- оксициклозоль,

- алудрин,

- оксикорт,

- астмопент,

- алупент

- та ін.

Перевагами цієї групи препаратів можна вважати: можливість використання речовин, як розчинних, так і нерозчинних у цьому середовищі, лікарські речовини мають виражений пролонгований ефект, тривалість їх дії можна регулювати зміною розміру частинок.

Основна вада суспензійних лікарських засобів, що знаходяться під тиском,— це їх термодинамічна нестійкість, яка є звичайним станом суспензій. Згодом усі без винятку суспензії розшаровуються, тому основною характеристикою їх є дисперсність і наявність агрегативної й кінетичної (седиментаційної) стійкості.

РОЗДІЛ 4. ТЕХНОЛОГІЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ, ЩО ЗНАХОДЯТЬСЯ ПІД ТИСКОМ

4.1 РІДКІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

Лікарські засоби, що знаходяться під тиском, складаються з нелетких (одного або декількох) компонентів і леткого пропеленту. Діюча речовина, як правило, або розчинена, або диспергована в розчиннику. Тому впорядкування рецептури аерозолю полягає в розробці технології приготування бажаної комбінації нелеткого та леткого компонентів.

Залежно від ступеня змішуваності компонентів основної рецептури з пропелентом лікарські засоби, що знаходяться під тиском, поділяються на:

- розчини,

- піни,

- суспензії,

- комбіновані системи.

У рідких лікарських засобах активна речовина розчинена або в пропеленті, або в співрозчиннику, що добре змішується з пропелентом. Після видавання вмісту з контейнера пропелент випаровується, а активна речовина залишається у вигляді туману в чистому вигляді або розчиненою в співрозчиннику.

Під час приготування концентратів можуть бути використані різні за своїми властивостями хімічні сполуки та їх суміші. Найчастіше концентрат складається з декількох індивідуальних речовин, які повинні мати певну в'язкість, бути сумісними з пропелентом, стійкими до дії низьких і високих температур і не взаємодіяти з деталями контейнера. Як співрозчинники переважно застосовують неполярні речовини, оскільки навіть мала кількість води може викликати гідроліз деяких пропелентів, що призводить до виділення хлороводню, розкладанню активних речовин і корозії металевих деталей контейнерів.

Виробництво лікарських засобів, що знаходяться під тиском, у вигляді розчинів складається з декількох стадій:

1. приготування розчину активного компонента (концентрату),

2. звільнення його від нерозчинних домішок,

3. фасовки в контейнери,

4. герметизації,

5. заповнення пропелентом,

6. перевірки на міцність і герметичність,

7. стандартизації,

8. оформлення упаковки для подальшого транспортування.

Концентрати-розчини готуються, як і звичайні розчини лікарських речовин, у реакторах з теплообмінником і мішалкою. Звільнення розчинів від домішок здійснюється відстоюванням, фільтрацією або центрифугуванням.

Якщо концентрати-розчини одержують за допомогою в'язких розчинників (жирних олій), то розчинення проводять при нагріванні, очищення — під тиском.

У разі застосування летких розчинників (спирту етилового) розчинення речовин проводять у з критих реакторах, а фільтрацію — під тиском. До складу систем можуть входити стабілізатори і консерванти.

Стандартизацію концентратів-розчинів здійснюють з урахуванням відсоткового вмісту діючих речовин або за густиною розчину.

Вирішальним чинником у технології лікарських засобів, що знаходяться під тиском, у вигляді розчинів є тиск усередині контейнера, контроль за яким може служити кількісною характеристикою деяких фізико-хімічних властивостей:

- повноти видачі вмісту,

- дисперсності,

- а також розчинності пропеленту в концентраті.

Чим більша спроможність концентрату до розчинення пропеленту, тим нижчий тиск в контейнері.

Розчинність пропелентів у водних середовищах можна підвищити не тільки введенням співрозчинників, що добре поєднуються з ними, але й за рахунок ПАР, які можуть солюбілізувати їх у процесі змішування. Чим більша здатність розчину ПАР до солюбілізації хладону, тим нижчий тиск усередині упаковки виявляє суміш їхніх парів (рис. 4). Ступінь солюбілізації, стійкість отриманих систем і їх основні фізико-хімічні властивості зумовлені видом пропеленту і типом ПАР (табл. 1).

Таблиця 1

Тиск усередині контейнера залежно від виду пропеленту і типу ПАР

Рис. 4. Зміна величини тиску в упаковці для водних систем, що містять ПАР

4.2 СУМІШІ, ЯКІ ВИДАЮТЬСЯ З КОНТЕЙНЕРІВ У ВИГЛЯДІ ПІН

Значна кількість лікарських засобів, що знаходяться під тиском,— це емульсійні системи, які видаються у вигляді пін. Вони складаються в основному з водної фази, яка містить поверхнево-активні речовини (ПАР) і заемульгований пропелент. Концентрація останнього коливається від 3,5 до 89 %, а для більшості з них вона складає 10—20 % .

Піна позбавлена ряду вад, властивих іншим лікарським формам. Вона забезпечує економічне дозування, краще контактує зі слизовою оболонкою, надає лікам пролонгованості дії.

Під дією температури тіла піна збільшується в об'ємі, заповнює всі вільні місця і канали в прямій кишці або в піхві. Установлено, що піна може переміщатися в проксимальному напрямку і протягом 4 год забезпечувати високу концентрацію лікарської речовини.

Для одержання піноутворювальних сумішей потрібні ефективні піноутворювачі, що в малих концентраціях забезпечують одержання рясної стійкої піни.

Стійкість пін залежить від багатьох чинників, основними з яких є:

- концентрація піноутворювача,

- наявність електроліту,

- рН середовища,

- в'язкість розчину,

- концентрація і тип пропеленту,

- наявність добавок.

Піни, отримані під тиском, оцінюють за такими показниками:

1. зовнішнім виглядом піни,

2. типом видавання її з контейнера

- плавний,

- переривчастий,

- гучний,

3. стабільністю і часом життя,

4. пружними властивостями піни,

5. висиханням у відсотках у часі,

6. її змочувальними властивостями,

7. щільністю,

8. в'язкістю,

9. дисперсністю.

Піни поділяються на три класи:

1. водні,

2. водно-спиртові,

3. неводні піни, що містять органічну рідину типу гліколей або мінерального масла.

З огляду на різноманітні терапевтичні й фізико-хімічні властивості лікарських речовин, необхідно мати цілий набір різних основ і ПАР для створення найбільш раціональної рецептури пінних препаратів.

Водні піни становлять найбільшу групу препаратів, що знаходяться в контейнерах під тиском. Вони складаються з водної фази, ПАР і пропеленту. При видачі рідкий пропелент бурхливо скипає та утворює піну.

Концентрація пропеленту у водних пінах залежить від його типу. Найчастіше застосовують:

- хладон-114,

- хладон-12,

- їх суміші (40 : 60),

- рідше — хладони-142, -152.

Хладон-11 у водних системах не застосовується у зв'язку з його легкою гідролізованістю в присутності води.

Клас водно-спиртових пін — це система, що складається з води, спирту етилового, піноутворювача і пропеленту в таких співвідношеннях, в яких вони взаєморозчинні.

Під час приготування водно-спиртових пін піноутворювач повинен бути частково розчинним у системі вода—спирт і повністю у системі вода—спирт—пропелент.

Клас неводних пін дозволяє вводити до складу інґредієнти, чутливі до вологи. Властивості їх можна змінювати залежно від типу і концентрації ПАР, пропеленту й неводної фази.

У неводних пінах фазою служать мінеральні масла або рослинні олії, гліколі та ін. Такі піни дрібнопористі, щільні, більш однорідні за розміром бульбашок газу, у деяких випадках вони наближаються до кремів.

Суміш пропеленту та олії (масла) значно впливає на тиск усередині контейнера, знижуючи його, тому для забезпечення повної евакуації вмісту, добір пропеленту відіграє вирішальну роль.

4.3 ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ-СУСПЕНЗІЇ, ЩО ЗНАХОДЯТЬСЯ ПІД ТИСКОМ

Це гетерогенні дисперсні системи, що характеризуються присутністю, нерозчинної в рідкому концентраті, твердої фази.

У суспензіях, що знаходяться під тиском, пропелент може бути включений у дисперсну фазу або в дисперсійне середовище. У будь- якому разі діюча речовина диспергована в нелеткому розчиннику.

Основними чинниками, що впливають на якість лікарських засобів-суспензій, є:

1. фізико-хімічні властивості речовин, що входять до складу;

2. співвідношення між компонентами наповнювача;

3. конструктивні особливості упаковки;

4. температурні умови експлуатації контейнерів.

У суспензії, як правило, вводять речовини інертні в хімічному відношенні, що зводить до мінімуму процеси взаємодії і підвищує стійкість при зберіганні. Деякі суспензії можуть зберігатися тривалий час і не поступаються тривалості зберігання активної речовини в сухому вигляді.

Як переваги препаратів у вигляді суспензій, що знаходяться під тиском, можна виділити такі:

1. можливість використання речовин як розчинних, так і нерозчинних у цьому середовищі;

2. виражений пролонгований ефект;

3. регулювання дії зміною розміру частинок.

Основна вада лікарських засобів-суспензій, що знаходяться під тиском,— термодинамічна нестійкість, що є їх природним станом.

Згодом усі суспензії розшаровуються, тому головними харак теристиками цих систем є дисперсність і наявність агрегативної і кінетичної (седиментаційної) стійкості.

На стабільність суспензій також впливають густина та в'язкість рідкої фази.

Для підвищення агрегативної й кінетичної стійкості суспензій застосовуються різні технологічні прийоми та методи.

Найбільш ефективним способом стабілізації суспензій є зниження поверхневого натягу на межі утворюючих суспензію фаз додаванням поверхнево-активних речовин. У якості таких речовин додають спирти жирного ряду, деякі естери, що перешкоджають злипанню частинок і змазуванню одночасно клапанної системи. Застосовують іноді й співрозчинники для пропеленту (мінеральні масла, неіоногенні ПАР, гліколі).

У лікарські засоби-суспензії, що знаходяться під тиском, уводять речовини, як правило, полярні, суспендовані в хладонах, що можуть утворювати агрегати.

На агрегацію частинок впливає також і матеріал упаковки. Найменше агрегування частинок відбувається в металевих контейнерах, найбільше — у скляних.

Для аерозольних суспензій розмір частинок не має перевищувати 40 — 50 мкм, а для інгаляційних — найкращий ефект отриманий при розмірі частинок 5 — 10 мкм. При цьому концентрація порошку складає не більше 10 %. Порошок не повинен бути гідрофобним, тому що з часом частинки його збільшуватимуться в розмірах.

4.4 ВИГОТОВЛЕННЯ КОНТЕЙНЕРІВ ТА СПОСОБИ НАПОВНЕННЯ ЇХ ПРОПЕЛЕНТОМ

Виробництво контейнерів має бути зосереджене на одному спеціалізованому підприємстві, на якому виготовляються і клапанно-розпилювальні системи; виконується підготовка пропелентів або їх сумішей, концентратів; проводиться заповнення контейнерів і контроль їх якості (рис. 5).

Рис. 5. Схема виробництва лікарських засобів, що знаходяться під тиском

Виробництво алюмінієвих моноблочних контейнерів здійснюється їх формуванням із плоских заготовок на пресах ударного типу, а формування горловини проводиться на спеціальних багатошпиндельних конусоподібних автоматах. При цьому виконується 12—14 і більше операцій залежно від діаметра контейнера.

Виготовлення скляних контейнерів проводиться з нейтрального боросилікатного скла на автоматичних високопродуктивних склоформувальних машинах.

Процес їх виробництва пов'язаний із подвійним випалюванням у горизонтальних печах із температурним максимумом 640 — 650 °С для усунення або ослаблення залишкових внутрішніх напруг скла.

Після формування вони покриваються поліетиленовим або полівінілхлоридним захисним покриттям.

Пластмасові контейнери виготовляють методом вакуум-формовки (моноблочні) або литтям під тиском (дводетальні) на формувальних або ливарних машинах.

Клапанно-розпилювальні системи виготовляють на заводах з переробки пластмас.

Виробництво хладонів (пропелентів) організовано на хімічних підприємствах; на фармацевтичні вони надходять у великих кількостях у спеціальних ємкостях.

Приготування сумішей зріджених пропелентів і подача їх на лінію наповнення є складними і специфічними операціями для виробництва, що вимагають особливих умов і обладнання, яке працює під тиском.

На сьогодні існує чотири методи заповнення контейнерів про- пелентами:

1. наповнення під тиском;

2. низькотемпературний спосіб, або «холодне наповнення»;

3. метод наповнення стиснутими газами;

4. метод наповнення розчинними стиснутими газами.

Основним при виробництві лікарських засобів, що знаходяться під тиском, є метод наповнення. Принцип його полягає в тому, що в наповнені продуктом і герметизовані клапаном ємкості нагнітається пропелент.

Для наповнення контейнерів існує велика кількість автоматичних установок і ліній, продуктивність яких може бути від 2 до 20 млн упаковок за рік. Технологічна лінія включає всі операції, наведені на рис. 6.

Рис. 6. Схема технологічної лінії наповнення контейнерів

Контейнери завантажують на стрічку транспортера і подають у мийну машину (1), де вони проходять стадію миття, обполіскуються, обробляються парою і висушуються. Після цього по транспортеру (2) подаються на лінію наповнення. Для рівномірної продуктивності автоматів контейнери спочатку потрапляють на стіл-накопичувач (3), а потім по конвеєрному стрічковому транспортері (4) надходять на автомат (5) для продування стерильним стиснутим повітрям. Далі автоматичний дозувальний пристрій (6) наповнює контейнер концентратом, після чого з нього видаляється повітря. Для цих цілей автоматична головка (7) дозує 1 — 2 краплі зрідженого пропеленту. Випаровуючись, пропелент витісняє повітря, що знаходиться в контейнері. Процес герметизації контейнерів здійснюється на автоматі (8) закріпленням клапана. Закріплення клапана може здійснюватися двома способами: за допомогою розтискних цанг або закаткою через обертання роликів навколо горловини контейнера. Після цього вони надходять до дозаторів (9), що впорскують у них пропелент (хладон) під тиском. Порціонні дозатори можуть бути роторного або лінійного типу. Після заповнення пропелентом контейнери проходять перевірку на міцність і герметичність у водяній ванні (10) при температурі 45±5 °С протягом 15 — 30 хв (для скляних) або 10 — 20 хв (для металевих). При нагріванні контейнерів у них створюється підвищений тиск, і вони або вибухають, або виділяють пропелент, помітний за бульбашками, які піднімаються у воді. Браковані контейнери виймаються з ванни ручним способом.

Деякі лінії виробництва лікарських засобів, що знаходяться під тиском, обладнані спеціальними детекторами з газовими аналізаторами, які контролюють і фіксують найменшу кількість виходу пропеленту з контейнерів. Негерметичні контейнери відбраковуються автоматично.

Далі вони конвеєром надходять у сушильний тунель (11) і просушуються після води, а потім проходять контрольне зважування на автоматичних вагах (12). При зміні маси контейнери відбраковуються автоматично.

Якщо упаковки містять стиснутий газ як пропелент, то їх контролюють на наявність тиску газу за допомогою манометра. Контейнери, що не містять газу, відбраковуються автоматично (13). Після цього вони обладнуються розпилювачами (14), перевірка якості яких здійснюється на спеціальному автоматичному пристрої. За допомогою автоматичного орієнтуючого обладнання (15) їх накривають захисними ковпачками. Автомат 16 маркує контейнери (серія, термін придатності та інші дані). Після цього вони надходять на лінію упаковки (17), (18), (19), (20), де їх поміщають у пенали і додають інструкцію з використання. Потім їх пакують у транспортну тару і обандеролюють.

РОЗДІЛ 5. СТАНДАРТИЗАЦІЯ ТА УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ ПРЕПАРАТІВ, ЩО ЗНАХОДЯТЬСЯ ПІД ТИСКОМ

Випробування лікарських засобів, що знаходяться під тиском, на заводах проводиться відділом якості відповідно до НТД на даний препарат. Необхідно відзначити, що якість цієї групи препаратів залежить від багатьох чинників і вимагає особливої форми контролю, тому що після закупорки контейнера неможливо внести зміни до складу препарату.

Стандартизація лікарських засобів, що знаходяться під тиском, містить у собі декілька видів контролю:

1. органолептичний,

2. фізико-хімічний,

3. хімічний,

4. мікробіологічний,

5. біологічний контроль (за наявності в складі серцевих глікозидів та ін.).

Внутрішній тиск в контейнері повинен відповідати вимогам окремої статті. Його визначають манометром, клас точності якого має бути 2,5. Заповнені упаковки перевіряються на міцність і герметичність. Визначення виходу вмісту контейнера X, %, проводять за формулою:

де:

m₁ — маса всієї упаковки із вмістом, г;

m₄ — маса порожнього контейнера, г;

m₅ — маса вмісту, зазначена на етикетці, г.

Значення середньої маси препарату m_ср , г, в одній дозі обчислюють за формулою:

де:

п — число натискувань, зазначене в окремій статті;

m₂ — маса контейнера після перших п'яти натискувань, г;

т₃ — маса контейнера після 10 — 20 натискувань, г.

Межі відхилень середньої маси лікарського засобу в дозі зазначають в окремій статті.

Якісні та кількісні показники контролюються методами аналізу окремих інґредієнтів лікарського засобу.

Контейнери при їх транспортуванні мають свої специфічні особливості порівняно з чинними правилами, прийнятими для інших лікарських форм. Слід дотримувати зазначені на упаковці та в технічній документації умови зберігання (уникати ударів, впливів прямих сонячних променів і високої температури).

Лікарські засоби, що знаходяться під тиском, пакують у міцні дерев'яні ящики, якщо препарат вогненебезпечний, для менш небезпечних препаратів допускається транспортна тара з картону.

РОЗДІЛ 6. НОВІ УПАКОВКИ ДЛЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ, ЩО ЗНАХОДЯТЬСЯ ПІД ТИСКОМ

У зв'язку з продовженням дискусії про шкідливий вплив фторовуглеводневих пропелентів на довкілля і можливу їх заборону ведуться інтенсивні розробки альтернативних контейнерів. Ці роботи спрямовані на створення нешкідливих агентів-витиснювачів (пропелентів), розробку нових методів розпилення, удосконалення існуючих конструкцій контейнерів та ін. Зараз визначилося такі чотири напрями:

1. звичайні упаковки з пропелентами, що не містять фтору:

- насичені парафінові вуглеводні метанового ряду (пропан, бутан, ізобутан)

- стиснуті гази (азот, нітрогену (І) оксид, карбону діоксид та ін.);

2. двокамерні балони, в яких пропелент відокремлений від продукту і не надходить у навколишнє середовище;

3. контейнер з механічним розпилювачем насосного типу;

4. стискні полімерні та інші балони.

Насичені парафінові вуглеводні порівняно з хладонами стабільні у водних середовищах і легші від води, тому їх вигідно застосовувати для розпилення препаратів на водній основі. Завдяки невеликій густині пропану і бутану для заповнення контейнера потрібно значно менше, ніж хладону. Однак горючість цих зріджених газів не дозволяє їм конкурувати з препаратами на основі органічних розчинників.

Стиснуті гази відрізняються від зріджених не тільки агрегатним станом, але й властивостями. Тиск стиснутих газів значно менше залежить від температури. Однак тиск у контейнері в міру витрачання продуктів зменшується, що може призвести до неповного використання вмісту. Стиснуті гази практично нерозчинні або відрізняються дуже обмеженою розчинністю. Тому останніми роками проводяться дослідницькі роботи в сфері підвищення розчинності стиснутих газів.

Кількість стиснутого газу, необхідного для видавлювання вмісту упаковки, незначна. Тому такі упаковки дуже чутливі до витоку газу, викликаного або недостатньою герметичністю, або необережним поводженням. Для усунення цієї вади розроблені контейнери з розгалуженими або перекидними сифонними трубками, що запобігають видачі препарату в перевернутому положенні.

Пропеленти цієї групи не горючі, дешеві, не чинять агресивної дії на металеві й полімерні матеріали.

У галузі створення різних контейнерів більше поширення набула нова упаковка, що одержала назву «бар'єрна». Суть її


8-09-2015, 19:44