Лекции по биохимии углеводов

alt="" width="27" height="79" />

АТФ

АДФ

АТФ

АДФ

Н2 О

Фн

Н2 О

Фн

АТФ

АДФ

Метаболизм гликогена контролируется гормонами (в печени - инсулином, глюкагоном, адреналином; в мышцах - инсулином и адреналином), которые регулируют фосфорилирование /дефосфорилирование 2 ключевых ферментов гликогенсинтазы и гликогенфосфорилазы.

При недостаточном уровне глюкозы в крови выделяется гормон глюкагон, в крайних случаях – адреналин. Они стимулируют фосфорилирование гликогенсинтазы (она инактивируется) и гликогенфосфорилазы (она активируется). При повышении уровня глюкозы в крови выделяется инсулин, он стимулирует дефосфорилирование гликогенсинтазы (она активируется) и гликогенфосфорилазы (она инактивируется). Кроме того, инсулин индуцирует синтез глюкокиназы, тем самым, ускоряя фосфорилирование глюкозы в клетке. Всё это приводит к тому, что инсулин стимулирует синтез гликогена, а адреналин и глюкагон – его распад.

В печени существует и аллостерическая регуляция гликогенфосфорилазы: ее ингибирует АТФ и глюкозо-6ф, а активирует АМФ.

Нарушения обмена гликогена

Гликогеновые болезни — группа наследственных нарушений, в основе которых лежит снижение или отсутствие активности ферментов, катализирующих реакции синтеза или распада гликогена, либо нарушение регуляции этих ферментов.

Гликогенозы — заболевания, обусловленные дефектом ферментов, участвующих в распаде гликогена. Они проявляются или необычной структурой гликогена, или его избыточным накоплением в печени, сердечной или скелетных мышцах, почках, лёгких и других органах.

В настоящее время гликогенозы делят на 2 группы: печёночные и мышечные.

Печёночные формы гликогенозов ведут к нарушению использования гликогена для поддержания уровня глюкозы в крови. Поэтому общий симптом для этих форм — гипогликемии в постабсорбтивный период.

Болезнь Гирке (тип I) отмечают наиболее часто. Причина — наследственный дефект глюкозо-6-фосфатазы — фермента, обеспечивающего выход глюкозы в кровоток после её высвобождения из гликогена клеток печени и почек. Клетки печени и извитых канальцев почек заполнены гликогеном, печень и селезенка увеличены, у больных опухлое лицо - «лицо китайской куклы». Болезнь проявляется гипогликемией, гипертриацилглицеролемией, гиперурикемией, ацидоз.

1). В гепатоцитах: ↑глюкозо-6-ф → ↑ПВК, ↑лактат (ацидоз), ↑рибозо-5-ф. ↑рибозо-5-ф→ ↑пуринов→ ↑ мочевая кислота

2). В крови: ↓глюкоза →↓инсулин/глюкагон→: а) ↑липолиз жировой ткани → ↑ЖК в крови.

б). ↓ЛПЛ жировой ткани → ↑ТАГ в крови.

Лечение - диета по глюкозе, частое кормление.

Болезнь Кори (тип III) распространена, 1/4 всех печёночных гликогенозов. Накапливается разветвленный гликоген, так как дефектен деветвящий фермент. Гликогенолиз возможен, но в незначительном объёме. Лактоацидоз и гиперурикемия не отмечаются. Болезнь отличается более лёгким течением чем болезнь Гирке.

Мышечные формы гликогенозов характеризуются нарушением в энергоснабжении скелетных мышц. Эти болезни проявляются при физических нагрузках и сопровождаются болями и судорогами в мышцах, слабостью и быстрой утомляемостью.

Болезнь МакАрдла (тип V) — аутосомно-рецессивная патология, отсутствует в скелетных мышцах активность гликогенфосфорилазы. Накопление в мышцах гликогена аномальной структуры.

Агликогенозы

Агликогеноз (гликогеноз 0 по классификации) — заболевание, возникающее в результате дефекта гликогенсинтазы. В печени и других тканях больных наблюдают очень низкое содержание гликогена. Это проявляется резко выраженной гипогликемией в постабсорбтивном периоде. Характерный симптом — судороги, проявляющиеся особенно по утрам. Болезнь совместима с жизнью, но больные дети нуждаются в частом кормлении.

ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

кафедра биохимии

Утверждаю

Зав. каф. проф., д.м.н.

Мещанинов В.Н.

_____‘’_____________2007 г

ЛЕКЦИЯ № 8

Тема: Катаболизм глюкозы. Гликолиз

Основные пути катаболизма глюкозы

Катаболизм глюкозы в клетке может проходить как в аэробных, так и в анаэробных условиях, его основная функция - это синтез АТФ.

Аэробное окисление глюкозы

В аэробных условиях глюкоза окисляется до СО₂ и Н₂ О. Суммарное уравнение:

С₆ Н₁₂ О₆ + 6О₂ → 6СО₂ + 6Н₂ О + 2880 кДж/моль.

Этот процесс включает несколько стадий:

1. Аэробный гликолиз . В нем происходит окисления 1 глюкозы до 2 ПВК, с образованием 2 АТФ (сначала 2 АТФ затрачиваются, затем 4 образуются) и 2 НАДН₂ ;

2. Превращение 2 ПВК в 2 ацетил-КоА с выделением 2 СО₂ и образованием 2 НАДН₂ ;

3. ЦТК. В нем происходит окисление 2 ацетил-КоА с выделением 4 СО₂ , образованием 2 ГТФ (дают 2 АТФ), 6 НАДН₂ и 2 ФАДН₂ ;

4. Цепь окислительного фосфорилирования. В ней происходит окисления 10 (8) НАДН₂ , 2 (4) ФАДН₂ с участием 6 О₂ , при этом выделяется 6 Н₂ О и синтезируется 34 (32) АТФ.

В результате аэробного окисления глюкозы образуется 38 (36) АТФ, из них: 4 АТФ в реакциях субстратного фосфорилирования, 34 (32) АТФ в реакциях окислительного фосфорилирования. КПД аэробного окисления составит 65%.

Анаэробное окисление глюкозы

Катаболизм глюкозы без О₂ идет в анаэробном гликолизе и ПФШ (ПФП).

· В ходе анаэробного гликолиза происходит окисления 1 глюкозы до 2 молекул молочной кислоты с образованием 2 АТФ (сначала 2 АТФ затрачиваются, затем 4 образуются). В анаэробных условиях гликолиз является единственным источником энергии. Суммарное уравнение: С₆ Н₁₂ О₆ + 2Н₃ РО₄ + 2АДФ → 2С₃ Н₆ О₃ + 2АТФ + 2Н₂ О.

· В ходе ПФП из глюкозы образуются пентозы и НАДФН₂ . В ходе ПФШ из глюкозы образуются только НАДФН₂ .

ГЛИКОЛИЗ

Гликолиз – главный путь катаболизма глюкозы (а также фруктозы и галактозы). Все его реакции протекают в цитозоле.

Аэробный гликолиз - это процесс окисления глюкозы до ПВК, протекающий в присутствии О₂ .

Анаэробный гликолиз – это процесс окисления глюкозы до лактата, протекающий в отсутствии О₂ .

Анаэробный гликолиз отличается от аэробного только наличием последней 11 реакции, первые 10 реакций у них общие.

Этапы гликолиза

В любом гликолизе можно выделить 2 этапа:

• 1 этап подготовительный, в нем затрачивается 2 АТФ. Глюкоза фосфорилируется и расщепляется на 2 фосфотриозы;
• 2 этап, сопряжён с синтезом АТФ. На этом этапе фосфотриозы превращаются в ПВК. Энергия этого этапа используется для синтеза 4 АТФ и восстановления 2НАДН₂ , которые в аэробных условиях идут на синтез 6 АТФ, а в анаэробных условиях восстанавливают ПВК до лактата.

Энергетический баланс гликолиза

Таким образом, энергетический баланс аэробного гликолиза:

8АТФ = -2АТФ + 4АТФ + 6АТФ (из 2НАДН₂ )

Энергетический баланс анаэробного гликолиза:

2АТФ = -2АТФ + 4АТФ

Общие реакции аэробного и анаэробного гликолиза

1. Гексокиназа (гексокиназа II, АТФ: гексозо-6-фосфотрансфераза) в мышцах фосфорилирует в основном глюкозу, меньше – фруктозу и галактозу. Кm<0,1 ммоль/л. Ингибитор глюкозо-6-ф, АТФ. Активатор адреналин. Индуктор инсулин.

Глюкокиназа (гексокиназа IV, АТФ: глюкозо-6-фосфотрансфераза) фосфорилирует глюкозу. Кm - 10 ммоль/л, активна в печени, почках. Не ингибируется глюкозо-6-ф. Индуктор инсулин. Гексокиназы осуществляют фосфорилирование гексоз.

2. Фосфогексозоизомераза (глюкозо-6ф-фруктозо-6ф-изомераза) осуществляет альдо-кетоизомеризацию открытых форм гексоз.

3. Фосфофруктокиназа 1 (АТФ: фруктозо-6ф-1-фосфотрансфераза) осуществляет фосфорилирование фруктозы-6ф. Реакция необратима и самая медленная из всех реакций гликолиза, определяет скорость всего гли­колиза. Активируется: АМФ, фруктозо-2,6-дф (мощный активатор, образуется с участием фосфофруктокиназы 2 из фруктозы-6ф), фруктозо-6-ф, Фн. Ингибируется: глюкагоном, АТФ, НАДН₂ , цитратом, жирными кислотами, кетоновыми телами. Индуктор реакции инсулин.

4. Альдолаза А (фруктозо-1,6-ф: ДАФ-лиаза). Альдолазы действуют на открытые формы гексоз, имеют 4 субъединицы, образуют несколько изоформ. В большинстве тканей содержится Альдолаза А. В печени и почках – Альдолаза В.

5. Фосфотриозоизомераза (ДАФ-ФГА-изомераза).

6. 3-ФГА дегидрогеназа (3-ФГА: НАД⁺ оксидоредуктаза (фосфорилирующая)) состоит из 4 субъединиц. Катализирует образование макроэргической связи в 1,3-ФГК и восстановление НАДН₂ , которые используются в аэробных условиях для синтеза 8 (6) молекул АТФ.

7. Фосфоглицераткиназа (АТФ: 3ФГК-1-фосфотрансфераза). Осуществляет субстратное фосфорилирование АДФ с образованием АТФ.

В следующих реакциях низкоэнергетический фосфоэфир переходит в высокоэнергетический фосфат.

8. Фосфоглицератмутаза (3-ФГК-2-ФГК-изомераза) осуществляет перенос фосфатного остатка в ФГК из по­ложения 3 положение 2.

9. Енолаза (2-ФГК: гидро-лиаза) от­щепляет от 2-ФГК молекулу воды и образует высокоэнергетическую связь у фосфора. Ингибируется ионами F^- .

10. Пируваткиназа (АТФ: ПВК-2-фосфотрансфераза) осуществляет субстратное фосфорилирование АДФ с образованием АТФ. Активируется фруктозо-1,6-дф, глюкозой. Ингибируется АТФ, НАДН₂ , глюкагоном, адреналином, аланином, жирными кислотами, Ацетил-КоА. Индуктор: инсулин, фруктоза.

Образующаяся енольная форма ПВК затем неферментативно переходит в бо­лее термодинамически стабильную кетоформу. Данная реакция является последней для аэробного гликолиза.

Дальнейший катаболизм 2 ПВК и использование 2 НАДН₂ зависит от наличия О₂ .

Реакция анаэробного гликолиза

В анаэробных условиях ПВК, подобно О₂ в дыхатель­ной цепи, обеспечивает регенерацию НАД⁺ из НАДН₂ , что необходимо для продолжения реакций гликолиза. ПВК при этом превращается в молочную кислоту. Реакция протекает в цитоплазме с участием лактатдегидрогеназы (ЛДГ).

11. Лактатдегидрогеназа (лактат: НАД⁺ оксидоредуктаза). Стоит из 4 субъединиц, имеет 5 изоформ.

Лактат не является конечным продуктом метаболизма, удаляемым из организма. Из анаэробной ткани лактат переноситься кровью в печень, где превращаясь в глюко­зу (Цикл Кори), или в аэробные ткани (миокард), где превращает­ся в ПВК и окисляется до СО₂ и Н₂ О.

Катаболизм ПВК в митохондриях

В аэробных условиях ПВК и водороды с НАДН₂ транспортируются в матрикс митохондрий. ПВК самостоятельно не проходит внутреннюю мембрану митохондрий, перенос ее через мембрану осуществляется вторично-активным транспортом симпортом с Н⁺ . ПВК в митохондриях используется в 2 реакциях:

1. Пируватдегидрогеназный комплекс (ПВК: НАД⁺ оксидорудуктаза (декарбоксилирующая)) содержит 3 фермента и 5 коферментов: а) Пируватдекарбоксилаза содержит (Е1 ) 120 мономеров и кофермент ТПФ; б) Дигидролипоилтрансацилаза (Е2 ) содержит 180 мономеров и коферменты липоамид и HSКоА; в) Дигидролипоилдегидрогеназа (Е3 ) содержит 12 мономеров и коферменты ФАД и НАД. Пируват ДГ комплекс осуществляет окислительное декарбоксилирование ПВК с образованием Ацетил-КоА. Активатор: HSКоА, НАД⁺ , АДФ. Ингибитор: НАДН₂ , АТФ, Ацетил-КоА, жирные кислоты, кетоновые тела. Индуктор инсулин.

Механизм работы Пируват ДГ комплекса. Процесс проходит 5 стадий:

Далее Ацетил-КоА поступает в ЦТК, где он окисляется до 2 СО₂ с образованием 1 ГТФ, восстановлением 3 НАДН₂ и 1 ФАДН₂ .

2. Пируваткарбоксилаза (ПВК: СО₂ -синтетаза (АТФ → АДФ + Фн)) сложный олигомерный фермент, содержит биотин. Карбоксилирует ПВК до ЩУК. Пополняющая реакция, по мере необходимости добавляет ЩУК в ЦТК. Активатор: Ацетил-КоА.

Челночные системы

В аэробных условиях О₂ обеспечивает регенерацию НАД⁺ из НАДН₂ , что необходимо для продолжения реакции гликолиза (НАД⁺ субстрат 3-ФГА ДГ).

Так как внутренняя мембрана митохондрий непроницаема для НАДН₂ , восстановленный в гликолизе НАДН₂ , передает свои водороды на дыхательную цепь митохондрий с помощью специальных систем, назы­ваемых «челночными». Известны 2 челночные системы: малат-аспартатная и глицерофосфатная.

1. Малат-аспартатный челнок является универсальным, работает в печени, почках, сердце.

2.

Глицерофосфатный челночный механизм. Работает в белых скелетных мышцах , мозге, в жировой ткани, гепатоцитах .

Малат-аспартатный челнок энергетически более эффективе­н, так как передаёт водород в дыхательную цепь через митохондриальный НАД, соотношение Р/О равно 3, синтезируется 3 АТФ.

В глицерофосфатный челнок передаёт водород в дыхательную цепь через ФАД на KoQ, соотношение Р/О равно 2, синтезируется 2 АТФ.

Пластическое значение катаболизма глюкозы

При ка­таболизме глюкоза может выполнять пластические функции. Метаболиты гликолиза ис­пользуются для синтеза новых соединений. Так, фруктозо-6ф и 3-ФГА участвуют в образовании рибозо-5-ф (компонент нуклеотидов); 3-фосфоглицерат может включаться в синтез ами­нокислот, таких как серии, глицин, цистеин. В печени и жировой ткани Ацетил-КоА исполь­зуется при биосинтезе жирных кис­лот, холестерина, а ДАФ для синтеза глицерол-3ф.

Регуляция гликолиза

Эффект Пастера – снижение скорости потребления глюкозы и накопления лактата в присутствии кислорода.

Эффекта Пастера объясняется наличием конкуренции между ферментами аэробного (ПВК ДГ, ПВК карбоксилаза, ферменты цепи окислительного фосфорилирования) и анаэробного (ЛДГ) пути окисления за общий метаболит ПВК и кофермент НАДН₂ .

· Без О₂ митохондрии не потребляют ПВК и НАДН₂ , в результате их концентрация в цитоплазме повышается и они идут на образование лактата. Так как анаэробный гликолиз дает из 1 глюкозы только 2 АТФ, для образования достаточного количества АТФ необходимо много глюкозы (в 19 раз больше чем в аэробных условиях).

· В присутствии О₂ , митохондрии выкачивают ПВК и НАДН₂ из цитоплазмы, прерывая реакцию образования лактата. При аэробном окислении из 1 глюкозы образуется 38 АТФ, соответственно для образования достаточного количества АТФ необходимо мало глюкозы (в 19 раз меньше чем в анаэробных условиях).

МЕТАБОЛИЗМ ФРУКТОЗЫ И ГАЛАКТОЗЫ

Фрук­тоза и галактоза наряду с глюкозой используются для получения энергии или синтеза веществ: гликогена, ТГ, ГАГ, лактозы и др.

Метаболизм фруктозы

Значительное количество фруктозы, образу­ющееся при расщеплении сахарозы, превраща­ется в глюкозу уже в клетках кишечника. Часть фруктозы поступает в печень.

Метаболизм фруктозы в клетке начинает­ся с реакции фосфорилирования:

1. Фруктокиназа (АТФ: фруктоза-1-фосфотрансфераза) фосфорилирует только фруктозу, имеет к ней высокое сродство. Содержится в печени, почках, кишечнике. Инсулин не влияет на ее активность.

2. Альдолаза В (фруктозо: ГА-лиаза) есть в печени, расщепляет фруктозо-1ф (фруктозо-1,6ф) до глицеринового альдегида (ГА) и диоксиацетонфосфата (ДАФ).

3. Триозокиназа (АТФ: ГА-3-фосфотрансфераза). Много в печени.

ДАФ и ГА, полученные из фруктозы, вклю­чаются в печени главным образом в глюконеогенез. Часть ДАФ может восстанав­ливаться до глицерол-3-ф и участвовать в синтезе ТГ.

Нарушения метаболизма фруктозы

Причиной нарушения метаболизма фруктозы является дефект 3 ферментов: фруктокиназы, альдолазы В, триозокиназы.

Доброкачественная эссенциальная фруктозурия связана с недостаточностью фруктокиназы , клинически не проявляется. Фруктоза накапливается в крови и выделяется с мочой, где её можно обнару­жить лабораторными методами. Частота 1:130 000.

Наследственная непереносимость фруктозы частая патология, воз­никает при генетически дефек­те альдолазы В (аутосомно-рецессивная форма). Она проявляется, когда в рацион добавляют фрукты, соки, сахарозу. После приёма пищи, содержащей фрук­тозу возникает рвота, боли в животе, диарея, гипогли­кемия и даже кома и судороги . У маленьких детей и подростков развиваются хрони­ческие нарушения функций печени и почек . Болезнь сопро­вождается накоплением фруктозо-1-ф, который ингибирует активность фосфоглюкомутазы, поэтому происходит торможение распада гликогена и развивается гипогликемия . Как следствие, ускоряется мо­билизация липидов, окисление жирных кис­лот и синтез кетоновых тел. Повышение кетоновых тел может привести к метаболическому ацидозу.

Результатом торможения гликогенолиза и гликолиза является снижение синтеза АТФ. Кроме того, накопление фосфорилированной фруктозы ведёт к нарушению обмена неорга­нического фосфата и гипофосфатемии . Для пополнения внутриклеточного фосфата ускоряется распад адениловых нуклеотидов. Продукты распада этих нуклеотидов включаются в катаболизм, проходя стадии образования гипоксантина, ксантина и, наконец, мочевой кис­лоты. Повышение количества мочевой кислоты и снижение экскреции уратов в условиях мета­болического ацидоза проявляются в виде гиперурикемии . Следствием гиперурикемии может быть подагра даже в молодом возрасте.

Метаболизм галактозы

Галактоза образуется в кишечнике в результа­те гидролиза лактозы.


9-09-2015, 00:12