складається з води, етилового спирту, піноутворювача й пропіленту в таких співвідношеннях, у яких вони взаєморостворюємі.

При готуванні водноспиртових пін піноутворювач повинен бути частково розчинний у системі вода - спирт і повністю в системі вода - спирт - пропілент.

Неводні піни. Цей клас пін дозволяє уводити до складу інгредієнти, чутливі до вологи. Властивості їх можна змінювати залежно від типу й концентрації ПАВ, пропіленту й неводної фази.

У неводних пінах безперервною фазою служать мінеральні або рослинні масла, гліколі й ін. Такі піни дрібні, щільні, більше однорідні по розмірі пухирців газу, у деяких випадках по консистенції вони наближаються до кремів.

Суміш пропіленту й масла значно впливає на тиск усередині балона, знижуючи його, тому для забезпечення повної евакуації вмісту з балона підбір пропіленту відіграє вирішальну роль.

Аерозолі-Суспензії

Гетерогенні дисперсні системи, що характеризуються присутністю твердої фази, нерозчинної в рідкому аерозольному концентраті, називаються аерозолями-суспензіями.

В аерозолях-суспензіях пропілент може бути включений у дисперсну фазу або в дисперсійне середовище. У кожному разі діюча речовина диспергіруваного в нелетучому розчиннику. Основні фактори, що впливають на якість аерозолів-суспензій: фізико-хімічні властивості речовин, що входять до складу аерозолів; співвідношення між компонентами наповнювача; конструктивні особливості аерозольного впакування; температурні умови експлуатації балонів.

В аерозолі-суспензії, як правило, уводять речовини інертні в хімічному відношенні, що зводить до мінімуму процеси взаємодії й підвищує стійкість при зберіганні. Деякі аерозолі-суспензії можуть зберігатися тривалий час і не уступають тривалості зберігання активної речовини в сухому виді.

Як переваги препаратів у вигляді аерозолів-суспензій можна назвати наступні: можливість використання речовин як розчинних, так і нерозчинних у даному середовищі; виражений пролонгований ефект; регулювання дії шляхом зміни величини часток.

Основний недолік аерозолів-суспензій - термодинамічна нестійкість, їхній природний стан. Згодом всі суспензії розшаровуються, тому основними характеристиками даних систем є дисперсність і наявність агрегативної і кінетичної стійкості. На стабільність суспензій впливає також віддалена вага і в’язкість жидкої фази

З метою підвищення агрегативної і кінетичної стійкості суспензій застосовуються різні технологічні прийоми й методи.

Найбільш ефективний спосіб стабілізації аерозолів-суспензій - зниження поверхневого натягу на границі утворюючу суспензію фаз шляхом додавання поверхнево-активних речовин. Як такі речовини додають спирти жирного ряду, деякі складні ефіри, що перешкоджають злипанню часток і одночасно змазують клапанну систему. Застосовують іноді й співрозчинники для пропіленту (мінеральні масла, неіоногенні ПАВ, гліколі).

В аерозолі-суспензії вводять речовини, як правило, полярні; суспендірувані в хладонах, вони можуть утворювати агрегати.

На агрегацію часток робить вплив матеріал упакування. Найменше агрегування часток відбувається в металевих упакуваннях, найбільше - у скляних аерозольних балонах.

Для аерозольних суспензій розмір часток не повинен перевищувати 40-50 мкм, а для інгаляційних аерозолів найкращий ефект отриманий при величині часток 5-10 мкм. При цьому концентрація порошку повинна бути не більше 10%. Порошок не повинен бути гідрофобним, тому що із часом частки його будуть збільшуватися в розмірах.

Виготовлення аерозольних балонів. Способи наповнення їх пропілентом

Виробництво аерозольних балонів повинне бути зосереджене на одному спеціалізованому підприємстві, що виготовляє балони, клапанно-розпилювальні системи, де проводиться підготовка пропілентів або їхніх сумішей, концентратів, виробляється заповнення аерозольних балонів і контроль їхньої якості (мал. 23.5).

Виробництво алюмінієвих моноблокових балонів здійснюється шляхом формування їх із плоских заготівель на пресах ударного типу, а формування горловини балона виробляється на спеціальних багатошпиндельних конусоутворюючих автоматах. При цьому виконується 12-14 і більше операцій залежно від діаметра балона.

Виготовляються скляні балони з нейтрального боросилікатного скла НС-1 або НС-2 на автоматичних високопродуктивних склоформуючих машинах. Процес їхнього виробництва пов'язаний з подвійним випалюванням у горизонтальних печах з температурним максимумом 640—650°С, для усунення або ослаблення залишкових внутрішніх напружень скла.

Після формування скляні балони покривають поліетиленовим або полівінілхлорид ним захисним покриттям.

Пластмасові аерозольні балони виготовляють методом вакуумформовки (моноблочі) або лиття під тиском (двухдетальні) на формувальні або літієвих машинах.

Клапанно-розпилювальні системи виготовляють на заводах по переробці пластмас.

Виробництво хладонів (пропілентів) організовано на хімічних підприємствах; на фармацевтичні вони надходять у більших кількостях у спеціальних ємностях.

Готування сумішей зріджених пропіллентів і подача їх на лінію наповнення оцінюються як складні й специфічні операції для виробництва, що вимагають особливих умов і встаткування, що працює під тиском.

Методи заповнення аерозольних балонів пропілентами:

- наповнення під тиском;

- низькотемпературний спосіб, або «холодне наповнення»;

- метод наповнення стисненими газами;

- метод наповнення розчинними стисненими газами. Основний при виробництві аерозолів;

- метод наповненняпід тиском. Принцип його полягає в тім, що в наповнені продуктом і герметичні клапаном посудини нагнітається під тиском пропілент.

Для наповнення аерозольних балонів є велике число різних автоматичних установок і ліній, продуктивність яких може бути від 2 до 20 млн аерозолів у рік. Технологічна лінія містить у собі всі операції, наведені на мал. 23.6.

Балони завантажують на стрічку транспортера й подають у мийну машину 1, де вони проходять стадію мийки, обполіскуються, обробляються пором і сушаться. Після цього по транспортері 2 балони подаються на лінію наповнення. З метою вирівнювання продуктивності автоматів балони спочатку попадають на стіл-накопичувач 3, а потім по конвеєрному стрічковому транспортері 4 надходять на автомат для продувки 5 його стерильним стисненим повітрям. Далі автоматичний дозуючий пристрій 6 наповнює балон концентратом, після чого з нього віддаляється повітря. Для цих цілей автоматична голівка 7 дозує 1 - 2 краплі зрідженого пропіленту. Випаровуючись, пропілент витісняє повітря, що перебуває в балоні. Далі балони герметизуються. Цей процес здійснюється на автоматі 8 кріплення клапана. Кріплення клапана може здійснюватися двома способами: за допомогою розтискних цанг або закачуванням шляхом обертання роликів навколо горловини балона. Після цього вони надходять до дозаторів 9, які впорскують у них пропілент (хладон) під тиском. Порціонні дозатори можуть бути роторного або лінійного типу. Після заповнення балонів пропілентом вони проходять перевірку на міцність і герметичність у водяній ванні 10 при температурі 45±5 °С у плин 15 - 20 хв (для скляних балонів) або 5 - 10 хв (для металевих балонів). При нагріванні балонів у ванні створюється підвищений тиск, і вони або вибухають, або виділяють пропілент, що легко помітно по пухирцях, що піднімаються у воді. Браковані балони витягають із ванни ручним способом. Деякі лінії виробництва аерозолів постачені спеціальними детекторами з газовими аналізаторами, які контролюють мінімальні кількості витоку пропілентів з балонів. Негерметичні балони відбраковуються автоматично.

Далі балони по конвеєрі надходять у сушильний тунель 11 і просушуються після води, а потім проходять контрольне зважування на автоматичних вагах 12. При зміні маси балони відбраковуються автоматично.

Якщо аерозольні впакування містять у якості пропіленту стиснений газ, то їх контролюють на наявність тиску


8-09-2015, 23:30