Конструктивно двокамерні упаковки виконуються в різних варіантах: з поршнем, із вкладишем, із внутрішнім мішечком та ін.
Кількість пропеленту в таких контейнерах незначна. Тому струмінь, що видається з таких контейнерів, недостатньо дисперсний. Для підвищення дисперсності підбирають малов'язкі рецептури, зменшують прохідні перерізи отворів і каналів клапанів або вводять дуже малу кількість пропеленту безпосередньо в препарат.
Можливою альтернативою контейнера під тиском є тара, оснащена мікронасосом (механічним пульверизатором). Пульверизатор у вигляді мініатюрного поршневого насосу, що працює від натискання пальцем, наґвинчується на горловину балона (найчастіше скляного). Тонкодисперсний струмінь у таких випадках одержують при сполученні високого гідравлічного тиску, що розвивається насосом, із малим прохідним перерізом клапанів (для цього застосовують лазерні технології).
Вартість таких контейнерів висока і їх застосування економічно ефективне не для всіх препаратів. Для розпилення суспензій із високим вмістом твердих речовин, плівкоутворювальних препаратів, пін та інших високов'язких систем подібні насоси непридатні.
Стискні балони виготовляють з еластичних полімерів (поліолефінів, акрилонітрилу, поліестерів, поліуретанових та інших смол). Принцип їх роботи базується на дії мускульної сили стиску і видавлювання продукту через сопло з малим перерізом. Такі упаковки є найдешевшими, однак вони вимагають значних зусиль для приведення їх у дію і видають грубодисперсні аерозолі.
Усім перерахованим контейнерам притаманна одна загальна вада — неможливість досягнення достатнього внутрішнього тиску, порівняного з тиском, створюваним звичайними контейнерми зі зрідженими пропелентами.
РОЗДІЛ 7. ПРАКТИЧНА ЧАСТИНА
7.1 ХАРАКТЕРИСТИКА ЛІКАРСЬКОЇ ФОРМИ
Основні фізико-хімічні властивості: прозора рідина від світло-жовтого до темно-жовтого кольору, з характерним запахом тимолу та ментолу;
Форма випуску. Аерозоль 30 мл., тиск до 0,6 МПа.
Склад: 1 балон містить:
1. Основні речовини
- стрептоцид розчинний – 0,75 г,
- сульфатіазол натрію гексагідрат (норсульфазол натрію) – 0,75 г,
- тимол – 0,015 г,
- олія евкаліптова – 0,015 г,
- олія м`яти перцевої – 0,015 г;
2. Допоміжні речовини
- cпирт етиловий – 1,8 мл.,
- цукор рафінований – 1,5 г,
- гліцерин – 2,1 г,
- твін-80 (полісорбат-80) – 0,9 г,
- вода очищена до 30 мл,
- азот I или II – 0,3-0,42 г.
Виробник:
1. АТ "Стома", м. Харків, Україна
2. ТОВ "Фармацевтична компанія "Здоров'є", м. Харків, Україна
3. ООО "Микрофарм", м. Харків, Україна
Фармакотерапевтична група. Препарати, що застосовують при захворюваннях горла. Антисептики. Код АТС R02A A20.
Фармакологічні властивості.
Протимікробний (антисептичний) і протизапальний засіб.
Сульфаніламіди (стрептоцид і сульфатіазол) виявляють антимікробну (бактеріостатичну) дію відносно грампозитивних і грамнегативних коків, Echerichia coli, Shigella spp., Klebsiella spp., Vibrio cholerae, Haemophilus influenzae, Clostridium spp., Bacillus anthracis, Corinebacterium diphtheriae, Yersinia pestis, а також відносно Chlamydia spp., Actinomyces spp., Toxoplasma gondii. Механізм дії сульфаніламідів зумовлений конкурентним антагонізмом з ПАБК і конкурентним пригніченням дигідроптероатсинтетази, що призводить до порушення синтезу тетрагідрофолієвої кислоти, необхідної для синтезу нуклеїнових кислот.
Тимол, олія евкаліптова і олія м`яти перцевої також виявляють протигрибковий (у відношенні грибів роду Candida), протимікробний, помірний протизапальний, муколітичний та легкий знеболюючий эфект..
Показання для застосування. Тонзиліти (запалення піднебінних мигдалин), фарингіти (запалення глотки), ларингіти (запалення гортані), афтозні і виразкові стоматити (запалення слизуватої оболонки порожнини рота).
Спосіб застосування та дози. Призначають місцево дорослим і дітям старше 2 років для зрошення слизової оболонки ротової порожнини і носоглотки.
Перед застосуванням із балона, який необхідно тримати тільки вертикально, знімають запобіжний ковпачок і на шток клапана надівають розпилювач, який є в комплекті. Вільний кінець розпилювача вводять у порожнину рота і натискують на голівку протягом 1–2 секунд. Препарат утримують в порожнині рота 5–7 хвилин.
Застосовують для лікування дорослих 3–4 рази на добу, дітей – 1–2 рази на добу, після їди або в перервах між прийманнями їжі.
Курс лікування становить 3 - 10 днів.
Щоб уникнути закупорки розпилювача після зрошення, останній миють, продувають або кладуть у склянку з чистою водою.
Побічна дія. Можуть виникнути алергічні реакції на компоненти препарату у вигляді висипань на шкірі та свербежу.
Протипоказання. Підвищена індивідуальна чутливість до сульфаніламідних препаратів та ефірних олій; діти до 2 років.
Передозування. Не описано.
Особливості застосування. Перед зрошенням ротову порожнину необхідно прополоскати теплою перевареною водою. З уражених ділянок порожнини рота (виразкова, ерозивна поверхня) стерильним тампоном обережно знімають некротичний наліт.
Лікування дітей слід проводити під наглядом лікаря.
Застосування Інгаліпту не впливає на здатність керувати транспортними засобами і механізмами.
Протипоказань до застосування препарату у період вагітності та лактації не виявлено.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Сумісний з іншими лікарськими засобами, клінічно значущих взаємодій не виявлено.
Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі 3 - 35 о С. Охороняти від падінь, ударів, впливу прямих сонячних променів.
Термін придатності – 1 рік.
7.2 ХАРАКТЕРИСТИКА ВИХІДНОЇ СИРОВИНИ
Стаття 633. Streptocidum Стрептоцид
п-амінобензолсульфамід
Опис. Білий кристалічний порошок без запаху.
Розчинність. Мало розчинний у воді, легко розчинний у киплячій воді, у розведеній соляній кислоті, розчинах їдких лугів і ацетоні, важко розчинний у спирті, практично нерозчинний в ефірі і хлороформі.
Температура плавлення 164—167°.
Збереження. Список Б. У добре закупореній тарі.
Вища разова доза усередину 2,0 г.
Вища добова доза усередину 7,0 г.
Антибактеріальний засіб.
Стаття 458. Norsulfazolum Норсульфазол
2-(n-амінобензолсульфамідо)–тіазол
Опис. Білий кристалічний порошок без запаху.
Розчинність. Мало розчинний у воді, легко розчинний у киплячій воді, у розведеній соляній кислоті, розчинах їдких лугів і ацетоні, важко розчинний у спирті, практично не розчинний в ефірі і хлороформі.
Температура плавлення 164—167°.
Збереження. Список Б. У добре закупореній тарі.
Вища разова доза усередину 2,0 г.
Вища добова доза усередину 7,0 г.
Антибактеріальний засіб.
Стаття 681. Thymolum Тимол
2-ізопропил-5-метилфенол
Опис. Великі безбарвні кристали чи кристалічний порошок з характерним запахом і пряно пекучим смаком, леткий з водяною парою.
Розчинність. Дуже мало розчинний у воді, легко розчинний у спирті, хлороформі, ефірі, жирних оліях і крижаній оцтовій кислоті, розчинний у розчині їдкого натру.
Температура плавлення 49—51°.
Збереження. Список Б. У добре закупореній тарі, що охороняє від .дії світла.
Вища разова доза усередину 1,0 г.
Вища добова доза усередину 4,0 г.
Антисептичне і протиглистний засіб.
Стаття 477. Oleum Menthae piperitae Олія м'яти перцевої
Ефірна олія, одержувана перегонкою з водяною парою з листів і інших надземних частин м'яти перцевої — Mentha piperita L., род. губоцвітних — Labiatae і очищене вторинною перегонкою з водяною парою.
Головні складові частини: L-ментол, L-ментон і ефіри ментолу з оцтовою, валеріановою й іншою кислотами.
Опис. Легко рухлива прозора рідина, безбарвна чи забарвлена в злегка жовтуватий колір, з характерним м'ятним запахом і пекучим смаком, що холодить, без гіркоти.
Розчинність. Легко розчинна в 95% спирті; 1 мл олії повинний розчинятися в 4 мл 70% спирту з утворенням прозорого розчину.
Щільність 0,900 –0,910.
Кут обертання не менш —18°.
Показник заломлення 1,459—1,470.
Кислотне число не більш 1,30.
Ефірне число не менш 11,5, що відповідає вмісту складних ефірів у перерахуванні на ментилацетат не менш 4%.
Вміст вологи не допускається.
Збереження. У добре закупорених невеликих склянках темного скла чи в бляшанках, по можливості наповнених доверху. Склянки повинні зберігатися в захищеному від світла місці при температурі не вище 15°, контролюють щорічно.
Стаття 475. Oleum Eucalypti Олія евкаліптова
Ефірна олія, одержувана перегонкою з водяною парою з листів евкаліпта кулькового — Eucalyptus globulus Labill.і інших цинеольних видів евкаліпта, род. миртових — Myrtaceae — і ректифіковане з видаленням легко киплячих фракцій.
Головні складові частини: цинеол, d,а-пінен, пінокарвеол, сесквітерпенові спирти — евдесмол і глобулол, а також сесквітерпенові вуглеводні й альдегіди.
Опис. Легкорухлива прозора рідина, безбарвна чи злегка забарвлена в жовтуватий колір, з характерним запахом цинеола, без запаху скипидару.
Розчинність. Легко розчинна в 95% спирті; 1 мл олії повинний розчинятися в 4 мл 70% спирту з утворенням прозорого розчину.
Щільність 0,910—0,930.
Кут обертання від 0° до +10°.
Показник переломлення 1,458—1,470.
Збереження. У добре закупорених невеликих склянках темного скла чи в бляшанках, по можливості наповнених доверху. Склянки повинні зберігатися в захищеному від світла місці при температурі не вище 15°, контролюють щорічно.
Стаття 632. Spiritus aethylicus 70% Спирт етиловий 70%
Опис. Безбарвна прозора рідина з характерним спиртовим запахом.
Спирт етиловий 70%
Щільність 0,886—0,883, що відповідає вмісту Спирту 70 — 71%.
Зберігання. У добре закупореній тарі.
Glycerinum Гліцерин.
Густа, прозора, безбарвна гігроскопічна рідина, що змішується з водою.
Показник переломлення 1,4710—1,4744.
Стаття 73. Aqua purificata Вода очищена
Н2 О
Опис. Безбарвна прозора рідина без запаху і смаку.
рН 5,0—6,8.
Зберігання. У закритих посудинах.
Стаття 589. Saccharum lactis Цукор молочний
Опис. Білі кристали чи білий кристалічний порошок без запаху, слабкого солодкого смаку.
Розчинність. Легко розчинний у воді, дуже мало розчинний у спирті, практично нерозчинний в ефірі і хлороформі.
Питоме обертання від +52° до +53,5° (5% водяний розчин), Вимір кута обертання роблять через 20 хвилин після додавання до розчину препарату 2 крапель розчину аміаку.
Розчин повинний бути прозорим, безбарвним і не повинний мати запаху.
Збереження. У добре закупореній тарі.
Твін-80 є неіоногенним ПАР. Він добре розчинний у воді, оліях рослинних і мінеральних. Служить гарним емульгатором з високим значенням ГЛБ (15—16), тому застосовується і як солюбілізатор. Як емульгатор і стабілізатор твін-80 застосовують для стабілізації емульсій і суспензій, у тому числі і для ін'єкційного введення.
Рідкий азот
безбарвна рідина, без запаху;
відносна атомна маса 14,0067;
температура кипіння 77,35К при тиску 101,3 кПа;
питомий обсяг 1,239 дм3/кг при температурі 77,35 К и тиску 101,3 кПа.
7.3 БЛОК-СХЕМА ТЕХНОЛОГІЧНОГО ПРОЦЕСУ ВИРОБНИЦТВА
|
7.4 МАТЕРІАЛЬНИЙ БАЛАНС
Кількість упаковок (n) = 2350 шт
Ємність однієї упаковки (V) = 30 мл
С2 = V * n
Загальний об’єм готового продукту (С2 ) = 2350 * 30 = 70500 мл = 70,5 л
Розхідний коефіцієнт (Кроз ) = 1,025
Кроз = С1 / С2
С1 = С2 * Кроз
Загальний об’єм вихідної сировини (С1 ) = 70,5 * 1,025 = 72,26 л
С5 = С1 – С2
Виробничі втрати (С5 ) = 72,26 – 70,5 = 1,76 л
η = (С2 / С1 ) * 100 %
Вихід продукту (η) = (70,5 / 72,26) * 100 = 97,56 %
ξ = (С5 / С1 ) * 100 %
Втрати сировини (ξ) = (1,76 / 72,26) * 100 = 2,44 %
С1 = 72,26 л
С2 = 70,50 л
С5 = 1,76 л
η = 97,56 %
ξ = 2,44 %
Кроз = 1,025
| Взято | Отримано |
| Сировина – 72,26 л | Готова продукція – 70,50 л Виробничі втрати – 1,76 л |
| Разом – 72,26 л | Разом – 72,26 л |
7.5 РОБОЧИЙ ПРОПИС
Потреби сировини на один флакон:
| Стрептоцид | 0,75 г |
| Норсульфазол | 0,75 г |
| Олія м’яти | 0,015 г |
| Олія евкаліпта | 0,015 г |
| Тимол | 0,015 г |
| Спирт | 1,8 мл |
| Гліцерин | 2,1 г |
| Твін-80 | 0,9 г |
| Цукор | 1,5 г |
| Вода | до 30 мл |
| Всього | 30 мл |
Кількість цукру = (1,5 / 30) * 100 = 5 %
тому потрібно врахувати КЗО
КЗО цукру = 0,63
Кількість стрептоциду = (0,75 / 30) * 100 = 2,5 %
Кількість норсульфазолу = (0,75 / 30) * 100 = 2,5 %
Кількість стрептоциду та норсульфазолу по 2,5 % тому КЗО не враховуємо
Кількість спирту подано у мл, тому потрібно врахувати густину спирта
ρ = 0,885
Кількість азоту в загальний об’єм не враховуємо, оскільки він вноситься окремо в кожний балон
Розраховуємо кількість води:
Об’єм води = 30 – (1,8 * 0,885) – (1,5 * 0,63) – 2,1 – 0,9 = 24,46 мл
Проводимо розрахунки до робочого пропису:
Маса стрептоциду = 0,75 * 72,26 / 30 = 1,806 кг
Маса норсульфазолу = 0,75 * 72,26 / 30 = 1,806 кг
Маса олії м’яти = 0,015 * 72,26 / 30 = 0,036 кг
Маса олії евкаліпта = 0,015 * 72,26 / 30 = 0,036 кг
Маса тимолу = 0,015 * 72,26 / 30 = 0,036 кг
Об’єм спирту = 1,8 * 72,26 / 30 = 4,335 л
Маса гліцерину = 2,1 * 72,26 / 30 = 5,058 кг
Маса цукру = 1,5 * 72,26 / 30 = 3,613 кг
Маса твіну-80 = 0,9 * 72,26 / 30 = 2,168 кг
Маса води = 24,46 * 72,26 / 30 = 58,922 л
Робочий пропис:
Стрептоцид 1,806 кг
Норсульфазол 1,806 кг
Олія м’яти перцевої 0,036 кг
Олія евкаліпта 0,036 кг
Тимол 0,036 кг
Спирт етиловий 70% 4,335 л
Гліцерин 5,058 кг
Цукор-рафінад 3,613 кг
Твін-802,168 кг
Вода очищена 58,922 л
-------------------------------------------------
Загалом 72,26 л
7.6 КОНТРОЛЬ ЯКОСТІ
Для дозованих інгаляторів, що знаходяться під тиском, застосування яких передбачає вдих, умови проведення випробування можуть бути модифіковані таким чином, щоб забезпечити імітацію вдиху.
Однорідність дози, що доставляється. Контейнери звичайно функціонують у перевернутому положенні. Для контейнерів, що функціонують в не перевернутому положенні, проводять аналогічне випробування, використовуючи методи, що гарантують повний збір дози, що доставляється. У всіх випадках інгалятор готують відповідно до інструкції для пацієнтів.
Прилад для збору доз має кількісно захоплювати дозу, що доставляється.
Можуть бути використані такі прилади (Рис. 7) і методики.
Рис. 7. Прилад для сбору доз для дозованого інгалятора, що знаходиться під тиском
Прилад складається з основи-тримача фільтра і опори фільтра сітчастого типу, наприклад, сітки з нержавіючої сталі, збірника для проби, який затискується або прикручується до основи-тримача фільтра, і перехідника для насадки для забезпечення повітронепроникного з'єднання між збірником і насадкою. Використовують такий перехідник для насадки, який забезпечує співвісність переднього боку перехідника для насадки і переднього боку збірника для проби (або його кінця зі вставкою завтовшки 2.5 мм). Вакуумний конектор призначений для підключення до системи джерела вакууму і регулятора потоку. Джерело вакууму має бути відрегульоване таким чином, щоб повітря проходило через увесь прилад, включаючи фільтр і випробовуваний інгалятор, зі швидкістю 28.3 л/хв (±5 %). Повітря має пройти через прилад безперервно, щоб уникнути втрати діючих речовин в атмосферу. Основа-тримач фільтра сконструйована таким чином, щоб відповідати дисковим фільтрам діаметром 25 мм. Дисковий фільтр та інші матеріали, використані в конструкції пристрою, мають бути сумісні з діючою речовиною і розчинниками, що використовуються для екстракції діючої речовини із фільтра. Один кінець збірника сконструйований так, щоб утримувати дисковий фільтр впритул до основи-тримача фільтра. У зібраному вигляді всі з'єднання між частинами пристрою мають бути повітронепроникними настільки, щоб при підключенні вакууму до основи фільтра все повітря, що проходило через збірник, проходило через інгалятор.
Якщо немає інших зазначень в інструкціях для пацієнтів, інгалятор струшують протягом 5 с, випускають одну дозу і відкидають. Перевернутий інгалятор розряджають у прилад, натискуючи на клапан протягом часу, необхідного для повного витягання однієї дози.
Процедуру повторюють, доки число випущених доз не складе мінімальну рекомендовану дозу. За допомогою підхожого розчинника кількісно переносять вміст приладу та визначають в ньому вміст діючої речовини.
Процедуру повторюють для наступних двох доз.
Випускають дози з інтервалом між розпиленнями не менше 5 с і відкидають їх, доки в контейнері не залишиться (n / 2) + 1 доз, де n — число доз, зазначене на етикетці. Збирають 4 дози, використовуючи процедуру, описану вище.
Випускають дози з інтервалом між розпиленнями не менше 5 с і відкидають їх, доки в контейнері не залишиться 3 дози. Збирають ці 3 дози, використовуючи процедуру, описану вище.
Для препаратів, що містять більше однієї діючої речовини, випробування на однорідністьдози, що доставляється, проводять для кожної діючої речовини.
Якщо немає інших зазначень, препарат витримує випробування, якщо вміст діючої речовини у 9 із 10 доз знаходиться в межах від 75 % до 125 % від середнього значення і всі одержані результати знаходяться в межах від 65 % до 135 %. Якщо 2 або 3 значення виходять за межі 75 – 125 %, випробування повторюють ще для 2 інгаляторів. Не більше 3 із 30 одержаних значень можуть виходити за межі 75 - 125 % і жодне значення не має знаходитися за межами 65 - 135 %.
Доза дрібнодисперсних часток.
Це випробування застосовується для визначення кількості речовини у вигляді дрібнодисперсних часток в аерозольній хмарі, шо утворюється лікарськими засобами для інгаляції.
Якщо немає інших зазначень, можна використати один із пристроїв і одну з методик випробування, наведених нижче.
Необхідно періодично здійснювати вимірювання ступіня разом із підтвердженням інших розмірів, критичних для ефективної роботи імпактора.
Повторне захоплення. Для забезпечення ефективного захоплення часток кожну пластину покривають гліцерином, силіконовою олією або подібною рідиною з високою в'язкістю, як правило, очищеною від леткого розчинника. Валідація покриття пластини має бути частиною валідаціі методу; в обгрунтованих і дозволених випадках валідацію покриття можна не проводити.
Баланс мас. Загальна маса діючої речовини має бути не менше 75 % і не більше 125 % від середньої дози, що доставляється, визначеної при випробуванні однорідності дози, що доставляється. Це не є випробуванням інгалятора, але є гарантією вірогідності результатів.
Використовуваний прилад - багатоступеневий рідинний імпінджер
Багатоступеневий рідинний імпінджер складається зі ступенів для фракційного осадження часток 1 (передсепаратор), 2, 3, 4 і зі ступеня вбудованого фільтра - ступінь 5, (Рис. 8). Ступінь фракційного осадження часток складається з верхньої горизонтальної металевої роздільної перегородки (B), черезяку проходить вхідний металевий патрубок сопла (А) із пластиною
8-09-2015, 19:44