5. Аналіз співставлення клінічного та біохімічного фенотипів дітей з ознаками МЗ виявив морфогенетичні особливості, що поєднуються з підвищенням рівнів індивідуальних АК крові: ГЛУ - з дизморфічними рисами обличчя і голови; високим піднебінням; МАР грудної клітки; змінами з боку ЦНС; деформацією вушних раковин у сполученні з аномаліями верхніх кінцівок; ГЛІ - із змінами з боку ЦНС, щелепного апарату, черепно-лицьовими дизморфіями, МАР верхніх та нижніх кінцівок, МАР грудної клітки, піднебіння, деформацією вушних раковин у сполученні зі зміною шкірних покривів; ПРО – з МАР хребта, грудної клітки, нижніх кінцівок та м'язового апарату; змінами волосся у сполученні з дизморфічними рисами обличчя і голови; АЛА - з МАР хребта, грудної клітки й, шкіри та її придатків, верхніх і нижніх кінцівок, лиця, вушних раковин і піднебіння у сполученні зі змінами м'язів.
6. Визначено спектр СПО (30,7%), що поєднуються з підвищеним рівнем АК крові, серед яких: пролінемія (5,7%), гліцінемія, (6,8%), гіпераланінемія (2,3%), гіперфенілаланінемія (1,1%), лізинемія (1,1%), гістидинемія (1,1%), порушення обміну АК з розгалуженим ланцюгом (2,3%) та інших АК (10,3%). Недиференційовані ГААЕ виявлені у 19,3% обстежених; вторинні аміноацідопатії - у 21,6%; органічні ацидемії - 1,14%.
Практичні рекомендації
1. У діагностиці СПО АК рекомендований системний генетичний підхід до обстеження пробанду та його сім’ї з урахуванням оцінки фенотипу і дослідження кількісного рівню вільних АК.
2. Наявність у дитини більше 10 мікроаномалій вказує на необхідність дослідження стану метаболізму.
3. При проведенні медико-генетичного консультування дітей з клінічними ознаками МЗ наявність у фенотипі аномалій дизембріогенезу (черепно-лицьові МАР з перевагою брахіцефалії, широкого обличчя, деформованих вушних раковин, “увігнутої спинки носу”, високого піднебіння, “короткої шиї”, “гіпертелоризму сосків”, “плоскої стопи”, “широкого пупкового кільця” “пупкової кили”), що поєднуються із діатезами, екзематозним ураженням, сухістю шкіри; світлим волосся, м’язовою гіпотонію, порушеннями з боку нервової (ЗПМР, судоми) травної і сечовидільної систем потребують дослідження рівня вільних амінокислот.
4. Наявність у дитини дизморфічних рис обличчя і голови; високого піднебіння; МАР грудної клітки; змін з боку ЦНС; деформації вушних раковин у сполученні з аномаліями верхніх кінцівок може поєднуватися з підвищеним рівнем ГЛУ; для підвищеного рівня ГЛІ є характерними зміни з боку ЦНС, щелепного апарату, черепно-лицьової дизморфії, МАР верхніх та нижніх кінцівок, МАР грудної клітки, піднебіння, деформація вушних раковин у сполученні зі зміною шкірних покривів; підвищення рівню ПРО поєднується з МАР хребта, грудної клітки, нижніх кінцівок та м'язового апарату; змінами волосся у сполученні з дизморфічними рисами обличчя і голови; АЛА - з МАР хребта, грудної клітки й, шкіри та її придатків, верхніх і нижніх кінцівок, лиця, вушних раковин і піднебіння у сполученні зі змінами м'язів. Наявність комплексу мікроаномалій можна вважати маркерними ознаками підвищеного рівня вказаних АК.
Список праць, опублікованих за темою дисертації
1. Новикова И.В. Наследственные болезни обмена амінокислот//Проблемы современной генетики. - Под ред. Е.Я.Гречаниной. – Харьков: КВАДРАТ. - 2003. – С. 361-419.
2. Гречаніна О.Я., Здибська О.П., Новікова І.В., Москалець Н.О. Фенілкетонурія. Клініка, діагностика, лікування //Проблемы современной генетики. - Под ред. Е.Я.Гречаниной. – Харьков: КВАДРАТ. - 2003.– С.113-171.
3. Новикова И.В., Песочина Э.А., Тикоцкая А.Г. Итоги 10 лет массового скрининга новорожденных на фенилкетонурию//Ультразвуковая перинатальная диагностика. - 1997. - № 8-9. - С. 197-208.
4. Новикова И.В. Высокоэффективная жидкостная хроматография в диагностике наследственных болезней аминокислотного обмена: Зб. наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика .- Київ.- Вип.8, кн.2.- 1999. - С.151-159.
5. Новікова І.В. Вільні амінокислоти біологічних рідин у дітей з передбачуваним порушенням метаболізму в залежності від віку // Ультразвукова перинатальна діагностика. - Харків. - 1999. - №11. - С. 50-55.
6. Новикова И.В. Содержание свободных аминокислот в сыворотке крови // Ультразвукова перинатальна діагностика. - Харків. - 2000. - №.13 - С.54-58.
7. Новикова И.В. Нарушения обмена аминокислот. Обзор литературы // Ультразвукова перинатальна діагностика. - Харків. - 2001. - №.14 - С.84-95.
8. Новикова И.В., Булавина А.А., Чудная И.В., Москалец Н.А. Диагностика наследственных болезней обмена //Ультразвукова перинатальна діагностика. – Харків, 2001. - №.14 - С.119-124.
9. Гречанина Е.Я., Добродецкая А.Л., Степанец А.П., Новикова И.В., Здыбская Е.П., Гречанина Ю.Б., Гольдфарб И.Г., Гречанин Б.Е., Варенко В.А. Наследственные нарушения метаболизма //Ультразвукова перинатальна діагностика. – Харків, 2003. - №.16 - С. 3-41.
10. Гречаніна О.Я., Новікова І.В., Здибська О.П., Гольдфарб І.Г., Гречаніна Ю.Б. Порушення обміну амінокислот. Проблеми діагностики: Зб. наукових праць співробітників КМАПО ім.П.Л.Шупика. - Київ.- Вип.13, кн.5. - 2004. - С.270-277.
11. Гречаніна О.Я., Здибська О.П., Гречаніна Ю.Б., Гольдфарб І.Г., Новікова І.В. Діагностика органічних ацідурій у дітей: Зб. наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика. - Київ.- Вип.13, кн.5. - 2004. - С.262-269.
12. Гречанина Е.Я., Маталон Р., Акопян Г.Р., Холмс Б., Жукс С., Реди П.Л., Новикова И.В., Гречанина Ю.Б., Тайринг С., Мясоедов В.В., Гусар В.А., Моисеенко Р.А. Неиспользованные возможности пренатальной эхографии: дефекты закрытия невральной трубки как маркер эпигенетических нарушений // Ультразвукова перинатальна діагностика. – Харків, 2006. - №.22 - С.26 – 51.
13. Пат. № 24837 Україна Спосіб діагностики спадкової тромбофілії, що обумовлена порушенням перетворення метіоніну на цистин //Гречанина О.Я., Гречанина Ю.Б., Бугайова О.В., Новікова І.В., Васильєва О.В., Полуботко Т.О., Прасол В.О, Васильєва О.В. (Україна) Опубл. 10.07.07, Бюл. № 10
14. Гречанина Е.Я., Прасол В.А, Троян В.И, Васильєв Д.В., Бугаева Е.В., Молодан Л.В., Новикова И.В. Случай синдрома Элерса-Данлоса, сопровождающийся распространенной венозной мальформацией // Ультразвукова перинатальна діагностика. – Харків, 2006. - №.21 - С.23 – 25.
15. Гречанина Е.Я., Новикова И.В. Клинико-биохимические особенности детей с нарушением обмена амінокислот //Актуальні питання медичної генетики: матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю КМАПО ім.. П.Л. Шупика. – Київ, - 2007. - С.42-45.
16. Гречанина Е.Я., Сасс Д.О., Здыбская Е.П, Новикова И.В., Федосеева Н.П. Случай метилмалоновой ацидурии у мальчика 4-х лет//Актуальні питання медичної генетики: матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю КМАПО ім. П. Л. Щупика. – Київ. - 2007. - С.46-48.
17. Гречанина Е.Я., Песочина Э.А., Новикова И.В. Случай гомоцистинурии III типа у ребенка 6 лет // Плід як частина родини. Додаток до журналу “Ультразвукова перинатальна діагностика”. - Харків. - 2000. –Том 1.- С.35-37.
18. Булавина А.А., Москалец Н.А., Новикова И.В. Программы уточняющей диагностики наследственных аминоацидопатий // Плід як частина родини. Додаток до журналу “Ультразвукова перинатальна діагностика” - Харків.- 2000. –Том 2.- С.331-332.
19. Гречанина Е.Я., Песочина Э.А., Ткачева Т.М., Христич А.В., Новикова И.В. Возможности диагностики наследственных синдромов в раннем неонатальном периоде с помощью классических методов и новых технологий // Плід як частина родини. Додаток до журналу “Ультразвукова перинатальна діагностика”.- Харків. - 2000. – Том 2.- С.346-347.
20. Новикова И.В., Здыбская Е.П., Молодан Л.В. Исследование свободных аминокислот биологических жидкостей // Плід як частина родини. Додаток до журналу “Ультразвукова перинатальна діагностика”.- Харків. - 2000. – Том 2.- С.369-370.
21. Федосеева Н.П., Новикова И.В. Клинический полиморфизм и генетическая гетерогенность перинатальной энцефалопатии у детей с болезнями обмена веществ // Плід як частина родини. Додаток до журналу “Ультразвукова перинатальна діагностика”.- Харків. - 2000. –Том 2.- С.378-380.
22. Гречаніна О.Я., Новікова І.В., Гречаніна Ю.Б. Роль аналізу вільних амінокислот в діагностиці метаболічних порушень при спадково обумовлених неврологічних захворюваннях //Соціальна педіатрія: Матеріали V міжнародного Українсько-Баварського симпозіуму. - Вип. I. - Київ, 2001. -С.74-79.
23. Гречаніна О.Я., Москалець Н.О., Новікова І.В., Федосєєва Н.П. Оздоровче харчування для дітей, хворих га фенілкетонурію // Педіатрія, акушерство та гінекологія.– 2001. - №2.– С.63-64.
24. Новікова І.В., Чудна І.В. Діагностика спадкових аміноацідопатій // Медицина третього тисячоріччя: Матеріали конференції молодих вчених Харківського державного медичного університету. – Харків. - 2001. – С.30.
25. Новікова І.В., Ткачова Т.М., Христич А.В., Чудна І.В., Гречаніна Ю.Б. Характер обмінних порушень при структурних хромосомних абераціях// Медицина третього тисячоріччя: Матеріали конференції молодих вчених Харківського державного медичного університету. Харків. - 2001. – С. 29.
26. Новікова І.В, Гречаніна О.Я. Порушення обміну амінокислот у дітей та дорослих // III з‘їзд медичних генетиків України: Матеріали з‘їзду. – Львів. - 2002. – С.23.
27. Grechanina O.Ya., Novikova I.V., Moskalets N.O., Grechanina Ju.B., Gusar V.A. Detection of inherited metabolic disorders in the region of Kharkiv/Ukraine //Laboratorine Medicina: 8th Annual Asian-Europ. Workshop on Inborn Errors of Metabolism – Vilnius, Lithuania, 2002. – Р.60.
28. Озерова Л.С., Здыбская Е.П., Гречанина Ю.Б., Федосєєва Н.П., Новикова И.В. Случай интермиттирующей формы лейциноза // Ультразвукова перинатальна діагностика. – Харків. - 2006. - №.21 - С.37– 38.
29. Grechanina E., Novikova I., Fedoseeva N., Gusar V. PKU screening in Kharkiv, Poltava, Chernigiv and Sumy regions of Ukraine // The 5th European ISNS Congress in Newborn Screening. – Reykjavik, 2007. – P.49.
30. Grechanina E., Matalon R., Novikova I.,. Fedoseeva N., Zdybskaya E., Grechanina Ju. The experience with Large Neutral Amino Acids in Ukraine // Journal of Inherited Metabolic Disease. – Vol.30. – Hamburg, 2007. - P.13.
31. Grechanina E., Matalon R., Brandon B., Holmes Е., Novikova I., Grechanina Ju., Gusar V. Genetic Polymorphisms of Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR), Methionine Synthase Reductase (MTRR), and Reduced Folate Carrier-1 (RFC-1) in a High Neural Tube Defect Risk Population // Journal of Inherited Metabolic Disease. – Vol.30. – Hamburg, 2007. - P.30.
Анотація
Новікова І.В. Вільні амінокислоти крові в діагностиці спадкових хвороб обміну в дітей високого генетичного ризику. – Рукопис
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 03.00.15 - генетика. - Український інститут клінічної генетики Харківського державного медичного університету, Харків, 2007.
Дисертація присвячена дослідженню особливостей сімей, що мають дітей з ознаками МЗ. Вивчені фенотипові ознаки дітей з порушенням обміну АК, досліджені рівні вільних АК крові здорових дітей і дітей з клінічними ознаками МЗ в популяції Харківського регіону. Доведено, що зміни в кількісному вмісті вільних АК крові поєднуються з високим рівнем дизморфій (більше 10) у 95,5% дітей. Установлені морфогенетичні особливості дітей, що сполучаються з підвищенням рівня окремих АК крові. Визначено спектр СПО (30,7%), що поєднуються з підвищеним рівнем АК крові, серед яких: пролінемія, гліцінемія, гіпераланінемія, гіперфенілаланінемія, лізинемія, гістидинемія, порушення обміну АК з розгалуженим ланцюгом. Недиференційовані ГААЕ виявлені у 19,3% обстежених; вторинні аміноацідопатії - у 21,6%.
Ключові слова: спадкові порушення обміну, амінокислоти, спадкові метаболічні захворювання, дизморфії, фенотип, біохімічне дослідження, високоефективна рідинна хроматографія.
Аннотация
Новикова И.В. Свободные аминокислоты крови в диагностике наследственных болезней обмена у детей высокого генетического риска. - Рукопись
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 03.00.15 - генетика. - Украинский институт клинической генетики Харьковского государственного медицинского университета, Харьков, 2007.
Диссертация посвящена исследованию особенностей семей, которые имеют детей с клиническими признаками наследственных нарушений обмена аминокислот (АК).
Проведено исследование клинических, клинико-генеалогических и биохимических (исследование уровней свободных АК крови с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии) характеристик пробандов с признаками наследственных метаболических заболеваний (МЗ). Изученные фенотипические признаки детей, направленных на медико-генетическое консультирование с подозрением на нарушения обмена АК.
Исследованы уровни свободных АК крови здоровых детей и детей с клиническими признаками МЗ разных возрастных категорий. Исследованы образцы крови детей популяции Харьковского региона. Установлено, что клинические проявления патологии, которые сочетаются с повышением уровней свободных АК крови, у 78,6% детей манифестировали в 1-ом полугодии жизни. Доказано, что изменения в количественном содержимом свободных АК крови сочетаются с высоким уровнем дизморфий (больше 10) у 95,5% детей. Высказано предположение о влиянии патологических метаболитов (аминокислот и их производных) на развитие микроаномалий. Установлены морфогенетические особенности детей, которые сочетаются с повышением уровня глицина, глютаминовой кислоты, аланина и пролина крови.
Среди детей с признаками МЗ выявлен спектр НБО (30,7%), которые сочетаются с повышенным уровнем АК крови, среди которых: пролинемия, глицинемия, гипераланинемия, гиперфенилаланинемия, лизинемия, гистидинемия, нарушения обмена АК с разветвленной цепью. Недифференцированные гипераминоацидемии выявлены у 19,3% обследованных; вторичные аминоацидопатии - у 21,6%.
При проведении медико-генетического консультирования детей с клиническими признаками МЗ наличие в фенотипе аномалий дизэмбриогенеза (черепно-лицевые МАР с преобладанием брахицефалии, широкого лица, деформированных ушных раковин, “вогнутой спинки носа”, высокого неба, “короткой шеи”, “гипертелоризма сосков”, “плоской стопы”, “широкого пупочного кольца”), которые сопровождаются диатезами, экзематозными поражениями, сухостью кожи, мышечной гипотонией, нарушениями со стороны нервной (ЗПМР, судороги) пищеварительной и мочевыделительной систем являются показаниями к оценке состояния метаболизма.
Ключевые слова: наследственные нарушения обмена, аминокислоты, наследственные метаболические заболевания, дизморфии, фенотип, биохимическое исследование, высокоэффективная жидкостная хроматография.
Summary
Novikova I.V. Blood’s free amino acids in the diagnostics of the inherited metabolic diseases in children of high genetic risk. – Manuscript.
Candidate Dissertation on the scientific degree competition in medical sciences on speciality 03.00.15 –genetics – The Ukrainian Institute of Clinical Genetics of the Kharkiv State Medical University, Kharkiv, 2007.
The thesis is devoted to research of phenotype pictures of patients with clinical indications of the amino acid’s (AA) metabolic diseases in combination with quantitative blood’s free AA’s analysis.
There were investigated clinical, genealogical and biochemical (blood’s free AА’s levels with using HPLC) patient’s attributes with the signs of inherited metabolic diseases. The author is made phenotype signs of children, which were directed on the medical-genetic advising and had attributes of AA’s metabolic diseases. There were detected levels of the blood’s free AA of the children in different age categories for Kharkiv subpopulation.
The clinical signs of the pathologies with combination of increasing of the blood’s free AA’s level are manifested at the 1 half-year of life for 78,6% children. It is proved that increasing blood’s free AA level go with high level of dysmorphias (more than 10) in 95,5% children. We supposed that pathological metabolites influence on dismorphy formation. There were detected morphogenetic children’s features which were combined with increasing levels of some blood’s AA.
There were exposed: inherited AA diseases (30,7%), undifferential hyperaminoacidaemias (19,3%); secondary aminoaminoacidopathias (21,6%); on the base of the clinical inspection and laboratory research. The calculation of some AA’s coefficients was conducted.
The keywords: inherited metabolic diseases, free amino acid, dysmorphia, phenotype, biochemical research, high performance liquid chromatography.
8-09-2015, 19:08