Вирусные гепатиты В и Д

При тестировании сыворотки крови 49 из 59 больных ХГД, имевших жел­тушные обострения в ходе болезни, суммарные антитела к HAV были обнаружены у всех больных с трехкратными желтухами, у 13 из 17 больных с двукратными жел­тухами и у 20 из 28 обследованных больных с однократной желтухой. У 12 боль­ных с желтухами в ходе болезни (в том числе повторными), анти-HAV не были вы­явлены, что свидетельствует об отсутствии этиологической связи между данными желтушными обострениями и ВГА.

Среди больных ХГД у 5 (6,4%) больных был диагностирован ХПГ, у 40 (51,3%) - ХАГ и у 33 (42,3%) - ХАГ в фазе цирроза печени. Диагноз был подтвер­жден морфологически у всех больных ХПГ, у 36 - ХАГ и 28 больных ХАГ.Ц. Срав­нение выраженности клинико-лабораторных проявлений в периоде обострения при ХАГД и ХАГВ позволило выявить некоторые различия. У больных первой груп­пы значимо чаще (85,2%, р<0,01) выявляются симптомы интоксикации (при ХГВ -14,9%) и внепеченочные знаки (при ХГД - 92,6 % и ХГВ - 57,4 %). Показатели ти­моловой и сулемовой проб, а также содержание альбуминов и гамма-глобулинов существенно изменялись лишь при ХАГД.

Катамнестическое наблюдение за 78 больными с ХГД мы проводили в те­чение длительного времени (в среднем 31,4 мес. ± 2,2 мес.). Выраженность клинико-лабораторной симптоматики в динамике процесса оценивали с учетом клини­ческой формы заболевания, а также характера проводимой терапии.

Двадцать два из наблюдаемых нами больных ХГД (10 - ХАГ, 10 - ХАГ в фа­зу цирроза, 2 - ХПГ) получали лишь базисную терапию. Морфологический диагноз заболевания был подтвержден у 18 больных из этой группы (8 - ХАГ, 8 - ХАГ и пе­реходом в цирроз, 2 - ХПГ). 56 больных (30 - ХАГ, 23 - ХАГ и циррозом, 3 - ХПГ) получали курсы противовирусной или иммуномодулирующей терапии, из них мор­фологически диагноз был подтвержден у 51 больного (у 28 был ХАГ, у 20 - ХАГ.Ц , у 3 - ХПГ).

Динамическое наблюдение за больными ХГД свидетельствует о том, что при различных формах болезни независимо от типа терапии течение заболева­ния характеризуется длительным сохранением высокой активности процесса или имеет волнообразный характер с чередованием периодов ремиссии и обострения. У большинства больных в течение 5-6 лет наблюдения и более регистрируется стадия обострения процесса. У части больных, обычно после 3-4 года наблюде­ния, отмечали возникновение ремиссий, которые, как правило, не были продолжи­тельными и сменялись обострениями.

Среди 16 больных с морфологически подтвержденным диагнозом ХАГ и ХАГ с циррозом, получавших базисное лечение, состояние обострения отмечали у 75 - 80 % больных в течение первых 6 лет наблюдения. У 4 из 16 больных посто­янно выраженную активность процесса (без наступления ремиссии) выявляли в течение 3-4 лет. У 9 больных в динамике процесса отмечали возникновение ре­миссий, которые, однако, не были продолжительными и сменялись обострениями. Только у 2 из 16 больных продолжительность устойчивой ремиссии составила 3-4 года. Один больной с морфологически подтвержденным ХАГ.Ц и признаками ак­тивной репликацииHBV и HDV, имевший выраженный гепатолиенальный син­дром, явления гиперспленизма и портальной гипертензии с асцитом, умер в воз­расте 65 лет на 7-м году медицинского наблюдения в результате кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода.

Таблица 3 Частота выявления обострении в динамике ХГД на фоне различной терапии.

В группе из 48 больных с морфологически верифицированным диагнозом ХАГ и ХАГ.Ц получающих различные курсы противовирусной или иммуномо­дулирующей терапии, состояния обострения выявлялись у 32 - 48 % в течение первых 1 - 5 лет наблюдения, у части больных - в течение всего наблюдения (до 6 лет и более). Треть больных имела признаки постоянно выраженной активности процесса (без ремиссий) в течение 3-7 лет наблюдения. У 33 больных в динами­ке возникали непродолжительные ремиссии, сменяющиеся обострениями. У 15 больных можно было диагностировать устойчивую ремиссию продолжительно­стью от 2 до 4 лет. Характер изменения активности хронического процесса в ди­намике наблюдения у больных с ХАГ и ХАГ с циррозом, получающих различную терапию, отражен в табл. 3 и 4.

Таблица 4. Частота выявления ремиссий в динамике ХГД на фоне различной терапии.

Таким образом, среди находившихся под нашим наблюдением 78 больных с ХГД, 22 - получали базисную терапию, 14 - виферон, 10 - иммуномодулирующую (Т-активин) и 32 - комбинированную терапию (виферон и Т-активин). Нами отме­чено, что применение противовирусной терапии, и особенно в комбинации с иммуномодуляторами способно увеличить частоту возникновения ремиссий до 36-48% (25-29% - при базисной терапии).

Показатели клеточного иммунитета при ХГВ и ХГД.

Как показали исследования, при ХГВ и ХГД у больных постоянно обнаружи­вается дефицит Т-лимфоцитов как в фазе обострения процесса, так и в стадию ремиссии. У больных с различными формами ХГ в стадии обострения удержива­ется низкий и практически одинаковый уровень Т-лимфоцитов с колебаниями та­кового от 38% до 40% с соответственно низкими значениями абсолютных показа­телей.

Изучение основных показателей иммунного статуса у больных ХПГВ и ХПГД позволило установить стойкое снижение уровня иммунокомпетентных клеток как в периоде обострения, так и в периоде ремиссии, но в меньшей степени (табл.5 и 6). Это, по-видимому отражает иммунодефицит Т-клеточного типа. Снижение уровня

Таблица 5. Показатели Т-клеточного иммунитета при хроническом гепатите В .

Таблица 6. Показатели Т-клеточного иммунитета при хроническом гепатите Д .

В числителе — процентное содержание (%), в знаменателе — абсолютное количество (кл/мкл).

Примечание: *** - достоверность различий с контролем (р<0,001) ** - достоверность различий с контролем (р<0,05) * - достоверность различий с контролем (р<0,02) Т-лимфоцитов в периферической крови при ХПГВ, так же как и при ХПГД, обу­словлено уходом иммунокомпетентных клеток в пораженные ткани - печень и эн­дотелии сосудов, а также синтезом иммунодепрессивных факторов и в результате этого, повышенным поступлением в кровоток незрелых форм иммуноцитов.

Т-клеточный иммунодефицит при ХАГВ в периоде обострения носил выра­женную гипосупрессорную направленость. Это подтверждалось низким уровнем теофиллинчувствительных Е-РОК (13.7% ± 1,17;р<0,05 ). Абсолютное содержание Етфч-РОК (425,4 кл/мкл ± 17,1;р<0,05), также снижались в периоде обострения. В фазе ремиссии Т-супрессорный иммунодефицит приближался к норме (16,3% j_ 0,9; или 506.6 кл/мкл .f 34).

Кроме снижения Етфч-РОК, у больных ХАГВ, выявлялось значительное снижение Етфр-РОК как в периоде обострения (26,9% + 1,7; р<0,001), так и в пе­риоде ремиссии (31,%± 1,5;p<0,001), идентифицируемых как Т-лимфоциты, обла­дающие преимущественно хелперной активностью. Наибольшее снижение Етфр-РОК, особенно абсолютного содержания этих иммуноцитов (338,3 кл/мкл± 31), от­мечалось при обострении процесса. Хелрено - супрессорный коэффициент в пе­риоде обострения был также снижен (1,93 ± 0,23; р<0,05). Тенденция к нормали­зации коэффициента Етр-РОК/ЕтчРОК в период ремиссии (1,96 ± 0,3; р<0,05) сви­детельствовала о стабилизации распределения иммуннорегуляторных субпопу­ляций и отражала адекватную направленность указанных сдвигов.

Т-клеточный иммунодефицит у больных ХАГД в периоде обострения носил выраженную гипосупрессорную направленость. Это подтверждалось низким уров­нем теофиллинчувствительных Е-РОК. Так, абсолютное содержание Етч-РОК (144,5 кл/мкл ± 12,7; р<0,05), так же как и процентное содержание (13,3% + 1,12) снижались в периоде обострения В фазе ремиссии Т-супрессорный иммуноде­фицит нормализовался (16,4% ± 1,0: 509,7 кл/мкл ± 61). что можно объяснить зна­чительным количеством больных из этой группы, получивших противовирусную терапию. Следует заметить, что после прекращения противовирусного лечения средние показатели Е-РОК вновь проявили тенденцию к снижению.

Наибольшее снижение Етфр-РОК у больных ХАГД (25,8% ± 1,7; р<0,001), особенно абсолютного содержания этих иммуноцитов (343,7 кл/мкл ± 34), отмеча­лось при обострении процесса. В периоде ремиссии хелперный дефицит сохра­нялся (30,1% ± 1,6: р<0,05). Абсолютное количество составило - 623,5 кл/мкл ± 67). Нормализация коэффициента Етр-РОК/ЕтчРОК в этот период (1,96 ± 0,3) сви­детельствовала о неполной стабилизации распределения иммунорегуляторных субпопуляций.

Таким образом анализ состояния иммунорегуляторных субпопуляций пока­зал, что иммунодефицит у больных ХГВ и ХГД носит гипосупрессорный характер. Определение уровня теофиллинрезистентных хелперов при ХГ выявило досто­верное снижение их содержания в периоде обострения процесса (р<0,001) с от­четливой тенденцией к повышению в периоде ремиссии (р<0.05). Показатели гуморального иммунитета.

Появление специфических антител против антигенов HBV и HDV зависит от функционального состояния В-клеток и их количественного содержания как попу­ляции иммунокомпетентных клеток.

По нашим данным, содержание В-клеток у больных с ХГВ и ХГД (как в пе­риоде обострения, так и в периоде ремиссии) не подвержено значительным изме­нениям и находится в пределах нормы. В фазе ремиссии у больных с ХГВ и ХГД отмечается достоверное снижение абсолютного содержания В-клеток (р<0,05), по сравнению с таковыми у здоровых пациентов (табл.7 и табл.8).

У больных ХАГВ в периоде обострения значение IgA сыворотке крови со­ставило 129,7 мг%± 2,9: (при норме 131 мг% ± 15); уровень 1дМ - 125,7 мг% ± 6,2. Только лишь уровень IgG (1522,9 мг% ± 12,0; р<0,02) достоверно отличался от контрольных показателей, в периоде ремиссии зарегистрировано снижение этого показателя до 1380 мг% ± 22,0. Уровень циркулирующих иммунных комплексов также был достоверно повышен и достигал в периоде обострения ХАГВ 0,45 У.Ед.± 0,02(р<0,05).

У больных ХАГД в периоде обострения значение IgA сыворотке крови со­ставило 129,6 мг%± 2,3; (при норме 131мг% ± 15); уровень IgM - 125,6 мг%± 6,1. Лишь уровень IgG (1521,6 мг% + 37; р<0,02) достоверно отличался от контроль­ных показателей. В периоде ремиссии зарегистрировано снижение этого показа­теля до 1387 мг%± 31,0. Уровень циркулирующих иммунных комплексов также был достоверно повышен и достигал в периоде обострения ХАГД 0,44 ± 0,02 (р<0,05), а в периоде ремиссии - 0,31 У.Ед. ± 0,01.

Таким образом, при ХГВ и ХГД отмечается увеличение продукции этих иммуноглобулинов, причем тем больше, чем выше активность процесса. Иммуноглобулины класса А не имели существенных изменений, уровень IgM изменялся не­значительно. Уровень иммуноглобулинов класса G, так же как и уровень циркулирующих иммунных комплексов при всех формах изученных хронических вирусных гепатитов был значительно повышен (табл.7 и табл.8).

Таблица 7. Показатели гуморального иммунитета при хроническом гепатите В.

Таблица 8. Показатели гуморального иммунитета при хроническом гепатите Д.

Примечание: *** - достоверность различий с контролем (р<0,001) ** - достоверность различий с контролем (р<0,05) * - достоверность различий с контролем (р<0,02)

Резюмируя вышеизложенное, можно заключить, что при всех формах хро­нических вирусных гепатитов В и Д регистрируются однотипные нарушения в им­мунном статусе. Они отличаются стойкостью и зависят от клинической стадии про­цесса, от глубины поражения печени и длительности заболевания. Закономерно, в период уменьшения активности процесса или в периоде стойкой ремиссии ХГВ и ХГД иммунологические сдвиги имеют позитивную обратную динамику, однако в редком случае достигая нормальных показателей, присущих здоровому человеку. Иммунологические сдвиги позволяют характеризовать ХГВ и ХГД как иммунопатологический процесс, при котором по мере нарастания глубины поражения печени от ХПГ к ХАГ и циррозу нарастает глубина иммунодефицита.

Результаты проведенных исследований пациентов с ХГВ и ХГД выявили достоверное снижение показателей функционального состояния мононуклеарных фагоцитов, системы комлемента и интерфероногенеза. У больных ХАГВ и ХАГД отмечалась значительная депрессия макрофагального звена в тесте "кожного ок­на". В зоне воспаления постоянно выявлялся дефицит выхода макрофагов, соста­вивший в периоде обострения 1/3 от такового в контрольной группе, а в периоде ремиссии - отмечалось достоверное повышение, однако не до нормы уровня мак­рофагов. Так, у больных с ХАГВ средние величины хемотаксиса составили 24,1±10,7 %, (при норме 75±1,1%), р< 0,001. В группе больных с ХАГД хемотаксис мак­рофагов снижался до весьма низких цифр и составлял 11,3±0,6 % (р<0,001). В макрофагах у больных ХГВ выявлялись глубокие морфологические изменения. Так, в периоде обострения среди клеточных элементов экссудата в "кожном окне" в значительном количестве присутствовали деградированные формы, отмечалось много экссудата.

Определение уровня ЦИК выявило повышение их концентрации при всех этиологических типах хронических вирусных гепатитов, и особенно значительно в периоде обострения заболевания. Высокий уровень ЦИК имел отчетливый парал­лелизм со степенью депрессии Т-клеточного и макрофагального звеньев иммун­ного ответа. Значительное повышение концентрации ЦИК свидетельствует о воз­можном поглощении специфических антител ЦИКами Это отражает блокаду им­мунными комплексами рецепторов иммуноглобулинсинтезирующих клеток и ком­племента, что способствует персистенции НВ-вируса и поддержанию хроническо­го процесса в печени.

Уровень 5H у больных с ХАГВ и ХАГД составил в периоде обострения — 5,3±3,4, при норме 20,0 ± 5,4 позитивно окрашенных клеток, (р <0,05). У больных с ХАГ Ц Активность 5Н снижалась еще более значительно и документировалась 2,9± 0,6 позитивно окрашенных клеток (р<0,02).

Показатели системы комплемента свидетельствовали о снижении активно­сти основных ее компонентов - СЗ и С4, участвующих непосредственно в процес­се фагоцитоза. Уровень СЗ компонента составил 36,1 ± 4,0 , при норме 64,0 ± 9 мг/100 мл (р<0,001), а для С4 - 16,4 ± 5,6 (при норме 20 ± 6,3 мг/100 мл) (р<0,001). Полученные нами данные свидетельствует о выраженной депрессии функцио­нального состояния макрофагов. Это сочетается с неполноценностью главных эффекторов гуморального звена фагоцитарной системы — системы комплемента, а также интерфероногенеза.

При обследовании интерферонового статуса больных с ХАГВ и ХАГД выяв­лялось снижение показателей альфа и гамма - интерферонов, Показатели альфа-интерферона составили — 5,6 ± 0,27 ЕД, при норме 7,7 ± 0,35 ЕД (р<0,05), а для гамма-интерферона 4,2 ± 0,22, при норме 6,3 ± 0,51 ЕД (р < 0,05). Полученные данные свидетельствует о неполноценности главных эффекторов гуморального звена фагоцитарной системы у больных ХГВ и ХАГД - комплемента и интерферо­ногенеза, Выявленные нами недостаточность системы интерферона и функ­циональная неполноценность системы мононуклеарных фагоцитов послужила основанием для назначения виферона в качестве терапевтического средства у больных ХГВ и ХГД.

Под влиянием виферона наблюдались положительные изменения пока­зателей клеточного и гуморального иммунитета. Дефицит общего количества Т-клеток и иммунорегуляторный дисбаланс, регистрируемый до начала лече­ния, значительно уменьшился по окончании терапии. Значительно улучшились также и показатели ЦИК: до и после проведенной терапии таковые были в 3 раза выше показателей нормы

В то же время у больных группы сравнения, находящихся только на ба­зисной терапии, ремиссии хронического гепатита наблюдалось в 2 раза реже. Показатели клиники и биохимии свидетельствовали о продолжающемся обост­рении. На этом фоне низкими были величины клеточного иммунитета и депрессированы макрофаги. У всех больных, леченных и нелеченных интерфероном продолжали выявляться антитела к маркерам HBV и HDV.

ВЫВОДЫ

1. Хронический вирусный гепатит В у взрослых характеризуются, как правило, отсутствием жалоб и умеренной гепатомегалией (85%) умеренной спленомегалией (38%) слабовыраженным цитолитическим синдромом (повышение АлАТ в 95% случаев). Результаты комплексного исследования по­зволяют установить признаки хронического персистирующего гепатита в 48,7% случаев, и хронического активного гепатита в 51,3% случаев.

2. Хронический вирусный гепатит Д, в отличии от гепатита В, характери­зуется более часто встречающейся умеренной гепатомегалией (95,2 % случа­ев), спленомегалией (54,8%), цитолитическим синдромом (97,8 %). Результаты комплексного исследования свидетельствуют о более выраженных изменениях в печени. Так, хронический персистирующий гепатит Д отмечается у 6,4% больных, хронический активный гепатит Д - у 51,3%, хронический активный ге­патит Д в фазе цирроза -у 42,3%

3. Хронический активный гепатит В проявляется признаками недостаточ­ности Т-клеточного иммунитета и подавлением факторов неспецифической резистентности: уменьшением содержания Т—хелперов до 26,9% + 1,7; Т-супрессоров до 13,7 % + 1,17; снижением иммунорегуляторного коэффициента до 1,93 + 0,23. Хронический активный гепатит Д проявляется уменьшением со­держания Т-хелперов до 25,8 % + 1,6: Т-супрессоров до 13,3% + 1,12; сниже­нием иммунорегуляторного коэффициента до 1,89 +: 0,15. Причем если при хроническом персистирующем гепатите нарушения иммунологического статуса незначительны, то при хроническом активном гепатите возникает выраженный синдром иммунодефицита. Прямая корреляция глубины иммунологических на­рушений и степень активности хронических гепатитов свидетельствуют о суще­ствовании между ними причинно-следственных связей.

4. Применение виферона и Т-активина, в комплексной терапии хрони­ческих активных гепатитов В и Д характеризуются выраженным терапевтиче­ским положительным эффектом, удлинением сроков ремиссий, которые прямо корелируют с иммунномодулирующим действием препаратов. При ХАГВ реги­стрируется увеличение содержания в крови Т-хелперов до 31,0 % + 1,5; супрессоров до 16,3 % + 0,9; повышением иммунорегуляторного коэффициента до 1,96 + 0,3. При ХАГД регистрируется увеличение содержания в крови Тхелпе­ров до 30,1 + 1,6; Т-супрессоров до 16,4 % + 1,0; повышением иммунорегуля­торного коэффициента до 1,96 + 0,3. Комбинированное применение виферона и Т-активина более эффективно, а выраженность иммуномодулирующего эф­фекта Т-активина и виферона прямо пропорционально тяжести исходных на­рушений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Для выявления скрыто протекающих хронических гепатитов В, Д, С целесообразно определение серологических профилей этих инфекций. Для оценки выраженности иммуннодифецитного состояния при хроническом гепа­тите необходимо определение следующего информативного комплекса иммунологических показателей (Т-хелперы, Т-супрессоры, иммунорегуляторный коэффициент).

2. При лечении больных хроническим активным гепатитом В (или в соче­тании с Д), при наличии признаков недостаточности Т-клеточного иммунитета


9-09-2015, 00:18