Виявлені в системі мати-плацента-плід-новонароджений зміни в забезпеченості вітаміном D3 , його гормонально-активними метаболітами та дефіцит кальцію і неорганічного фосфору в організмі плода і новонародженого при експериментальній нирковій недостатності, за нашими даними, супроводжувались підвищенням вмісту паратгормону наприкінці вагітності у плода та новонародженого відносно цих показників в контрольній групі псевдооперованих щуриць та їх плодів і щурят.
Враховуючи результати проведеного нами експерименту, які підкреслюють важливу фізіологічну роль кальцію та вітаміну D в організмі, їх участь в процесах становлення всіх життєвоважливих функцій, остеогенезу, диференціації клітин в тканинах різних органів і систем, можна вважати, що порушення ранньої неонатальної адаптації, функціональні розлади та підвищена захворюваність немовлят, які народились у жінок з запальними ураженнями нирок та сечовидільної системи значною мірою пов'язані з дефіцитом та порушенням обміну вітаміну D і кальцію в системі мати-плацента-плід.
Доказом цього є отримані нами експериментальні дані про те, що введення вагітним самицям протягом усього періоду вагітності 10 або 20 МО вітаміну D3 сприяло дозозалежному підвищенню у новонароджених вмісту в крові транспортної форми вітаміну D3 на 60-70% та збільшенню концентрації кальцію і неорганічного фосфору на 47-66% і 27 та 68%, відповідно. Через місяць після народження вміст цих показників в обох групах щурят був майже однаковий, але значно вищий у порівнянні з показниками щурят, матері-щуриці котрих не отримували вітаміну D3 додатково до стандартної дієти віваріуму.
Введення вітаміну D3 щурицям під час вагітності сприяло також покращанню обміну речовин у новонароджених щурят за показниками вмісту в їх крові холестеролу, загальних ліпідів, білку, глюкози та сечовини у порівнянні з такими у щурят, матері яких не отримували додатково вітаміну D3 протягом вагітності (таблиця 1). Одночасно спостерігалось підвищення активності мікросомальної та мітохондріальної гідроксилаз у гепатоцитах новонароджених, а також активності цих ферментів на 10 та 20 доби життя у порівнянні з такими у щурят, матері яких не отримували вітамін D, що було показано нами у щурят в дослідах in vitro. При цьому інтенсивність збільшення активності мітохондріального ферменту в гепатоцитах новонароджених з часом була меншою, ніж мікросомальної гідроксилази, що свідчило про більшу функціональну зрілість печінки у новонароджених щурят від самок, які отримували вітамін D і здатність її більш активно утворювати із вітаміну D його транспортну форму, яка є субстратом для синтезу гормонально-активних метаболітів вітаміну D у нирках.
Таким чином, в результаті виконаних експериментальних досліджень доведено, що при хронічній нирковій недостатності в системі мати-плацента-плід-новонароджений мають місце значні зміни обміну вітаміну D та кальцію і фосфору, які призводять до дефіциту вітаміну D у вагітної, плода і новонародженого, розвитку у них гіпокальціємії, гіпофосфатемії та підвищення активності лужної фосфатази і вмісту паратгормону в крові. При цьому за показниками вмісту холестеролу, загальних ліпідів, загального білку, глюкози та сечовини у сироватці крові у новонароджених має місце функціональна незрілість багатьох органів у систем, що негативним чином відбивається на стані обміну речовин. Додаткове введення вітаміну D3 протягом вагітності сприяє покращанню D-вітамінного обміну та зменшенню дефіциту кальцію в організмі новонароджених, сприяє покращанню функціонального стану печінки за показниками мікросомальних та мітохондріальних гідроксилаз, що в свою чергу оптимізує умови для нормального перебігу процесів обміну речовин в організмі.
Клінічні дослідження показали, що особливістю перебігу вагітності у матерів з хронічним пієлонефритом була висока частота таких ускладнень, як ранні гестози, прееклампсія, фето-плацентарна недостатність, анемія, загроза переривання вагітності. У ј жінок цієї групи під час вагітності відмічалась одно-дворазове загострення хронічного пієлонефриту. Найбільш частими ускладненнями пологів були ранній вилив навколоплодових вод та слабкість родової діяльності. Шляхом кесарського розтину народились 22,2% дітей, у контрольній групі в тричі менше (6,7%). Передчасні пологи мали місце у 27,2% жінок основної групи.
Треба зазначити, що всі вагітні жінки з хронічним пієлонефритом протягом ІІІ триместру вагітності спостерігались у відділенні патології вагітності ДУ “ІПАГ АМН України“ і отримували профілактично-лікувальний комплекс, до складу якого входив препарат "Прегнавіт" (по 2 капсули на добу). Здорові вагітні контрольної групи одержували Прегнавіт по 1 капсулі на добу в якій міститься 200 МО вітаміну D3 .
При хронічному пієлонефриті у матерів, діти народжувались з більш низькою масою тіла, зумовленою затримкою внутрішньоутробного розвитку. Для них була характерна непропорційність антропометричних даних: при нормальних розмірах голови спостерігалась певна гіпотрофія тулуба, у таких новонароджених відмічались потоншений шар м'яких тканин, сухість шкіри, прояви недостатньої мінералізації кісток та розходження основних кісткових швів черепа, збільшені розміри великого тім'ячка, м'якість при пальпації грудної клітки. Ознаки асфіксії помірного ступеня при народженні мали 70,4% дітей від матерів з хронічним пієлонефритом і лише у 18,2% дітей, матері яких були практично здорові.
У новонароджених, матері яких страждали на хронічний пієлонефрит, спостерігались значні відхилення від норми клінічного перебігу усього періоду ранньої неонатальної адаптації. У них частіше, ніж у дітей контрольної групи зустрічались дезадаптаційні порушення у вигляді синдрому нервово-рефлекторного збудження, зниженої рухової активності та м'язового тонусу, тремору кінцівок, а також зригування і локального ціанозу носо-губного трикутника, порушень серцево-судинної системи у вигляді схильності до тахиаритмії, апное, блідості шкіри.
При ультразвуковому обстеженні новонароджених встановлено, що у 54,2% немовлят, які народились у жінок з хронічним пієлонефритом і перенесли гіпоксію помірного ступеня виявлялись зміни у вигляді розширення мисок, переважно лівої нирки, підвищення ехогенності пірамід та дифузне підвищення ехогенності паренхіми нирок з погіршенням диференціації фетальної ехоструктури, що вірогідно є наслідком впливу хронічної гіпоксії на тканину нирки. Такого характеру зміни у здорових новонароджених виявлялися у 3-4 рази рідше.
Зміни судинного тонусу в нирках були виявлені у 18 з 59 (30,5%) новонароджених, які перенесли перинатальну гіпоксію та матері котрих страждали на хронічний пієлонефрит, при цьому у 12 мало місце підвищення, а у 6 дітей – зниження тонусу ниркових судин.
При проведенні нейросонографії у випадках наявності перинатальної гіпоксії у 71,2% випадків виявлялись зміни структур головного мозку: розширення міжпівкульної щілини (10,2%), внутрішньошлуночкові крововиливи (16,9%), підвищення ехогенності перивентрикулярної області. У цієї ж групи дітей у 49,1% випадків були виявлені порушення тонусу церебральних артерій, з них у 20,3% - підвищення і у 28,8% випадків – зниження судинного тонусу.
У новонароджених від матерів з хронічним пієлонефритом, які перенесли перинатальну гіпоксію, достовірно частіше зустрічалися зміни стану серцево-судинної системи: гіпертрофія міокарда лівого шлуночка (переважно міжшлуночкової перетинки), достовірно більші швидкості кровотоку та градієнти тиску на мітральному та трикуспідальному клапанах, що є наслідком гіперфункції міокарду і приводить до підвищення тиску у правих відділах серця та супроводжується ознаками транзиторної легеневої гіпертензії. Останнє може в подальшому приводити до тривалої персистенції фетальних комунікацій (відкрите овальне вікно та відкрита артеріальна протока). Підвищення тиску у малому колі кровообігу також може бути обумовлено незрілістю легенів і, особливо, сурфактантної системи внаслідок перинатальної гіпоксії у новонароджених, матері яких хворіють на хронічний пієлонефрит.
Результати дослідження показників кальцієвого гомеостазу і його регуляції в організмі у спостережених новонароджених показали, що у дітей матері яких страждали на пієлонефрит, спостерігається достовірне зниження вмісту загального кальцію в сироватці венозної крові (2,09±0,08 ммоль/л проти 2,34±0,09 ммоль/л у здорових дітей контрольної групи) при підвищенні активності ферменту лужної фосфатази майже на 40% у порівнянні з показниками її активності у немовлят, народжених від здорових матерів (145,3±7,9 О/л проти 203,2±7,0 О/л, відповідно).
Слід зазначити, що у більшості новонароджених, матері яких мали патологію сечовидільної системи, рівень загального кальцію в сироватці крові коливався у межах 1,9-2,2 ммоль/л. При клінічному огляді таких дітей явних ознак гіпокальціємії не було виявлено. Лише у немовлят з показниками вмісту загального кальцію в сироватці крові в межах 1,58-1,67 ммоль/л спостерігали загальну гіперестезію, карпо-педальний спазм, симптоми Хвостека, Руссо, періодичний пронизливий дратівливий крик.
Наявність різного ступеня гіпокальціємії у новонароджених від матерів з хронічним пієлонефритом супроводжувалась достовірним зниженням вмісту 25-ОНD3 – транспортної форми вітаміну D3 , рівень цього метаболіту в сироватці становив 17,8±0,4 нг/мл проти 23,5±1,2 нг/мл у здорових новонароджених, матері яких не мали хронічної соматичної патології, в тому числі і захворювань сечовидільної системи.
Зниження вмісту загального кальцію в сироватці венозної крові у ІІІ триместрі вагітності виявлено також у жінок, які страждали на хронічний пієлонефрит, і народили дітей, котрих було нами обстежено протягом раннього неонатального періоду. За нашими даними в міст кальцію в крові у них становив 2,19±0,03 ммоль/л проти 2,48±0,06 ммоль/л у здорових вагітних; концентрація 25-оксівітаміну D3 була також значно нижчою у порівнянні з показниками здорових вагітних і становила 16,75±2,5 нг/мл проти 28,32±1,7 нг/мл, відповідно.
Враховуючи виявлені порушення стану здоров'я новонароджених при хронічному пієлонефриті у матері до комплексу лікувально-реабілітаційних заходів, які звичайно застосовують у відділеннях неонатології та інтенсивної терапії клінік ДУ "ІПАГ АМНУ" у зазначеної групи новонароджених, додатково було включено препарати метаболічної та антигіпоксичної дії: глюконат кальцію (внутрішньовенне введення 10% розчину, 1,0-2,0 мл на кг маси), вітаміни групи В (В1 і В6 ) в звичайних дозах та мілдронат в дозі 0,25 мл кг маси протягом 5-7 діб (внутрішньовенне або внутрішньом'язове введення).
Ефективність удосконаленого лікувального комплексу оцінювали шляхом порівняльного аналізу клінічного перебігу ранньої неонатальної адаптації в 2-х групах новонароджених (І група отримувала загальноприйнятий комплекс, ІІ – удосконалений) та показників, отриманих у цих новонароджених при їх лабораторно-інструментальному обстеженні. За нашими даними застосування удосконаленого лікувального комплексу сприяло покращенню стану здоров'я новонароджених від матерів з хронічним пієлонефритом. У немовлят, які отримували додатково препарати антигіпоксичної та метаболічної дії, спостерігалось достовірне збільшення середньодобового приросту маси тіла, скоріше відновлювалась початкова вага, нормалізувався м'язовий тонус, покращувалась рухова активність, у них не тільки зменшувалась частота дезадаптаційних синдромів, а й тяжкість проявів цих синдромів була менша. Одночасно мало місце покращання показників кальцієвого обміну та D-вітамінної забезпеченості (таблиця 2), останнє певною мірою може свідчити про більш активне засвоєння цього вітаміну з материнського молока внаслідок сприятливого впливу лікування на функціональний стан органів, які приймають участь у його всмоктуванні та метаболізмі – кишечника, печінки, нирок.
Під впливом застосованого удосконаленого комплексу лікувальних заходів у новонароджених підвищувався тонус великих церебральних судин, про що свідчили зростання значень індексів РІ та ПІ. При цьому виявлено, що при наявності у новонароджених ознак гострої інтранатальної асфіксії та вазоспазму з боку церебральних судин введення мілдронату викликає небажане у таких випадках підвищення тонусу судин. Ці дані обумовлюють необхідність індивідуалізованих підходів при вирішенні питання про призначення мілдронату в комплексній терапії новонароджених, а саме слід враховувати стан церебральної гемодинаміки і призначати цей препарат при наявності допплерометричних ознак вазодилатації.
В цілому можна зазначити, що застосування в комплексному лікуванні немовлят, народжених від матерів з хронічними захворюваннями сечовидільної системи, вітамінів групи В (В1 та В6 ), препаратів кальцію та мілдронату (при наявності допплерометричних ознак вазодилатації церебральних судин) сприяє покращанню стану їх здоров'я та функціональних можливостей організму у періоді ранньої неонатальної адаптації. Перебування у стаціонарі таких дітей скорочувалось в середньому на 3 доби, майже на 10,5% зменшувалась кількість дітей, які потребували продовження лікування в стаціонарі 2 етапу виходжування новонароджених дітей.
ВИСНОВКИ
У дисертації наведено теоретичне обґрунтування та нове вирішення актуальної наукової задачі сучасної педіатрії – удосконалення медичної допомоги новонародженим, які народились у жінок з хронічним пієлонефритом, на підставі вивчення клінічних проявів порушень адаптації, стану кальцієвого обміну, забезпеченості вітаміном D3 та показників функціонального стану серцево-судинної системи в ранньому неонатальному періоді.
1. При експериментальній хронічній нирковій недостатності у вагітних щуриць наприкінці вагітності та їх плодів і новонароджених щурят виявляються значні зміни кальцій-фосфорного обміну з розвитком гіпокальціємії, які пов'язані з дефіцитом в організмі транспортної форми вітаміну D3 та гормонально-активних форм цього вітаміну.
2. Додаткове введення вітаміну D3 під час вагітності експериментальним тваринам (щурицям) позитивно впливає на забезпеченість вітаміном D3 і його гормонально-активними формами організму вагітної самиці, плода і новонародженого, покращує функціональний стан і підвищує зрілість органів і систем новонародженого, створюючи оптимальні умови для перебігу процесів обміну речовин в організмі, що постійно росте і розвивається.
3. У дітей, що народились у матерів з хронічними захворюваннями сечовидільної системи, в 58,0% випадків спостерігаються значні порушення ранньої постнатальної адаптації, у 70,4% – ознаки асфіксії помірного ступеня; серцево-судинні розлади зареєстровані у 24,7%, респіраторний дистрес-синдром у 13,6%; у 17,4% новонароджених виявляються клінічні прояви порушення мінералізації кісток у вигляді збільшених розмірів тім'ячка, розходженні основних черепних швів, м'якості кісток черепа та грудної клітки при пальпації.
4. При допплерографічному дослідженні центрального, церебрального та ниркового кровотоку у новонароджених від матерів з хронічним пієлонефритом виявляються ранні доклінічні ознаки порушень адаптаційних процесів. У новонароджених, які перенесли перинатальну гіпоксію відмічаються зміни показників резистентного (РІ) і пульсового (ПІ) індексів в басейні середньої мозкової артерії та зміни тонусу судин нирок, що може бути визначено як ранні маркери перинатальної гіпоксії.
5. У новонароджених, матері яких страждають на хронічний пієлонефрит, спостерігається достовірне зниження вмісту транспортної форми вітаміну D3 – 25(ОН)D3 , загального кальцію в сироватці венозної крові, підвищення активності лужної фосфатази у порівнянні з їх показниками у немовлят, народжених здоровими жінками.
6. У жінок, хворих на хронічний пієлонефрит у ІІІ триместрі вагітності мають місце недостатня забезпеченість вітаміном D3 , порушення кальцій-фосфорного обміну, які проявляються зниженням концентрації 25-гідроксікальциферолу в сироватці крові, гіпокальціємією, зниженням активності лужної і плацентарної фосфатази.
7. Застосування в комплексному лікуванні новонароджених від матерів з хронічним пієлонефритом парентерального введення глюконату кальцію, вітамінів групи В (В1 та В6 ) та мілдронату (у випадках ознак вазодилатації судин головного мозку) сприяє покращанню клінічного перебігу у них періоду ранньої неонатальної адаптації та показників кальцій-фосфорного обміну і D-вітамінної забезпеченості організму, що пов'язане зі сприятливим впливом цих препаратів на функціональний стан життєвоважливих органів і систем та обмін речовин в організмі дитини.
8. Наявність значних порушень обміну вітаміну D та кальцію в системі мати-плацента-плід-новонароджений при експериментальній хронічній нирковій недостатності та встановлений дозозалежний позитивний ефект від додаткового введення вітаміну D3 в період вагітності, щодо функціональної зрілості плода і новонародженого, обґрунтовують необхідність антенатального застосування препаратів вітаміну D3 в адекватних дозах в ІІІ триместрі вагітності для попередження порушень здоров'я і обміну речовин у новонароджених.
9. Відсутність повної нормалізації показників кальцій-фосфорного обміну у новонароджених від жінок з хронічним пієлонефритом в ранньому неонатальному періоді, незважаючи на застосування у них препаратів кальцію у комплексі лікувальних заходів свідчить про доцільність призначення їм препаратів вітаміну D3 , починаючи з 14-15 доби у добовій дозі 2000 МО протягом 30-45 днів.
Практичні рекомендації
1. Для об’єктивної оцінки стану новонароджених від матерів з хронічним пієлонефритом, крім клінічного огляду, визначення маси та довжини тіла доцільним є проведення допплерографічного дослідження центрального, церебрального та ниркового кровотоку, що дозволяє виявити ранні доклінічні ознаки перинатальної гіпоксії та порушень адаптаційних процесів. Також необхідно провести визначення вмісту в сироватці крові кальцію, неорганічного фосфору та активності лужної фосфатази для ранньої діагностики субклінічної гіпокальціємії і дефіциту вітаміну D3 в організмі.
2. Для оптимізації профілактики порушень кальцій-фосфорного обміну у жінок під час вагітності та їх новонароджених, якщо вагітність перебігає на тлі хронічного пієлонефриту показано призначення вітаміну D3 в добовій дозі 2000 МО протягом ІІІ триместру вагітності.
3. Новонародженим від матерів з хронічним пієлонефритом для покращання клінічного перебігу ранньої неонатальної адаптації в комплекс загальноприйнятих медичних заходів рекомендується включати препарати вітамінів групи В (В1 , В6 ), кальцію (внутрішньовенне введення 10% 1,0-2,0 мл/кг маси зі швидкістю 1,0 мл/хв., під контролем частоти серцевих скорочень), а також з 4-5 доби життя при наявності симптомів хронічної перинатальної гіпоксії і допплерометричних ознак вазодилатації судин головного мозку – мілдронату (0,25 мл/кг маси, внутрішньовенне або внутрішньом’язове введення) впродовж 5-7 діб.
4. При наявності у жінок хронічного пієлонефриту новонародженим з 14-15 доби життя показане профілактичне призначення препаратів вітаміну D3 в дозі 2000 МО на добу протягом 30-45 днів, що сприяє попередженню рахіту та покращанню умов для подальшого дозрівання і функціонального становлення життєво-важливих органів і систем у дитини в постнатальному періоді її розвитку.
Список робіт, опублікованих за темою дисертації
1. Бондаренко Н.Ю. Показники кальцій-фосфорного обміну і забезпеченості вітаміном D3
новонароджених при хронічному пієлонефриті у матерів //
8-09-2015, 22:38