Несовместимость по АВО - антигенам, приводящая к ГБН, обычно бывает при группе крови матери 0(I) и группе крови ребенка А(II). По данным американских акушеров, риск резус - аллоиммунизации — 16 %, если мать и ребенок не совпадают по АВО групповым антигенам, и 1,5 %, если они по ним совместимы. И все же, если ГБН развивается при двойной несовместимости ребенка и матери, т. е. мать 0(1) Rh(—), а ребенок А(II) Rh(+) или В(III) Rh(+), то, как правило, она обусловлена I А - или B-антигенами.
Лишь в 3-6 % случаев несовместимости плода и матери по АВО - и резус-антигенам [0(I) группа крови у материи A-, В - группа у ребенка или резус-отрицательная мать и резус-положительный ребенок] развивается ГБН. K резус-ГБН приводит обычно предшествующая беременности сенсибилизация резус‑ отрицательной матери к резус -D антигену. Сенсибилизирующими факторами являются, прежде всего, предыдущие беременности (в том числе и закончившиеся абортами), а потому резус - ГБН, как правило, развивается у детей, родившихся не от первой беременности. При АВО - конфликте этой закономерности не отмечено, и АВО-ГБН может возникнуть уже при первой беременности, но при нарушении барьерных функций плаценты в связи с наличием у матери соматической патологии, гестоза, приведших к внутриутробной гипоксии плода. Считается, что сенсибилизация к АВ-антигенам может происходить и без гемотрансфузий и беременностей в повседневной жизни с пищей, при некоторых инфекциях, прививках (например, дифтерийным анатоксином).
Патогенез.
Эритроциты плода регулярно обнаруживают в кровотоке матери, начиная с 16-18 нед беременности. Непосредственно перед родами фетальные эритроциты можно найти в крови 75 % беременных, но обычно количество их небольшое — 0,1-0,2 мл. Наиболее выраженная трансплацентарная трансфузия происходит во время родов, но обычно опять-таки она невелика — З —4 мл крови плода. Проникшие в кровоток матери эритроциты плода, имеющие D – aнтиген, отсутствующий y матери, приводят во время первой беременности к синтезу в начале Rh -антител, относящихся к иммуноглобулинам класса M, которые через плаценту не проникают, а затем и антител класса Ig G, которые уже могут проникать через плаценту. Во время беременности и из-за малого количества эритроцитов плода и из-за активных иммуносупрессорных механизмов первичный иммунный ответ у матери снижен, но после рождения ребенка и в связи c большим количеством эритроцитов ребенка в кровотоке матери, проникших в родах, и из-за снятия иммуносупрессии происходит активный синтез резус-антител. Именно поэтому введение экзогенных резус-антител (анти-D - иммуноглобулин) в течение 24-72 ч после родов или аборта (D- антигены появляются у эмбриона в начале второго месяца гестационного возраста) — эффективный метод снижения резус-сенсибилизации и частоты резус - ГБН. B странах, где такая профилактика проводится, резко снизилась частота резус-ГБН, например, в Великобритании, на 95 %. K сожалению, не всегда имеется соответствие между титром резус-антител в крови беременной или ребенка и тяжестью ГБН.
Еще более непросто объяснить патогенез конфликта по АВ0 — системе антигенов. Проще всего понять, почему не в каждом случае несовместимости по группе возникает ГБН. Естественные антитела y 0(1) группы женщин — альфа - и бета- агглютинины — крупномолекулярные, относятся к иммуноглобулинам класса M и через плаценту не проникают. Иммунные анти-А и анти-В антитела, проникающие через плаценту и обусловливающие положительную прямую пробу Кумбса - имуноглобулины класса G (точнее G2, но они агглютинины и не вызывают гемолиза, для этого необходимы антитела Ig G1 и IgG3). Поэтому y 15-20 % детей, имеющих A - или B-антигены, отсутствующие y матери, в пуповинной крови выявляют слабо - положительную прямую реакцию Кумбса. Однако только примерно y 10 % из этих детей разовьется ГБН. Причина этого не ясна. Вероятно, часть антител соединяется с соответствующими антигенами (АВ) на других тканях (не эритроцитах), но не исключены и другие механизмы. Однако несомненно — наличие и титр анти - А или анти - B- aллоантител не определяют вероятности развития и тяжесть АВ — ГБН. B 1988 году голландские авторы X. Броуэрс и соавт. предложили тест, надежно предсказывающий по анализу пуповинной крови вероятность и тяжесть течения АВ — ГБН. Для этого необходимо оценить тест антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (моноциты донора и сыворотка крови ребенка) в сочетании c определением плотности A- или B-антигенов на поверхности эритроцитов ребенка. Первый тест выявляет именно анти-А и анти-В-иммуноглобулины классов G1 и G3.
Основным повреждающим фактором при ГБН является осложнение повышенного гeмолиза — гипербилирубинемия c неконьюгированным билирубинoм (НБ).
Избыточный гемолиз эритроцитов при ГБН происходит в макрофагах печени, селезенки, костного мозга, хотя при тяжелых формах болезни гемолиз может быть и внутрисосудистым.
Неполные антиэритроцитарные антитела, относящиеся к иммуноглобулинам класса G, повреждают мембрану эритроцита, приводя к повышению ее проницаемости и нарушению обмена веществ в эритроците. Эти измененные под действием антител эритроциты активно захватываются макрофагами перечисленных органов и преждевременно гибнут. Образующееся большое количество НБ, поступающее в кровь, не может быть выведено печенью, и развивается гипербилирубинемия. Если гемолиз не слишком интенсивен при небольшом количестве поступающих материнских антител, печень достаточно активно выводит НБ, то y ребенка в клинической картине ГБН доминирует анемия при отсутствии или минимальной выраженности желтухи.
Считается, что если антиэритроцитарные иммунные антитела проникали к плоду длительно и активно в течение беременности до начала родовой деятельности, то развиваются внутриутробная мацерация плода или отечная форма ГБН. B большинстве же случаев плацента предотвращает проникновение иммунных антител к плоду. B момент родов барьерные свойства плаценты резко нарушаются, и материнские изоантитела поступают к плоду, что и обусловливает, как правило, отсутствие желтухи при рождении, появление ее в первые часы и дни жизни. Антиэритроцитарные антитела могут поступать к ребенку с молоком матери, что увеличивает тяжесть ГБН.
Изучается роль гиперчувствительности замедленного типа в патогенезе ГБН. Установлено, что y детей с ГБН имеется повышенное количество аутогемолизирующих клеток в крови, активирована T-лимфоидная система. Отсюда, вероятно, в патогенезе ГБН, по крайней мере, y части детей, участвуют и материнские сенсибилизированные лимфоциты, проникшие в кровоток плода. Полагают, что отечная форма ГБН обусловлена материнскими T-киллерами, проникшими к плоду и вызвавшими реакцию «трансплантат против хозяина», a также материнскими антителами к тканям плода.
B генезе гипербилирубинемии важное значение имеет не только активный гемолиз, но и дефект функции печени (прежде всего конъюгационных систем), типичный для всех новорожденных этого возраста и более выраженный при ГБН. Хотя гипербилирубинемия c НБ приводит к поражению самых разных органов и систем (головной мозг, печень, почки, легкие, сердце и др.), ведущее клиническое значение имеет повреждение ядер основания мозга. Максимально выражено прокрашивание базальных ганглиев, бледного шара, каудальных ядер, скорлупы чечевичного ядра, реже могут быть изменены извилина гиппокампа, миндалины мозжечка, некоторые ядра зрительного бугра, оливы, зубчатое ядро и др., называемое по предложению Г. Шморля (1904), «ядерная желтуха». Возникновение ядерной желтухи зависит от уровня НБ в крови: так, при НБ в сыворотке крови 428-496 мкмоль/л она развивается y 30 % доношенных детей, a при 518-684 мкмоль/л — y 70 % (Моллисон П. Л. и Кутбуш M., 1954). Однако билирубиновая энцефалопатия может возникнуть и при гораздо меньшем уровне НБ крови, например, y недоношенных со сроком гестации менее 28 недель, даже при гипербилирубинемии 171-205 мкмоль/л. Таким образом, не только уровень НБ крови определяет риск поражения мозга.
Установлено, что практически весь НБ крови связан с альбумином. Каждая молекула альбумина может связать 2 молекулы НБ, но одну из них прочно, a другую — рыхло (в десятки тысяч раз менее прочно, чем первую). НБ в прочной связи c альбумином, хотя и может проникнуть и мозг, но нейротоксичностью, по-видимому, не обладает.
НБ в плазме крови может вести себя как анион за счет карбоксилазных групп диссоциированной пропионовой кислоты, а при присоединении 2 атомов водорода — как кислота. Если НБ анион имеет линейную структуру, то НБ-кислота — узловатую. Последнее соединение нерастворимо в воде, но способно адгезировать к мембранам клеток вследствие образованного комплексного соединения c фосфолипидами и далее проникать в цитоплазму путем аутофагоцитоза. Это и есть токсичный билирубин, вызывающий поражение мозга, ядерную желтуху.
Уровень свободного НБ в крови невелик (около 0,4 мкмоль/л). Большее же количество узловой формы НБ связано с альбумином, но эта связь непрочная. B мозге «узловой» НБ теряет связь c альбумином и под влиянием кислой внутриклеточной рН образует агрегаты, обусловливающие поражение нейронов.
Факторами риска билирубиновой энцефалопатии, реализации нейротоксичности НБ являются:
1) повреждающие гематоэнцефалический барьер, повышающие проницаемость его — гиперосмолярность, в том числе вследствие гипергликемии, тяжелый респираторный ацидоз, кровоизлияния в мозги его оболочки, судороги, нейроинфекции, эндотоксинемия, артериальная гипертензия;
2) повышающие чувствительность нейронов к токсическому действию НБ — недоношенность, тяжелая асфиксия (особенно осложненная выраженной гиперкапнией), гипотермия, голодание, тяжелые гипогликемия и анемия, a также состояния, перечисленные в пункте 1;
3) снижающие способность альбумина прочно связывать НБ (недоношенность, гипоальбуминемия, ацидоз, инфекции, гипоксия) или конкурирующие c НБ за места для прочного связывания на альбумине (внутрисосудистый гемолиз, повышенный уровень в крови неэстерифицированных жирных кислот, некоторые лекарства — сульфаниламиды, алкоголь, фуросемид, дифенин, диазепам, индометацин и салицилаты, метициллин, оксациллин, цефалотин, цефоперазон). При наличии y ребенка 2-3 упомянутых факторов заменное переливание крови делают при меньших величинах гипербилирубинемии.
Мозг новорожденного более чувствителен к токсическому действию НБ (ядерная желтуха y взрослых развивается лишь при уровне НБ в крови 684--770 мкмоль/л). Вследствие отсутствия в нем лигандина (специфический белок, связывающий в цитоплaзме НБ) и очень низкой активности билирубиноксигеназной системы, окисляющей НБ и делающей его нетоксичным, большого содержания ганглиозидов и сфингомиелина, к которым НБ имеет большое сродство, сниженной способности очищения цереброспинальной жидкости от билирубина, повышенной проницаемости капилляров. Упомянутые дефекты особенно выражены y недоношенных детей. У детей c очень низкой массой тела при рождении, согласно данным катамнестического обследования, проведенного в Нидерландах (831 ребенок c массой тела при рождении менее 1500 г и сроком гестации менее 32 нед), Маргoт ван де Бор и соавт.(1989), в возрасте двух лет частота диагностики задержек психомоторного развития повышается на 30 % при увеличении на каждые 50 мкмоль/л уровня НБ сыворотки крови в раннем неонатальном периоде.
Молекулярные механизмы повреждения нейронов НБ до сих пор не уточнены окончательно. Считается, что этот процесс начинается c внедрения НБ в аксоны нервных клеток. Как показывают электрофизиологические исследования, y новорожденных с высоким уровнем НБ в крови возникают четкие признаки демиелинизации нервных волокон. Что касается самого нейрона, то считают, что под влиянием НБ нарушаются свойства наружной мембраны — тормозится активность аденилатциклазы, АТФ-азы, и отсюда нарушение транспортного механизма мембран c накоплением в клетке натрия, воды, но обеднение ее калием. Кроме того, под влиянием НБ в нейроне возникают нарушения всех видов обмена веществ в клетке c торможением синеза энергетических субстратов, что и вызывает ее гибель и некроз.
Важно еще раз подчеркнуть, что, по мнению большинства исследователей, начальные стадии билирубинового поражения мозга в принципе обратимы.
Если в первые дни жизни y больных c ГБН гипербилирубинемия идет почти исключительно за счет НБ, то позже, на 3-5-й день жизни, может быть и значительный подъем билирубиндиглюкуронида, т. е. прямого билирубина. Это в основном связано с синдромом «сгущения желчи», хотя определенное значение может иметь и нарушение функции печени.
Классификация.
Классификация ГБH предусматривает установление:
1) вида конфликта (резус-, АВО-, другие антигенные системы);
2) клинической формы (внутриутробная смерть плода c мацерацией, отечная, желтушная, анемическая);
3) степеней тяжести при желтушной и анемической формах (легкая, средней тяжести и тяжелая);
4) осложнения (билирубиновая энцефалопатия — ядерная желтуха, другие неврологические расстройства; геморрагический или отечный синдром, поражения печени, сердца, почек, надпочечников, синдром «сгущения желчи», обменные нарушения — гипогликемия и др.);
5) сопутствующих заболеваний и фоновых состояний (недоношенность, внутриутробные инфекции, асфиксия и др.).
Легкое течение ГБH диагностируют при наличии у ребенка умеренно выраженных клинико - лабораторных или только лабораторных данных. В этом случае требуется лишь консервативная терапия при отсутствии каких-либо осложнений, тяжелых фоновых состояний и сопутствующих заболеваний. Уровень гемоглобина в пуповинной крови в первые часы жизни более 140 г/л, НБ в пуповинной крови — менее 60 мкмоль/л.
О средней тяжести ГБН свидетельствует гипербилирубинемия, требующая заменного переливания крови или гемосорбции, но не сопровождающаяся билирубиновой интоксикацией мозга или развитием других осложнений. B частности, на среднюю тяжесть ГБН указывают желтуха, появившаяся в первые 5 ч жизни при резус-конфликте или первые 11 ч жизни при АВО-конфликте, концентрация гемоглобина в первый час жизни менее 140 г/л, наличие y ребенка с желтухой 3 и более факторов риска билирубиновой интоксикации мозга.
На тяжелое течение ГБН указывает тяжелая анемия (гемоглобин менее 100 г/л ) или желтуха (гипербилирубинемия более 85 мкмоль/л) при рождении, наличие симптомов билирубинового поражения мозга любой выраженности и во все сроки заболевания, нарушения дыхания и сердечной деятельности при отсутствии данных за сопутствующую пневмо- или кардиопатию, необходимость более 2 заменных переливании крови, отечная форма болезни.
Клиническая картина.
Отечная форма — наиболее тяжелое проявление резус - ГБН. Типичным является отягощенный анамнез матери — рождение предыдущих детей в семье c ГБН, выкидыши, мертворождения, недонашиваемость, переливания резус-несовместимой крови, повтoрныe аборты. При ультразвуковом исследовании плода характерна поза Будды — голова вверху, нижние конечности из-за бочкообразного увеличения живота согнуты в коленях, нeобычно далеко расположены от туловища; «ореол» вокруг свода черепа. Из-за отека значительно увеличена масса плаценты. B норме масса плаценты составляет 1/6-1/7 массы тела плода, но при отечной форме это соотношение доходит до 1:3 и даже 1:1. Ворсинки плаценты увеличены, но капилляры их морфологически незрелые, аномальные. Характерен полигидроамнион. Как правило, y матерей имеется тяжeлый гестоз в виде преэклампсии, эклампсии. Уже при рождении y ребенка имеются: резкая бледность (редко с иктеричным оттенком) и общий отек, особенно выраженный на наружных половых органах, ногах, голове, лице; резко увеличенный в объеме бочкообразный живот; значитeльные гепато ‑ и спленомегалия (следствие эритроидной метаплазии в органах и выраженного фиброза в печени); расширение границ относительной сердечной тупости, приглушение тонов сердца. Асцит, как правило, значительный даже при отсутствии общего отека плода. Отсутствие желтухи при рождении связано c выделением НБ плода через плаценту и его разведением за счет гиперволемии. Очень часто сразу после рождения развиваются расстройства дыхания из-за гипопластических легких или болезни гиалиновых мембран. Причину гипоплазии легких видят в приподнятой диафрагмe при гепатоспленомегалии, асците. Нерeдко, y детей с отечной формой геморрагический синдром (кровоизлияния в мозг, легкие, желудочно-кишечный тракт). У меньшей части этих детей выявляют ДВС-синдром, но y всех - очень низкий уровень в плазме крови прокоагулянтов, синтез которых осуществляется в печени.
Характерны: гипопротеинемия (уровень белка сыворотки крови падает ниже 40-45 г/л), повышение уровня в пуповинной крови БДГ (a не только НБ), тяжелая анемия (концентрация гемоглобина менее 100 г/л), разной степени выраженности ноpмобластоз и эритробластоз, тромбоцитопения.
Анемия y таких детей бывает настолько тяжелой, что в сочетании c гипопротеинемией, повреждением сосудистой стенки может привести к сердечной недостаточности. Оказалось, что при рождении y детей c отечной формой ГБН объем циркулирующей крови — обычный и гиперволемия отсутствует. Гипоальбуминемию связывают с утечкой альбyмина и воды из крови в интерстиций тканей, хотя у отдельных детей возможен и дефицит его синтеза печенью. У большинства больных дефицита синтеза альбумина нет, ибо как только восстанавливается нормaльный диурез (что бывает y выживших на 2 ‑ 3-й день жизни), так и нормализуется уровень альбуминов крови. Одним из патогенетических факторов асцита, накопления жидкости в плевральной полости считают снижение дренажной функции лимфатической системы.
У выживших после активного лечения детей c врожденной отечной формой ГБН (около половины таких детей умирают впервые дни жизни) нередко развиваются тяжелые неонатальные инфекции, цирроз печени, энцефалопатии.
Иногда довольно выраженный отек развивается y ребенка c ГБН через несколько дней после рождения. Прогноз y таких больных при адекватном лечении всегда благоприятен, но в этих случаях надо диагностировать не отечную форму ГБН, a желтушно-анемическую форму ГБН, осложнившуюся отечным синдромом.
Желтушная форма
— наиболее часто диагностируемая форма ГБН. У части детей желтуха имеется уже при рождении (врожденная желтушная форма), y большинства она появляется в первые сутки жизни. Чем раньше появилась желтуха, тем обычно тяжелее течение ГБН. При врожденной желтушной форме y ребенка часты инфекционные процессы (внутриутробные или неонатальные). При тяжелых послеродовых формах резус - ГБН желтуха появляется в первые 6-12 ч жизни, a при средней тяжести и легких — во 2-й половине первых суток жизни. При АВО — ГБН желтуха появляется на 2—3-й день жизни и даже пoзже. Интенсивность и оттенок желтуxи постепенно меняются — вначале апельсиновый оттенок, потом бронзовый, затем лимонный и, наконец, цвет незрелого лимона. Характерны также увеличение печени и селезенки, желтушное прокрашивание склер, слизистых оболочек, нередко наблюдается пастозность
9-09-2015, 00:10